Farmacocinética Absorção e Distribuição - Farmacologia 2

Prévia do material em texto

1 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL 
 
FARMACOCINÉTICA 
• A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o 
fármaco. 
 
• Essa hierarquia pode não ser obedecida nessa sequência. 
ABSORÇÃO 
• É a transferência de um fármaco de seu local de 
administração para a corrente sanguínea por meio de 
vários mecanismos. 
• A velocidade e a eficiência da absorção dependem de 
dois fatores: 
 Ambiente onde o fármaco é absorvido; 
 Características químicas; 
 Via de administração (o que influencia sua 
biodisponibilidade). 
 Excetuando-se a via IV, as demais podem 
resultar em absorção parcial e menor 
biodisponibilidade. 
VIA DE ADM. PADRÃO DE ABSORÇÃO 
Oral Variável, afetada por vários fatores. 
Intravenosa Absorção não é necessária. 
Subcutânea e 
Intramuscular 
Depende do diluente do fármaco: 
• Soluções aquosas: imediata; 
• Preparações de depósito: 
liberação lenta e prolongada. 
Transdérmica 
(adesivo) 
Lenta e prolongada. 
Retal Errática e variável. 
Inalatória 
Pode ocorrer absorção sistêmica, o que 
nem sempre é desejado. 
Sublingual 
Depende do fármaco: 
• Poucos fármacos têm absorção 
sistêmica direta e rápida; 
• A maioria tem absorção 
incompleta e errática 
PROCESSOS DE PASSAGEM DE FÁRMACOS PELAS 
MEMBRANAS CELULARES 
• Dependendo das propriedades químicas, os fármacos 
podem ser absorvidos do TGI por difusão passiva, difusão 
facilitada, transporte ativo ou endocitose. 
• BARREIRAS FISIOLÓGICAS: físicas, químicas e 
biológicas. 
 EPITÉLIO DO TGI E OUTRAS MEMBRANAS 
MUCOSAS. 
 BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA. 
 MEMBRANA PLASMÁTICA: dupla camada lipídica 
(colesterol e fosfolipídios) + proteínas. Para que o 
fármaco possa afetar o meio intracelular, deve ser 
capaz de atravessá-la. 
 COMPONENTE HIDROFÓBICO de uma membrana 
biológica → barreira para o transporte de fármacos. 
 Hormônios esteroides (apolar/hidrofóbico/ 
lipossolúvel) se difundem facilmente. 
 Muitos fármacos são grandes e polares → 
sistema ineficaz → utiliza proteínas 
transmembrana (difusão facilitada ou transporte 
ativo) OU ligam-se a receptores de superfície 
celular e fazem endocitose. 
 O fármaco só irá penetrar na célula até que as 
concentrações intra e extracelular sejam iguais. 
 
Absorção
•A absorção desde o local de administração
permite a entrada do fármaco (direta ou
indiretamente no plasma).
Distribuição
•O fármaco pode, então, reversivelmente, sair
da circulação sanguínea e distribuir-se nos
líquidos intersticiais e intracelular.
Metabolismo
•O fármaco pode ser biotransformado/
metabolizado no fígado ou em outros tecidos.
•"Efeito de primeira passagem" - no fígado.
Eliminação
•O fármaco e seus metabólitos são eliminados
do organismo na urina, na bile ou nas fezes.
Farmacocinética: Absorção e Distribuição dos Fármacos 
APOLAR 
POLAR 
 
2 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL 
DIFUSÃO PASSIVA 
 
• A favor do gradiente de concentração. 
• O fármaco se move da região de maior concentração para 
a de menor concentração. 
• Não envolve um transportador através da membrana, não 
é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. 
• Tipo de difusão mais utilizada pelos fármacos. 
• CANAIS/POROS AQUOSOS → Fármacos hidrossolúveis. 
• BICAMADA FOSFOLIPÍDICA → Fármacos lipossolúveis 
(por causa da solubilidade). 
• PARACELULAR → espaço entre as células. 
DIFUSÃO FACILITADA 
 
