Doença Celíaca

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Resumo Doença celíaca 
 
É uma enteropatia caracterizada pela intolerância 
permanente ao glúten desencadeada por 
mecanismos autoimunes a indivíduos 
geneticamente predispostos. 
 
Introdução 
Enteropatia caracterizada pela intolerância ao 
glúten, fração proteica encontrada no trigo, 
cevada e centeio. 
 
Três formas de apresentação clinica foram 
identificadas: 
 
- Forma Clássica (típica): caracteriza-se pela 
presença de diarreia crônica, em geral 
acompanhada de distensão abdominal e perda de 
peso. Também pode haver diminuição do tecido 
celular subcutâneo, atrofia da musculatura 
glútea, falta de apetite, alteração de humor 
(irritabilidade ou apatia), vômitos e anemia. Esta 
complicação potencialmente fatal se caracteriza 
pela presença de diarreia com desidratação 
hipotônica grave, distensão abdominal por 
hipopotassemia e desnutrição grave, além de 
outras manifestações como hemorragia e tetania. 
- Forma não clássica (atípica): caracteriza-se por 
quadro mono ou oligossintomático, em que as 
manifestações digestivas estão ausentes ou, 
quando presentes, ocupam um segundo plano. Os 
pacientes podem apresentar manifestações 
isoladas, como, por exemplo, baixa estatura, 
anemia por deficiência de ferro refratária à 
reposição de ferro por via oral, anemia por 
deficiência de folato e vitamina B12, osteoporose, 
hipoplasia do esmalte dentário, artralgias ou 
artrites, constipação intestinal refratária ao 
tratamento, atraso puberal, peso sem causa 
aparente, edema de surgimento abrupto após 
infecção ou cirurgia e dispepsia não ulcerosa. 
- Forma assintomática (silenciosa): caracteriza-
se por alterações sorológicas e histológicas da 
mucosa do intestino delgado compatíveis com DC, 
na ausência de manifestações clínicas. Esta 
situação pode ser comprovada especialmente 
entre grupos de risco para a DC como, por 
exemplo, parentes de primeiro grau de pacientes 
celíacos, e vem sendo reconhecida com maior 
frequência nas últimas duas décadas, após o 
desenvolvimento dos marcadores sorológicos 
para esta doença. 
- A dermatite herpetiforme, considerada DC da 
pele, se apresenta com lesões cutâneas do tipo 
bolhoso e intensamente pruriginoso e se 
relaciona também com a doença celíaca. 
 
Sintomas clínicos 
Diarreia crônica, eversão de cicatriz umbilical, 
atrofia da musculatura glútea, irritabilidade, 
cabelos secos e quebradiços. A doença pode se 
apresentar com atraso de crescimento, anemia 
ferropriva ou queixas. 
 
Epidemiologia 
- 0,5% a 1 % 
- Estudos comprovaram que a doença atinge 
crianças de todas a idades, mas principalmente 
crianças de 6 meses a 5 anos. 
- Frequência maior entre mulheres, na proporção 
de 2:1. 
- Caráter hereditário da doença, em que pacientes 
de 1 primeiro grau apresentam 10% a mais de 
chance de apresentar a doença. 
 
Fisiopatologia 
O glúten ingerido por indivíduos predispostos 
geneticamente determina uma resposta 
inflamatória na mucosa do intestino. 
 
A doença celíaca e um distúrbio imunológico por 
fator ambiental, o glúten, principal proteína de 
armazenamento do trigo e grãos similares, 
presente no endosperma nas sementes, a gliadina 
é o principal dos componentes causadores da 
doença. 
 
Imunologia 
O glúten é digerido pelas enzimas luminais e da 
borda em escova em aminoácidos e peptídeos, 
incluindo um peptídeo α-gliadina de 33 
aminoácidos, que é resistente à degradação pelas 
proteases gástricas, pancreáticas e do intestino 
delgado. A rede de reações imunológicas à 
gliadina, que é conhecida por resultar na doença 
celíaca, está ilustrada abaixo. Alguns peptídeos da 
gliadina induzem as células epiteliais a expressar 
IL-15, que, por sua vez, dispara a ativação e a 
proliferação de linfócitos intraepiteliais CD8+, que 
são induzidos a expressar NKG2D, um marcador 
de células natural killers. Esses linfócitos se 
tornam citotóxicos e matam enterócitos com MIC-
A na superfície, uma proteína semelhante um HLA 
classe I expressado em resposta ao estresse. O 
NKG2D é o receptor para MIC-A. Logo, 
diferentemente das células CD4+, as células 
NKG2D+ e CD8+ não reconhecem a gliadina. O 
dano epitelial resultante pode contribuir para o 
processo pelo qual os outros peptídeos da 
gliadina atravessam o epitélio para serem 
desaminados pela transglutaminase tecidual. Os 
peptídeos da gliadina desaminados são então 
 
 
capazes de interagir com HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 
nas células apresentadoras de antígenos e serem 
apresentados às células CD4+. Essas células T 
produzem citocinas que contribuem para o dano 
tecidual e a patologia mucosa característica. 
 