• Os fármacos entram nas células por meio de proteínas 
transportadoras transmembrana especializadas que 
facilitam a passagem de moléculas grandes. 
• Essas proteínas transportadoras sofrem alterações 
conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou 
moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-
os de áreas de alta concentração para áreas de baixa 
concentração – a favor do gradiente de concentração. 
• Não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido 
por compostos que competem pelo transportador. 
TRANSPORTE ATIVO 
 
• Também envolve transportadores proteicos específicos 
que atravessam a membrana. 
• Depende de energia (há gasto de ATP) e é um processo 
saturável. 
• Capaz de mover fármacos contra o gradiente de 
concentração, ou seja, de uma região menos concentrada 
para uma região mais concentrada. 
• Os sistemas são seletivos e podem ser inibidos 
competitivamente por outras substâncias 
cotransportadas. 
ENDOCITOSE E EXOCITOSE 
 
• Usado para transportar fármacos excepcionalmente 
grandes através da membrana. 
• ENDOCITOSE: envolve o engolfamento de moléculas do 
fármaco pela membrana e seu transporte para o interior 
da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. 
• EXOCITOSE: é o inverso da endocitose. Muitas células 
utilizam para secretar substâncias para fora por um 
processo similar ao da formação de vesículas. 
 
Ex.: a Vitamina B12 é transportada através da parede 
intestinal por endocitose, ao passo que certos 
neurotransmissores (ex. norepinefrina) são armazenados 
em vesículas intracelulares no terminal nervoso e 
liberados por exocitose. 
 
3 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL 
FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO 
• GRADIENTE DE CONCENTRAÇÃO DO FÁRMACO – muito 
fármaco fora da célula favorece sua entrada; 
• CARGAS OPOSTAS favorecem a entrada do fármaco. 
• MEMBRANAS BIOLÓGICAS: A membrana biológica 
possui moléculas de lipídios e proteínas unidas por 
pontes de hidrogênio e forças hidrofóbicas (forças 
fracas). Ela possui natureza antipática, ou seja: 
 Parte hidrofílica (cabeça polar): possui afinidade com 
água e é solúvel em água. Ficam em contato com a 
água no meio extra e intercelular. 
 Parte hidrofóbica (cauda apolar): no interior da 
membrana, não se “misturam” com a água. Se os 
fosfolipídeos tiverem caudas pequenas, eles podem 
formar uma micela (pequena esfera de camada 
única), ao passo que se tiverem causas grandes, 
podem formar um lipossoma (partícula oca com 
membranas de camada dupla). Essa bicamadas 
geralmente são impermeáveis às moléculas polares 
e aos íons e permeáveis às moléculas de drogas 
apolares. 
 
 Droga lipossolúvel: qualquer droga apolar (com 
características lipídicas) e possui capacidade de 
atravessar a camada lipídica da membrana, pois se 
dissolve na gordura. Dessa forma, drogas 
lipossolúveis são facilmente absorvidas. 
 Drogas hidrossolúveis: são drogas com 
características hidrofílicas e não possuem facilidade 
de passar pela camada lipídica. Devido a sua 
hidrossolubilidade precisam de sistemas de 
transportadores específicos ou canais e poros 
hidrofílicos que existem na membrana. 
• SOLUBILIDADE DO FÁRMACO (> lipossolúvel > difusão). 
• PESO MOLECULAR: fármacos menores são mais 
permeáveis, ou seja, tem maior facilidade em atravessar 
membranas do que os maiores. 
 
• EFEITO DO PH NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS: maioria 
dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. 
 Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (𝐻+), 
causando a formação de um ânion (𝐴−): 
𝐻𝐴 ⇆ 𝐻+ + 𝐴− 
 As bases fracas (𝐵𝐻+ ) também podem liberar 𝐻+. 
Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, 
em geral, é carregada e a perda do próton produz a 
base (B) não ionizada: 
𝐵𝐻+ ⇆ 𝐵 + 𝐻+ 
 Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente 
se estiver não ionizado. 
 Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não 
ionizada consegue permear entre as membranas, 
mas o A- não consegue. 
 Para a base fraca, a forma não ionizada B consegue 
penetrar através das membranas celulares, mas a 
BH+ protonizada não consegue. 
 Por isso, a concentração efetiva da forma permeável 
de cada fármaco no seu local de absorção é 
determinada pelas concentrações relativas entre as 
formas ionizada e não ionizada. 
 A relação entre as duas formas é, por sua vez, 
determinada pelo pH no local de absorção e pela 
força do ácido ou da base fracos, que é representada 
pela constante de ionização,o pKa. 
 Quanto menor o pKa de um fármaco, mais ácido 
ele é. Ao contrário, quanto maior o pKa, mais 
básico ele é. 
 O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a 
forma permeável de um fármaco alcança uma 
concentração igual em todos os espaços aquosos do 
organismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Em pH ácido, os ácidos apresentam elevada absorção da 
sua forma molecular (que é lipossolúvel, então possui 
maior facilidade de atravessar as membranas). 
• No pH básico, o fármaco fica em sua forma ionizada e 
por apresentar essa carga elétrica, não possui a 
capacidade de atravessar a membrana porque se tornou 
hidrossolúvel. 
• pKa de um fármaco: 50% das moléculas estarão na 
forma ionizada e 50% não-ionizada. 
• Ácido tende a doar prótons e base tende a receber. 
• Quando o pH está baixo (ácido), há um aumento de 
prótons que irá fazer a reação deslocar no sentido de 
aumentar a forma ionizada. 
 
 
4 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Exemplos de fármacos e o pKa que eles atuam: 
BASES ÁCIDOS 
 
 
• FLUXO SANGUÍNEO NO LOCAL DA ABSORÇÃO: quanto 
mais vascularizado, maior a absorção. 
 
• ÁREA OU SUPERFÍCIE DISPONÍVEL PARA ABSORÇÃO: 
quanto maior a superfície de contato de um órgão, maior 
a absorção de um fármaco através dele. Com uma 
superfície rica em microvilosidades, o intestino tem uma 
superfície de cerca de 1000 vezes maior do que a do 
estômago; por isso, a absorção de fármacos pelo 
intestino é mais eficiente. 
 A maior superfície de absorção do corpo é o pulmão. 
 
• ESPESSURA DA MEMBRANA: 
 
Quando o fármaco que estava no suco gástrico por exemplo (em 
pH ácido) consegue passar com sua forma molecular pela 
membrana, ao chegar no plasma (que estará em pH básico), a 
forma molecular vai se ionizar, ou seja, os íons (que são 
hidrossolúveis) não irão conseguir sair de dentro da célula para 
fora, ficando aprisionados e terão sua ação desencadeada. 
No caso, como os compartimentos do corpo possuem valor de 
pH diferentes, dependendo do pKa do fármaco pode se ter 
diferenças nas concentrações de moléculas iônicas ou 
moleculares em determinados locais. Isso justifica o porquê de 
alguns fármacos serem mais bem distribuído em alguns 
compartimentos que outros. 
• Ex: Sangue (7.2-7.6), Duodeno (4.8-8.2), Jejuno e íleo (7.5-
8.0), estômago (1.0-3.0) ... 
 
GRAU DE IONIZAÇÃO DO FÁRMACO: o grau de 
ionização de um eletrólito em solução aquosa depende do 
pH da solução. O pH do meio exerce ação sobre a 
ionização da droga da seguinte forma: 
 Quando uma droga ácida se encontra em um meio 
com pH ácido = ↓ ionização e ↑ absorção. 
 Quando a droga ácida se encontra em um meio com 
pH básico = ↑ ionização e ↓ absorção 
• Fármaco ácido é melhor absorvido em pH ácido e 
excretado através da urina com pH básico. 
• Fármaco básico é melhor absorvido em pH básico e 
excretado através da urina com pH ácido. 
 