 
 
Genética 
Logo, fatores do hospedeiro determinam se a 
doença vai se desenvolver. Entre estes, as 
proteínas HLA parecem ser críticas, já que quase 
todas as pessoas com a doença celíaca carregam 
o alelo HLA-DQ2 ou HLA-DG8 classe II. No 
entanto, o lócus HLA é responsável por menos da 
metade dos componentes genéticos da doença 
celíaca. Os fatores genéticos restantes podem 
incluir polimorfismos dos genes 
imunorregulatórios, tais como aqueles que 
codificam IL-2, IL-21, CCR3 e SH2B3,46 e genes 
que determinam a polaridade epitelial.47,48 Há 
também uma associação da doença celíaca a 
outras doenças imunológicas, inclusive o diabetes 
do tipo I, a tireoidite e a síndrome de Sjögren, 
assim como ataxia, autismo, depressão, algumas 
formas de epilepsia, nefropatia IgA, síndrome de 
Down e síndrome de Turner. 
 
Alteração na funcionalidade intestinal 
O dano nas vilosidades da mucosa intestinal pode 
ocasionar deficiência na produção das 
dissacaridases, na dependência do grau de seu 
acometimento. Por isso, deve-se verificar a 
intolerância temporária à lactose e sacarose, que 
se reverte com a normalização das vilosidades. 
Devido a borda em escova no intestinal ser 
fundamental para absorção tanto carboidratos, 
proteínas e lipídeos, devido ação de 
enteropeptidades presente para conversão do 
tripsinogênio em tripsina, que ativa os zimogênios 
presente na secreção pancreática, além da 
presença de dissacaridases para absorção de 
monossa 
carídeos, como a glicose, galactose, principais 
fontes de energia na infância. 
 
Diagnóstico 
História clínica do paciente apresentando 
sintomas compatíveis as formas de apresentação 
da doença, como aparecimento de diarreia 
crônica, distensão abdominal, vômitos, anemia. 
Ou mesmo manifestações isoladas como na 
forma não clássica, como baixa estatura, anemia 
por deficiência de ferro refrataria a reposição, 
anemia por deficiência de folato ou B1, ou mesmo 
a forma assintomática, em que a história familiar 
é avaliada. 
 
Para o diagnóstico definitivo da DC é 
imprescindível a realização de endoscopia 
digestiva alta com biópsia de intestino delgado 
com vista à realização de exame histopatológico, 
considerado o padrão-ouro para o diagnóstico. A 
biópsia deve constar de pelo menos quatro 
fragmentos, incluindo amostra do bulbo e das 
porções mais distais do duodeno. 
 
Os critérios para o diagnóstico da DC foram 
publicados pela Euporean Society of 
Gastroenterology, Hepatology and Nutrition: 
 
 
 
Antitransglutaminase tecidual (anti-tTG IgA) 
O antígeno contra o qual os anticorpos 
antiendomíseo são direcionados é a enzima 
transglutaminase. O anti-tTG é o anticorpo contra 
a transglutaminase tecidual (a enzima 
responsável pela deaminação da gliadina na 
lâmina própria). 
 
Esse teste é realizado pelo método de ELISA e 
utiliza como substrato a proteína de porco 
guinase - primeira geração (sensibilidade 90% e 
 
 
especificidade 95,3%), células derivadas de 
eritrócitos humanos (sensibilidade 95,1 e 
especificidade 98,3) ou recombinante humano - 
segunda geração9. Algumas doenças podem 
interferir nos resultados, levando à falso-
positivos, como doença hepática crônica, 
insuficiência cardíaca, artrite, diabetes melito e 
doença inflamatória intestinal. Essa interfência 
têm diminuído com os testes de última geração9. 
Isoladamente, é o mais eficiente teste sorológico 
para detecção de DC. Pode ser realizado com uma 
pequena amostra desangue retirada do dedo. 
 