5 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL 
• TEMPO DE CONTATO COM A SUPERFÍCIE DE 
ABSORÇÃO: se um fármaco se desloca muito 
rapidamente ao longo do TGI, como pode ocorrer em uma 
diarreia, ela não é bem absorvido. Contudo, qualquer 
retardo no transporte do fármaco do estômago para o 
intestino reduz a sua velocidade de absorção 
• BARREIRA PLACENTÁRIA: Vasos sanguíneos do feto são 
revestidos por uma única camada de células. Atravessa a 
maioria das drogas → retardo na transferência para o 
feto. Plasma fetal é ligeiramente mais ácido que o 
materno (7 x 7,4) → Risco de aprisionamento iônico para 
fármacos básicos. 
• BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA: as células endoteliais 
são muito aderidas (pouco ou nenhum espaço entre elas) 
– células da glia. 
• PELE: serve como barreira também. Mas se o fármaco for 
muito lipossolúvel, acaba sendo absorvida, mesmo sem 
solução de continuidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ABSORÇÃO DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
• VIA ORAL: o princípio ativo sai da região intestinal e cai 
na circulação enterohepática, o fígado é o principal órgão 
relacionado com a biotransformação (modificação 
química) dos medicamentos. 
 Na maioria das vezes, a biotransformação inativa 
parte do princípio ativo. 
 
• VIA ENDOVENOSA: não possui absorção, o fármaco cai 
diretamente na corrente sanguínea, por isso possui 100% 
de biodisponibilidade. 
 
• VIA SUBLINGUAL OU RETAL: rápida absorção devido à 
alta vascularização da região. 
 
 CURVA DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA X TEMPO: QUAL 
A VIA DEMORA MAIS TEMPO PARA ATINGIR 
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA MÁXIMA? 
A presença de alimento no estômago dilui o fármaco e 
retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um 
fármaco é ingerido com o alimento, em geral, é absorvido 
mais lentamente. 
OBS: o álcool possui baixo peso molecular, é altamente 
lipossolúvel e é não-ionizado, por isso chega até o cérebro 
e ultrapassa a barreira hematoencefálica. As drogas 
funcionam da mesma forma → se passar pela barreira 
hematoencefálica, passa por qualquer outra barreira. 
RESUMINDO FATORES QUE INFLUENCIAM: 
1) Propriedades físico-químicas do fármaco 
• Lipossolubilidade/hidrossolubilidade 
• Grau de ionização do fármaco: pKa X pH do meio 
• Tamanho das partículas e formulação farmacêutica 
2) Fatores fisiológicos 
• pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção 
• Área de superfície disponível para absorção 
• Tempo de contato com a superfície de absorção 
• Espessura da membrana 
3) Vias de administração 
• Vias enterais 
• Vias parenterais 
• Via Tópica 
 
6 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL 
 
BIODISPONIBILIDADE 
• Representa a taxa e a extensão com que um fármaco 
administrado alcança a circulação sistêmica. 
• Conhecer a biodisponibilidade é importante para calcular 
a dosagem de fármaco para vias de administração não IV. 
• Como a biodisponibilidade se trata da diferença, se 
colocar uma pomada ou remédio no local da ação (tópico), 
não vai perder concentração, então dizemos que não tem 
biodisponibilidade, pois não possui razão. Dessa forma: 
só existe biodisponibilidade se for sistêmico. 
FATORES QUE INFLUENCIAM A BIODISPONIBILIDADE 
• BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA DE PRIMEIRA 
PASSAGEM: quando um fármaco é absorvido pelo TGI, 
primeiro entra na circulação portal antes da circulação 
sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado 
no fígado ou na parede intestinal durante essa passagem 
inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem 
acesso à circulação sistêmica será menor. Isso é 
denominado biotransformação de primeira passagem. 
• SOLUBILIDADE DO FÁRMACO: fármacos muito 
hidrofílicos (hidrossolúveis) são pouco absorvidos, pois 
são incapazes de atravessar a membrana. Fármacos 
extremamente lipofílicos (lipossolúveis) também são 
pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos 
líquidos aquosos. Para que ele seja bem absorvido, 
precisa ser ácidos ou bases fracos. 
• INSTABILIDADE QUÍMICA: alguns fármacos são instáveis 
no pH gástrico, como Benzilpenicilina. Outros, como a 
insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas digestivas. 
• NATUREZA DA FORMULAÇÃO DO FÁRMACO: a absorção 
do fármaco pode ser alterada por fatores não 
relacionados com a sua estrutura química. EX.: tamanho 
da partícula, tipo de sal, revestimento entérico podem 
dificultar a dissolução, alterando a velocidade da 
absorção. 
BIOEQUIVALÊNCIA 
• Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se 
elas apresentam biodisponibilidade comparáveis e 
tempos similares para alcançar o pico de concentração 
plasmática. 
• Equivalência terapêutica: duas formulações são 
terapeuticamente equivalentes se apresentam a mesma 
dosagem, contêm a mesma substância ativa e são 
indicadas pela mesma via de administração, com perfis 
clínicos e de segurança similares. 
• Dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser 
terapeuticamente equivalentes. 
DISTRIBUIÇÃO• É o transporte do fármaco pelo sangue e outros fluidos 
aos tecidos do corpo. 
• A distribuição ocorre primariamente através do sistema 
circulatório e uma parte através do sistema linfático. 
PROCESSO DE TRANSPORTE DOS FÁRMACOS PELA 
CORRENTE SANGUÍNEA 
• O fármaco ao cair na corrente sanguínea irá ser 
distribuído para o local de ação terapêutica, para os 
reservatórios teciduais e também para os locais de ações 
adversas (inesperadas), além dos locais onde serão 
metabolizados e excretados. 
• No sangue, quase todas as drogas se subdividem em 
duas partes: 
 Fármaco livre: ação mais rápida – dissolvida no 
plasma. Somente ela pode ser distribuída, atravessar 
o endotélio vascular e atingir o compartimento 
extravascular (somente ela é capaz de deixar o 
𝐵𝑖𝑜𝑑𝑖𝑠𝑝𝑜𝑛𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 = 
𝑄𝑡𝑑 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑞𝑢𝑒 𝑎𝑙𝑐𝑎𝑛ç𝑎 
𝑎 𝑐𝑖𝑟𝑐𝑢𝑙𝑎çã𝑜 𝑠𝑖𝑠𝑡ê𝑚𝑖𝑐𝑎
𝑄𝑡𝑑 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 
𝑎𝑑𝑚𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑎𝑑𝑜
 
OBS: medicamento VO possuem dose maior para compensar 
a perda absortiva, pois perde até ser filtrado. Já a 
parenteral, é cerca de 100%. 
CONDIÇÕES PATOLÓGICAS QUE INFLUENCIAM NA 
ABSORÇÃO: a inflamação faz com que aumente a 
absorção (caso o fármaco seja ácido, porque se for básico, 
ioniza) porque a permeabilidade vascular está aumentada. 
Já o inchaço, pela presença de edema diminui a absorção 
de fármacos, pois o líquido promove uma barreira. 
 