Antiendomísio IgA (EMA) 
Anticorpos EMA IgA ligam-se ao endomísio, o 
tecido conjuntivo ao redor do músculo liso, 
produzindo um padrão característico. É detectado 
por imunofluorescência indireta. É um método 
que demanda mais tempo, em relação ao método 
de ELISA, além de ser operador-dependente. Para 
sua realização usa-se esôfago de macaco (EMA 
IgA 97,4% sensibilidade e 99,6% especificidade) ou 
cordão umbilical humano (EMA IgA 90,2% 
sensibilidade e 99,6% especificidade) como 
substratos para a realização do teste9. É 
reconhecido que a presença do EMA é preditiva de 
progressão para atrofia de vilosidades. 
 
Anticorpos Antigliadina (AGA IgA) 
Este é o marcador mais antigo e é determinado 
pelo método ELISA. Os valores de referência não 
são constantes entre os laboratórios. Sua eficácia 
é difícil de definir, pois os dados disponíveis na 
literatura são heterogêneos e não permitem a 
comparação. Sua especificidade é de 
aproximadamente 90%, a sensibilidade em torno 
de 85%-90% e baixo valor preditivo positivo9. Há 
outros testes com melhor desempenho 
diagnóstico. 
 
Deficiência seletiva de IgA 
Deficiência de IgA é a mais comum 
imunodeficiência humana e é 10-15 vezes mais 
comum em pacientes com DC. Entretanto, a 
dosagem de IgA só deve ser realizada se houver 
alta suspeição desta deficiência. 
Aproximadamente 3% dos pacientes com DC tem 
essa deficiência, que pode causar falso-negativo 
nos testes sorológicos EMA, anti-tTG IgA e AGA 
IgA, baseados em IgA 20. Nos pacientes com 
deficiência seletiva de IgA pode ser realizada a 
sorologia com IgG, tanto o EMA IgG quanto o tTGA 
IgG têm excelente sensibilidade (próxima de 100%) 
e especificidade. Porém, testes baseados em IgG 
têm menor sensibilidade e especificidade em 
relação aos baseados em IgA, naqueles com 
níveis normais de IgA4. Logo, se a sorologia (EMA 
IgA ou tTGA IgA) for negativa em paciente com alta 
suspeição de DC, deve ser dosada a IgA sérica. 
 
Se alta suspeição de DC, com testes 
persistentemente negativos, os indivíduos devem 
realizar tipagem para HLA e, se positivos, devem 
realizar biópsia duodenal; ou alternativamente, 
realizar diretamente a biópsia. 
 
Tipagem HLA 
 É o primeiro passo para a investigação de 
familiares de pacientes com DC. Tipagem HLA 
exclui um terço dos familiares de primeiro grau e 
identifica indivíduos para avaliação com biópsia. 
Também é o exame indicado se o indivíduo tem 
sorologia negativa e recusa-se a realizar a 
biópsia. O alelo HLA DQ2 é identificado em 90%-
95% dos pacientes celíacos e HLA DQ8, na maioria 
dos restantes. Logo, a ausência destes tem valor 
preditivo negativo próximo de 100%. A tipagem 
HLA também é útil para excluir a doença em 
pacientes que, inadvertidamente, já estejam em 
DSG ou para os indivíduos nos quais o diagnóstico 
não está claro. 
 
Biópsia duodenal 
A biópsia intestinal ainda é considerada o padrão-
ouro do diagnóstico. Pacientes que apresentam 
sorologia persistentemente positiva e biópsia 
negativa, provavelmente têm DC latente. 
 
O número adequado de fragmentos de biópsia da 
segunda porção duodenal ou mais distal está 
entre 4 e 6. Estudo recente demonstrou que 
quatro biópsias podem fazer o diagnóstico de DC 
em 100% dos casos. 
 
As alterações mucosas têm padrão salteado, bem 
demonstrado em magnificação, principalmente se 
associado a cromoendoscopia; as glândulas de 
Brunner e alterações pépticas podem dificultar o 
exame histológico, se as biópsias forem muito 
proximais. O patologista deve estar familiarizado 
com o espectro das alterações compatíveis com 
DC; deve avaliar e descrever a infiltração 
linfocitária, padrão das criptas e a atrofia 
vilositária. 
 
A classificação é feita pelos critérios de Marsh 
modificados e de Oberhuber. A classificação 
proposta por Marsh em 1992 é a mais utilizada 
ainda hoje. Os sintomas do paciente 
frequentemente correlacionam-se com o grau de 
lesão tecidual, conforme descrito abaixo: 
 
 
 
▪ Marsh I: lesão infiltrativa; arquitetura vilosa e 
mucosa normal; aumento de LIE (>30-40 
linfócitos por 100 enterócitos contados). 
▪ Marsh II: lesão hiperplásica; semelhante ao 
Marsh I, mas apresenta também hiperplasia 
de criptas. 
▪ Marsh III: lesão destrutiva; subdividido em IIIa 
- atrofia vilosa parcial; IIIb - atrofia vilosa 
subtotal e IIIc - atrofia vilosa total. 
 
O aumento de linfócitos intraepiteliais (LIE), com 
arquitetura mucosa normal pode ser observado 
em doenças autoimunes, como LES, AR, tireoidite 
de Hashimoto, em pacientes em uso de anti-
inflamatórios não-hormonais, na apresentação 
inicial de DC e na DC latente4, 27. Um aumento de 
LIE pode também refletir um estado de ativação 
de células T incitada pelo glúten, distúrbios 
imunológicos, drogas e agentes infecciosos. 
 
Diagnostico Diferencial 
 
 
Tratamento 
O tratamento consiste na exclusão do glúten da 
dieta por toda a vida. O paciente deve ser 
orientado a não ingerir nenhum alimento que 
contenha trigo, aveia, cevada e centeio. É 
importante que se lembre dos alimentos que 
podem conter glúten “escondido”, como cremes, 
molhos e até comprimidos. Apesar de a dieta 
parecer bastante restritiva, os celíacos podem 
ingerir todos os tipos de proteínas, verduras, 
legumes e frutas. 
 
Correlações/ Check List 
 
Anato/histo/fisiologia 
O sistema digestório é importante para quebrar 
lipídios, proteínas e carboidratos em moléculas 
menores que serão absorvidas através do epitélio 
do trato digestivo. As partículas e compostos que 
não são necessárias são igualmente eliminados 
pelo trato gastrointestinal. Além disso, ele é 
importante para absorção de vitaminas e água, 
manutenção, crescimento e demais necessidades 
energéticas do organismo. De modo geral, o trato 
gastrointestinal tem uma organização constante 
desde o esôfago até o ânus, sendo um tubo oco 
com lúmen de diâmetro variável. Possui função de 
ser o sítio terminal de digestão, promovendo 
também absorção de alimentos e secreção 
endócrina. Pode ser dividida em duodeno, jejuno e 
íleo. Possui pregas que são dobras da mucosa e 
submucosa (visíveis a olho nu) e mais 
desenvolvidas no jejuno. Em cada uma das pregas 
tem-se inúmeras vilosidades (dobras apenas de 
mucosa compostas por epitélio e lâmina própria) 
e as células que revestem o intestino 
(enterócitos) possuem microvilosidades, essas 
que são importantes para aumentar a área de 
absorção e digestão do alimento. Resumindo, 
cada prega possui várias vilosidades, essas que 
são revestidas por enterócitos com muitas 
microvilosidades (possuem cerne de actina e não 
possuem movimento), além de possuírem células 
caliciformes. 
 
O duodeno possui glândulas tubulares enoveladas 
na submucosa (glândulas de Brunner) que 
secretam muco alcalino para proteção contra 
acidez gástrica, essas que também tem função de 
neutralizar o quimo e promover um pH ótimo para 
ação de enzimas pancreáticas. 
 
O jejuno possui inúmeras vilosidades, mas não 
tem glândulas na submucosa e nem placas de 
Peyer na lâmina própria. 
 
O íleo possui lâmina própria e submucosa com 
nódulos linfoides, tendo presença de placas de 
Peyer. 
 
No intestino delgado nota-se a presença de vasos 
linfáticos que são importantes no processo de 
absorção de lipídios. As partículas de gordura 
absorvidas irão cair no capilar lacteal que 
convergem para a circulação linfática. 
 
Ao sair do estômago, a refeição entra no intestino 
delgado, que consiste (sequencialmente) no 
duodeno, jejuno e íleo. A principal função do 
intestino delgado é digerir e absorver os 
nutrientes contidos na refeição. A presença do 
quimo, no duodeno, retarda o esvaziamento 
adicional do estômago, ajustando, assim, o 
fornecimento de nutrientes à capacidade de o 
intestino delgado digerir e absorver tais 
substâncias. A digestão e a absorção, no intestino 
delgado, são auxiliadas por dois sucos digestivos 
originados do pâncreas (suco pancreático) e do 
fígado (bile). Essas secreções são ativadas por 
 
 
hormônios e sinais neuraisdesencadeados pela 
presença da refeição no intestino delgado. 
 
As secreções pancreáticas são produzidas nos 
ácinos e contêm várias proteínas capazes de 
digerir a refeição, ou agir como importantes 
cofatores. A secreção é diluída e alcalinizada, 
enquanto passa pelos ductos pancreáticos. 
 
A bile é produzida pelo fígado e estocada na 
vesícula biliar, até ser necessária no período pós-
prandial. Os ácidos biliares, componentes 
importantes da bile, são detergentes biológicos 
que solubilizam os produtos da digestão de 
lipídios. 
 
Os carboidratos e as proteínas, macromoléculas 
hidrossolúveis, são digeridas e absorvidas por 
mecanismos análogos. Os lipídios, os terceiros 
macronutrientes, requerem mecanismos 
especiais para transferir os produtos da lipólise 
até a superfície epitelial, onde podem ser 
absorvidos. 
 
O intestino delgado transfere grandes volumes de 
Fluido para dentro e para fora do lúmen, 
diariamente, para facilitar a digestão e a absorção 
dos nutrientes, impulsionados pelo transporte 
ativo de íons e de outros eletrólitos. 
 
Padrões de movimento 
Os padrões motores do intestino delgado, durante 
o período pós-prandial, são predominantemente 
voltados para a mistura e consistem, em sua 
maioria, em segmentação e contrações 
retropulsivas, que retardam a refeição enquanto a 
digestão ainda está ocorrendo. A segmentação é 
um padrão estereotípico de contrações rítmicas, 
e, presumivelmente, refletem a atividade 
programada do sistema nervoso entérico, 
sobreposta ao ritmo elétrico básico. Os 
mediadores hormonais do padrão pós-
alimentação motilidade são pouco definidos, 
embora a CCK provavelmente contribua. A CCK 
também tem papel importante no retardo do 
esvaziamento gástrico, quando a refeição está no 
intestino delgado, como descrito no início deste 
capítulo. Isso faz sentido como mecanismo de 
distribuição de nutrientes, para a capacidade 
disponível de digerir e absorver os componentes 
da refeição. 
 
Os padrões motores peristálticos, que ocorrem 
durante o jejum, são organizados na sequência de 
fases conhecidas como complexo motor 
migratório. A fase I do CMM é caracterizada por 
quiescência relativa, enquanto pequenas 
contrações desorganizadas ocorrem durante a 
fase II. Na fase III, que dura cerca de 10 minutos, 
grandes contrações, que se propagam ao longo do 
intestino, são estimuladas pelo hormônio motilina 
e removem qualquer conteúdo gástrico e 
intestinal remanescente para o cólon. O piloro e a 
válvula ileocecal se abrem completamente 
durante essa fase, e mesmo os itens grandes e 
não digeridos podem sair do corpo. A motilidade 
do intestino volta para fase I do CMM, com o ciclo 
completo durando cerca de 90 minutos, nos 
adultos, a não ser que seja ingerida refeição, 
nesse caso o CMM será interrompido. Após a 
refeição, os níveis de motilina caem (embora os 
mecanismos não sejam claros) e o CMM não pode 
ser reiniciado, até que, de novo, aumentem. 
 
O fator intrínseco (FI) é uma glicoproteína com 
peso secretada em humanos pelas células 
parietais. A absorção da cobalamina (vitamina 
B12) ocorre no íleo, que possui, nas membranas 
luminais, um carregador que reconhece o 
complexo vitamina B12-FI, endocitando-o. A 
ausência do FI, acompanhada de acloridria, induz 
o aparecimento de anemia perniciosa ou 
megaloblástica, com comprometimento da 
maturação das hemácias e alterações 
somestésicas. Como o fígado armazena a 
vitamina B12 em quantidades que podem suprir o 
organismo por 3 a 4 anos, a anemia se estabelece 
muito depois de as alterações da mucosa gástrica 
terem se instalado. 
 
Intestino grosso 
Será formado por ceco, colo ascendente, colo 
transverso, colodescendente, cólon sigmoide, 
reto e ânus, com ausência de vilosidades. 
Possuemtênias do cólon, que são bandas 
formadas longitudinalmente por acúmulo da 
camada muscular externa. O intestino grosso tem 
função de fermentação e absorção de água e 
eletrólitos, formando a massa fecal. 
 
Sua mucosa é composta por epitélio simples 
cilíndrico e sem pregas (exceto no reto) e sem 
vilosidades, tendo enterócitos com 
microvilosidades curtas e irregulares, além de 
glândulaslongas com muitas células caliciformes 
e algumas células enteroendócrinas – ausência 
de células de Paneth. Sua serosa possuem 
acúmulo de gordura para formar omentos ou 
apêndices epiploicos.