7 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL 
compartimento vascular – FRAÇÃO ATIVA/LIVRE). 
Somente essa fração será filtrada no rim. 
 Fármaco ligado a proteínas plasmáticas: 
especialmente à fração albumina. Só se torna 
farmacologicamente disponível quando se converte 
em porção livre. Outros exemplos são as globulinas 
e as hemoglobinas – FRAÇÃO DE DEPÓSITO. 
• A medida em que a parte livre é utilizada pelo organismo, 
a parte ligada vai se desligando para substituir a parte 
livre que é distribuída, acumulada, metabolizada e 
excretada. 
OBS: 
• Droga lipossolúvel precisa mais da proteína e a 
hidrossolúvel menos. 
• Quanto menor for a interação dos fármacos com as 
proteínas, mais rapidamente ele será absorvido, 
biotransformado e excretado. Fármacos com pouca 
afinidade possuem meia-vida mais curta. 
• Devemos ver se o paciente faz uso de drogas que podem 
competir ou se ligar à albumina, mesmo que a albumina 
esteja normal. 
• Sulfanamina quando se liga na proteína impede a ligação 
de outras medicações, fazendo com que as outras 
medicações sejam frações livres e ajam todas de uma vez 
– intoxicação. 
LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS E SEQUESTRO DO FÁRMACO: Um 
fármaco ligado à albumina ou a outras proteínas plasmáticas 
é incapaz de difundir-se do espaço vascular para os tecidos 
circundantes. 
 
 
 
A) Os fármacos que não se ligam às proteínas plasmáticas 
sofrem visivelmente uma rápida difusão (mostrada aqui na 
forma do Fármaco A nos tecidos). Isso resulta em alto nível 
de ligação ao local de ação farmacológica (habitualmente 
receptores) e numa alta taxa de eliminação (representada 
pelo fluxo através de um órgão de depuração). Entre os 
exemplos desses fármacos, destacam-se o acetaminofeno, o 
aciclovir, a nicotina e a ranitidina. 
B) Em contrapartida, para os fármacos que exibem altos 
níveis de ligação às proteínas plasmáticas (mostrados aqui 
na forma do Fármaco B), é necessária uma concentração 
plasmática total mais elevada do fármaco para assegurar 
uma concentração adequada do fármaco livre (não-ligado) na 
circulação. Caso contrário, apenas uma pequena fração do 
fármaco poderá sofrer difusão no espaço extravascular, e 
apenas uma pequena porcentagem dos receptores estará 
ocupada. Entre os exemplos desses fármacos, destacam-se a 
amiodarona, a fluoxetina, o naproxeno e a varfarina. 
FATORES FISIOLÓGICOS QUE INTERFEREM NA 
DISTRIBUIÇÃO 
FLUXO SANGUÍNEO 
 
8 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL 
• A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos 
varia amplamente. 
• Locais onde o fluxo de sangue é maior: órgãos ricos em 
vasos (cérebro, fígado e rins) > músculos esqueléticos > 
tecido adiposo, pele e vísceras. 
• Os fármacos são, em sua maioria, captados em maior ou 
menor grau por todos esses tecidos, criando um padrão 
complexo e dinâmico de mudanças das concentrações 
sanguíneas ao longo do tempo, que é específico para 
cada fármaco, mas que também pode ser específico do 
paciente – ex.: paciente atleta e jovem possui mais 
músculo. 
↑ PERFUSÃO → ↑ DISTRIBUIÇÃO 
PERMEABILIDADE CAPILAR 
• É determinada pela estrutura capilar e pela natureza 
química do fármaco. 
• A estrutura capilar varia bastante em termos de fração da 
membrana basal, que é exposta pelas junções com 
frestas entre as células endoteliais. 
• No fígado e no baço, grande parte da membrana basal é 
exposta a capilares descontínuos e grandes (facilita a 
passagem de proteínas plasmáticas – Figura A) 
• No cérebro ocorre o oposto, pois a estrutura capilar é 
contínua e não existem fendas – Figura B – (para entrar 
no cérebro, o fármaco precisa passar através das células 
endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportados 
ativamente, como o transportador específico de 
aminoácidos que transporta Levedopa). 
 
 
 
 
LIGAÇÃO DE FÁRMACOS E PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E DOS 
TECIDOS 
• Ligação a proteínas plasmáticas: a ligação reversível às 
proteínas plasmáticas fixa os fármacos de forma não 
difusível e retarda sua transferência para fora do 
compartimento vascular. A albumina é a principal 
proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de 
fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre 
diminui, devido à eliminação, o fármaco se dissocia da 
proteína). Isso mantém a concentração de fármaco livre 
como uma fração constante do fármaco total do plasma. 
OBS: fármacos lipossolúveis entram facilmente no SNC, 
pois podem se dissolver na membrana das células 
endoteliais, já os fármacos ionizados ou polares em geral 
são incapazes de atravessar as células endoteliais do 
SNC, que não apresentam junção com fendas – Figura C. 
Essas células firmemente justapostas formam junções 
estreitadas que constituem a barreira hematoencefálica. 
𝑉𝑑 =
𝑞𝑡𝑑 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑛𝑜 𝑜𝑟𝑔𝑎𝑛𝑖𝑠𝑚𝑜 
𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑛𝑜 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 𝑛𝑜 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑜 𝑧𝑒𝑟𝑜
 
 
9 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL 
• Ligação a proteínas dos tecidos: vários fármacos se 
acumulam nos tecidos, levando a concentrações mais 
elevadas no tecido do que no líquido extracelular e no 
sangue. Os fármacos podem acumular como resultado da 
ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos. Os 
fármacos também podem ser transportados ativamente 
aos tecidos. Os reservatórios nos tecidos podem servir de 
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou causar 
toxicidade local ao fármaco. 
• Drogas ácidas → albumina. 
• Drogas básicas → alfa 1-glicoproteína ácida. 
LIPOSSOLUBILIDADE 
• Como já visto, o fármaco lipossolúvel se move mais 
facilmente através das membranas. 
• O principal fator que influencia a distribuição do fármaco 
lipofílico é o fluxo de sangue para aquela área. 
• Em contraste, os fármacos hidrofílicos não penetram 
facilmente nas membranas celulares e devem passar 
através de junções com fendas. 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
• Volume real – distribuição por todos os líquidos do 
organismo. 
• Volume aparente (Vd) – é o volume de líquido necessário 
para conter todo o fármaco do organismo na mesma 
concentração presente no plasma. 
 DROGA LIPOSSOLÚVEL: ↑ VOLUME APARENTE (por 
apresentar elevadas concentrações teciduais) 
 DROGAS LIGADAS (HIDROSSOLÚVEIS): ↓ VOLUME 
APARENTE (por terem mais dificuldade de se 
desligarem das proteínas). 
• Variação do volume aparente. 
 Dependentes da droga: 
 Lipossolubilidade; 
 Polaridade e ionização; 
 Ligação a proteínas. 
 Dependentesdo paciente: 
 Idade; 
 Peso, tamanho; 
 Hemodinâmica (ICC ↓ perfusão); 
 [ ] proteínas plasmáticas; 
 Estados patológicos; 
 Genética. 
 
 
 
 
 
FATORES PATOLÓGICOS QUE INTERFEREM NA 
DISTRIBUIÇÃO 
• Falência hepática → ↓ produção de albumina (menos 
proteína para a mesma quantidade de fármaco) → ↑ 
fração de fármaco livre (maior concentração de fármaco 
no tecido e maior chance de reações adversas). 
 ↓ albumina plasmática → ↓ pressão osmótica → ↑ 
fluido tecidual → ↑ Volume de distribuição de 
fármacos hidrossolúveis. 
 Diminui a biossíntese proteica, o que gera 
hipoproteinemia. 
• Insuficiência renal aguda: proteinúria que leva a uma 
hipoproteinemia e/ou hipoalbuminemia. 
• Problemas cardíacos: ocorre um aumento da alfa-1-
glicoproteína ácida após o infarto. É uma proteína de 
transporte. 
• Problemas tireoidianos: hipertireoidismo diminui as 
proteínas e hipotireoidismo aumenta as proteínas. 
 
Substâncias que penetram o SNC 
• Drogas apolares 
• Lipossolúveis 
• Tamanho molecular reduzido (ex.: álcool) 
• Elevado coeficiente de partição óleo/água (barbitúricos 
e anestésicos gerais) 
 
 
10 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL