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Anti-inflamatórios não esteroides (AINE)

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· Anti-inflamatório 
· Temos 2 tipos: Anti-inflamatório não esteroidal (AINE) e anti-inflamatório-inflamatório esteroidal (AIE)
· Principais grupos:
Fármacos que inibem a enzima ciclo-oxigenase (COX) – os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) e os coxibes
Glicocorticoides - anti-inflamatórios esteroidais (AIE)
Fármacos antirreumáticos – os chamados antirreumáticos modificadores da doença (ARMD), incluindo alguns imunossupressores
Anticitocinas e outros agentes biológicos
Anti-histamínicos utilizados para o tratamento da inflamação alérgica
Fármacos usados especificamente para controlar a gota.
· Inflamação (Sinais e sintomas) – Ocasionada por um estímulo lesivo 
· Vasodilatação: A qual promove calor e rubor, devido ao aumento do fluxo
· Aumento da permeabilidade vascular: A qual promove recrutamento de células para o tecido acometido, ocasionando a um Tumor (Vulgo: edema)
· Ação de citocinas nos nociceptores (Presente nos tecidos periféricos, são terminações livre, receptores de dor): Promovendo a dor
· Perda de função
· Principais mediadores:
· Prostaglandinas: Promove Vasodilatação, dor e febre – São encontradas nos mastócitos, leucócitos e na via do ac. Araquidônico 
· Leucotrienos: Aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, adesão e ativação de leucócitos – São encontrados nos mastócitos, leucócitos e na via do ac. Araquidônico 
· Eicosanoides
· São mediadores lipídicos derivados da via do ácido araquidônico, o qual por sua vez é liberado pela fosfolipídeos da membrana celular que sofre ação das fosfolipases 
· Os principais e suas ações:
· Visão geral do mecanismo dos AINEs e AIEs
 
· Importante perceber que a são do AIE, bloqueia a via toda, através da inibição da fosfolipase 2, logo é essencial para tratamento de doenças como asma, pois o AINE, bloqueia só a via da cicloxigenase, portanto, o ac. Araquidônico produzido é usado como substrato para a produção de mais leucotrienos, aumentando o recrutamento de celular, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular
· Estímulos:
· PGE2 e PGI2: Na mucosa gástrica promove um aumento da produção de muco estomacal, promove a diminuição da secreção de HCL e aumentando o fluxo sanguíneo 
· PGI2 (Prostaciclina): No endotélio promove vasodilatação, aumento da permeabilidade e inibição da coagulação
· PGF2α: Promove contração do musculo liso no pulmão e no útero
· PGE2: Nos rins promove uma autorregulação do fluxo sanguíneo renal Há moléculas (norapinefrina ou angiotensina) que promove uma vasoconstrição na arteríola aferente, entretanto para que essa vasoconstrição não seja prejudicial, há uma vasodilatação compensatória através das PGE2
· Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
· Inibidores da ciclo-oxigenase
· As ciclo-oxigenase dão origem a prostaglandinas e tromboxanos
· Temos duas isoformas comuns dessa enzima: 
--COX-1A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue e endotélio vascular. Ela desempenha funções de “manutenção” no organismo, estando envolvida em especial na homeostase dos tecidos, e é responsável, por exemplo, pela produção de prostaglandinas com funções em citoproteção gástrica, agregação plaquetária , autorregulação do fluxo sanguíneo renal e no início do parto. 
--COX-2a COX-2 é induzida nas células inflamatórias quando ativadas, por exemplo, pelas citocinas inflamatórias – interleucina (IL)-1 e fator de necrose tumoral (TNF)-α. .Contudo, existem algumas exceções significativas. A COX-2 é expressa constitutivamente no rim, gerando prostaciclina, que tem um papel na homeostase renal e no sistema nervoso central (SNC), em que a sua função ainda não está clara.
· Esses fármacos proporcionam alívio sintomático de febre, dor e edema em artropatia crônica, como ocorre na osteoartrite, na artrite reumatoide e em afecções inflamatórias mais agudas, como fraturas, entorses, traumas esportivos e outras lesões de partes moles. 
· Eles são também úteis no tratamento de dores pós-operatórias, odontológicas, menstruais e para o alívio de cefaleias e enxaqueca.
· Os AINEs, bloqueiam as COXs.
· Os AINEs diferirem em toxicidade, grau de aceitação (farmacocinética) e tolerância do paciente 
· Mecanismo de ação
· AINE inibem a biossíntese de prostaglandinas por médio da ação direta na enzima COX
· A maioria dos AINE são inibidores “competitivos reversíveis” rápidos de COX-1
· A inibição de COX-2 é mais dependente do tempo e costuma ser irreversível
· Para bloquear as enzimas, os AINE penetram no canal hidrofóbico impedindo, que os substratos (ácido araquidônico) entrem no domínio catalítico.
· A diferença entre a COX-1 e COX-2 ocorre devido a alteração em um único aminoácido que forma uma “protuberância” (Bolsão lateral) na COX-2
· Efeitos farmacológicos 
· Acredita-se que a ação anti-inflamatória (e provavelmente a maioria das ações analgésicas e antipiréticas) dos AINE esteja relacionada à inibição de COX-2, enquanto seus efeitos indesejáveis – particularmente os que afetam o trato gastrintestinal (GI) – resultem sobretudo de sua inibição de COX-1.
· Compostos com ação inibitória seletiva sobre COX-2 estão hoje em uso clínico; no entanto, apesar de esses fármacos apresentarem menos efeitos GI adversos, não estão nem perto de serem tão bem tolerados como esperado. Em parte, isso ocorre devido ao fato de muitos pacientes já terem sido expostos a fármacos menos seletivos e já terem sofrido certo comprometimento GI. Além disso, a COX-2 também parece ser importante para a cura e a resolução da inflamação. Também existe uma preocupação sobre os efeitos cardiovasculares de todos os AINE quando estes são utilizados cronicamente.
· Efeitos terapêuticos 
Efeitos anti-inflamatórios
· Os AINE reduzem o papel da prostaglandinas, principalmente as derivadas de COX-2
· Diminuição da vasodilatação (rubor), devido à redução de síntese de prostaglandinas vasodilatadoras, consequentemente, diminuindo, também, edema da inflamação, pois a vasodilatação facilita e potencializa a ação dos mediadores que aumentam a permeabilidade das vênulas pós-capilares, como a histamina 
· Apesar de diminuir sinais e sintomas da inflamação, os AINS tem pouca ou nenhuma atividade sobre a doença crônica de base propriamente dita
· Como uma classe, eles geralmente não apresentam efeito direto sobre outros aspectos da inflamação, como liberação de citocinas/quimiocinas, migração de leucócitos, liberação de enzimas lisossômicas e produção de radicais tóxicos de oxigênio, todos contribuindo para o dano tecidual de condições inflamatórias crônicas como artrite reumatoide, vasculite e nefrite.
· Algumas células recrutadas na inflamação como neutrófilos e macrófagos produzem espécies reativas de oxigênio, as quais causam lesões celular, e o AINE (Sulindaco) têm efeitos de eliminação de radicais de oxigênio, bem como atividade inibidora de COX.
Efeitos antipiréticos 
· Os neurônios no hipotálamo controlam o equilíbrio entre a produção e a perda de calor, regulando, assim, a temperatura corporal normal. A febre ocorre quando há um desequilíbrio deste “termostato” hipotalâmico que aumenta a temperatura corporal. Os AINE reajustam o termostato. Uma vez que haja retorno ao ponto de ajuste normalmente, os mecanismos reguladores da temperatura (dilatação de vasos superficiais, sudorese etc.) entram em ação para reduzir a temperatura
· Isso ocorre pois os AINEs bloqueiam a produção de prostaglandina no hipotálamo. Pois durante infecção, endotoxinas bacterianas provocam a liberação da IL-1 dos macrófagos, essa citocina estimula a síntese das prostaglandinas do tipo E que elevam o ponto de ajuste da temperatura 
Efeitos analgésicos 
· Os AINE são eficazes contra a dor leve ou moderada, especialmente aquela originada de inflamação ou lesão tecidual.
· Na periferia, os AINE reduzem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores para mediadores da inflamação como a bradicinina
·  Todas as afecções estão associadas a aumento da síntese local de prostaglandinas comoresultado de indução da COX-2.
· Isoladamente ou em combinação com opioides, diminuem a dor do pós-operatório e, em alguns casos, podem reduzir a necessidade de opioides em até um terço. 
· Sua capacidade de aliviar a cefaleia pode estar relacionada à redução do efeito vasodilatador das prostaglandinas sobre a vasculatura cerebral.
· As lesões inflamatórias periféricas aumentam a expressão da COX-2 e a liberação de prostaglandinas na medula, facilitando a transmissão das fibras de dor aferentes para os interneurônios no corno posterior
· Efeitos adversos 
· Efeitos colaterais tem alta incidência devido os AINE serem usados extensamente, por períodos prologados, e frequentemente na população idosa, mais vulnerável 
· Quando são usados em doenças articulares (que em geral necessitam de doses razoavelmente elevadas e uso contínuo e prolongado), há alta incidência de efeitos colaterais – sobretudo no trato GI, mas também em fígado, rim, baço, sangue e medula óssea.
· Como as prostaglandinas estão envolvidas na citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação vascular renal e indução de trabalho de parto, todos os AINE compartilham um perfil semelhante de efeitos colaterais nesses processos.
Distúrbios gastrointestinais 
· Os eventos GI adversos são os efeitos indesejáveis mais comuns dos AINE, pois promovem principalmente da inibição da COX-1 gástrica, que sintetiza as prostaglandinas que normalmente inibem a secreção de ácido e protegem a mucosa
· A lesão na mucosa gástrica provoca leves sintomas de desconforto gástrico (“dispepsia”) e náuseas, o que em alguns casos progride para a manifestação de hemorragia e ulceração gástrica
· Alguns casos (sendo o ácido acetilsalicílico um bom exemplo), a irritação local da mucosa gástrica causada diretamente pelo próprio fármaco pode provocar a lesão. A administração oral de análogos de prostaglandina de “reposição”, como o misoprostol, diminui a agressão gástrica produzida por esses agentes, e, em certas ocasiões, ambos são coprescritos ou combinados em um único comprimido.
· Risco maior nos infectados por H. pylori, consumo excessivo de álcool ou presença de outros fatores de risco para a lesão da mucosa gástrica.
· Inibidores seletivos da COX-2: menor probabilidade.
Efeitos adversos renais 
· Em pacientes suscetíveis, causam insuficiência renal aguda, que é reversível por suspensão da terapia
· Isso ocorre devido à inibição da biossíntese dos prostanoides (PGE2 e PGI2; prostaciclina) envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação compensatória mediada por PGE2 que ocorre em resposta à ação da norepinefrina ou da angiotensina II. O risco é maior em recém-nascidos e idosos, assim como em pacientes com doenças cardíacas, hepáticas ou renais ou com redução do volume de sangue circulante.
· O consumo crônico de AINE, especialmente seu uso abusivo, pode causar nefropatia analgésica, caracterizada por nefrite crônica e necrose papilar renal. A fenacetina (já retirada do mercado) foi o principal vilão;
Efeitos adversos cardiovasculares
· Embora o AAS seja amplamente utilizado na clínica pelos seus efeitos antiplaquetários de longa duração
· Outros AINE geralmente não apresentam essa propriedade e contrapõem-se aos efeitos de alguns fármacos anti-hipertensivos, elevando, portanto, a pressão arterial em pacientes que não estejam sob medicação anti-hipertensiva e levando a eventos cardiovasculares adversos, como acidente vascular encefálico (AVE) e infarto agudo do miocárdio (IAM)
· Alguns fármacos (p. ex., o naproxeno) parecem ser mais bem tolerados no que diz respeito a esses efeitos adversos do que outros 
Outros efeitos
· Distúrbios hepáticos, depressão da medula óssea (relativamente incomuns).
· Broncoespasmo. Observado em asmáticos “sensíveis à aspirina”.
· Hipersensibilidade: asma, urticária, angioedema.
· Superdosagem com paracetamol: insuficiência hepática.
· Prolongamento do sangramento: aspirina é mais problemática.
· Rashes cutâneos - vão desde reações eritematosas leves, urticária e fotossensibilidade até doenças mais graves, como a síndrome de Stevens-Johnson (um rash bolhoso que se estende para o intestino)
· AINEs atípicos 
Ácido acetilsalicílico (AAS/ Aspirina)
· Só em altas doses é capaz de ter efeito anti-inflamatório 
· Um dos primeiros fármacos sintetizados e ainda é um dos mais consumidos em todo o mundo.
· Seu uso clínico é sobretudo como um fármaco cardiovascular, dada sua capacidade de causar prolongada supressão da COX-1 plaquetária e, portanto, reduzir sua agregação
· Isso ocorre porque o ácido acetilsalicílico acetila de forma irreversível as enzimas COX, e enquanto essas proteínas podem ser substituídas em quase todas as células, as plaquetas, como não têm núcleo (e logo, sem a maquinaria celular para fazer novas proteínas), não são capazes de fazê-lo, permanecendo inativadas pelo seu tempo de vida (cerca de 10 dias).
· Aspectos fármacos cinéticos 
  ácido acetilsalicílico é rapidamente hidrolisado (em 30 min) por esterases no plasma e nos tecidos, em particular no fígado, produzindo salicilato. Este composto tem ações anti-inflamatórias próprias (na verdade, foi o anti-inflamatório original do qual o ácido acetilsalicílico foi derivado)
Cerca de 25% do salicilato é oxidado; uma parte é conjugada originando glicuronídio ou sulfato antes da eliminação, e cerca de 25% são eliminados inalterados, sendo que a urina alcalina acelera a eliminação.
É administrado por via oral e absorvido rapidamente; 75% são metabolizados no fígado
· Efeitos adversos
Os salicilatos (p. ex., ácido acetilsalicílico, diflunisal e sulfassalazina) podem produzir efeitos tóxicos locais e sistêmicas. 
A síndrome de Reye, um distúrbio raro em crianças que se caracteriza por encefalopatia hepática após uma doença viral aguda, tem taxa de mortalidade de 20 a 40%. 
O salicilismo, que ocorre com a superdosagem de qualquer salicilato, é caracterizado por tinido (zumbido estridente nos ouvidos), vertigem, diminuição da audição e, algumas vezes, náuseas e vômitos.
A intoxicação aguda por salicilatos (uma emergência médica que pode ocorrer principalmente com crianças e em tentativas de suicídio) causa grandes distúrbios dos equilíbrios acidobásico e eletrolítico
Os salicilatos desacoplam a fosforilação oxidativa (sobretudo na musculatura esquelética), levando a hipertermia, aumento do consumo de oxigênio e, logo, aumento da produção de dióxido de carbono. Tal fato estimula a respiração, que também aumenta por uma ação direta dos fármacos no centro respiratório. A hiperventilação resultante causa alcalose respiratória, que é normalmente compensada por mecanismos renais envolvendo aumento da eliminação de bicarbonato
Doses maiores, de fato, causam depressão do centro respiratório, sendo exalada menor quantidade de CO2 e, portanto, aumentando o CO2 no sangue. Como isso acontece sobre uma redução do bicarbonato plasmático, ocorrerá acidose respiratória não compensada. O quadro pode ser complicado por uma acidose metabólica, que resulta do acúmulo de metabólitos dos ácidos pirúvico, láctico e acetoacético (consequência indireta da fosforilação oxidativa desacoplada). Também é provável que ocorra hiperpirexia provocada pelo aumento da taxa metabólica, e a desidratação pode ocorrer após vômitos repetidos. No SNC, a estimulação inicial com excitação é seguida, eventualmente, por coma e depressão respiratória. Também pode ocorrer hemorragia, sobretudo em decorrência de depressão da agregação plaquetária.
· Interações medicamentosas
Pode causar um aumento potencialmente perigoso do efeito da varfarina (anticoagulante), em parte devido ao deslocamento desta última dos pontos de ligação das proteínas plasmáticas
O ácido acetilsalicílico também antagoniza o efeito de alguns agentes anti-hipertensivos e uricosúricos, como a probenecida e a sulfimpirazona. Como o ácido acetilsalicílico em baixas doses pode, por si só, reduzir a eliminação de uratos, ele não deve ser usado na gota.
Paracetamol
· O paracetamol é um dos analgésico-antipiréticosnão narcóticos mais comumente usados e faz parte de muitas preparações patenteadas de venda livre
· O fármaco constitui uma anomalia: enquanto é um excelente analgésico e antipirético, sua ação anti-inflamatória é leve e parece estar restrita a alguns casos especiais p. ex., a inflamação após extração dentária
· Também está substancialmente livre dos efeitos gástricos e plaquetários colaterais dos outros AINE
· As atividades antipiréticas e analgésicas podem ser atribuídas à inibição da síntese de prostaglandinas no SNC
· Aspectos farmacocinéticos 
É bem absorvido quando administrado por via oral, alcança as concentrações plasmáticas em 30 a 60 min. 
A meia-vida plasmática das doses terapêuticas é de 2 a 4 h, mas com doses tóxicas pode estender-se de 4 a 8 h.
O paracetamol é inativado no fígado, sendo conjugado originando glicuronídio ou sulfato.
· Efeitos adversos
Com doses terapêuticas, os efeitos colaterais são poucos e incomuns, embora ocorram algumas reações alérgicas na pele
A ingestão regular de grandes doses por um longo período possa causar lesão renal.
No entanto, doses tóxicas (10 a 15 g) causam hepatotoxicidade potencialmente fatal, e nefrotoxicidade.
Isso ocorre quando as reações normais de conjugação ficam saturadas e o fármaco é metabolizado por oxidases de função mista. O metabólito tóxico resultante, N-acetil-p-benzoquinona imina (NABQI), normalmente é inativado por conjugação com glutationa, mas quando está depletado, o intermediário tóxico se acumula no fígado e nos túbulos renais, causando necrose. 
O consumo crônico de álcool, mas não agudo, pode exacerbar a toxicidade do paracetamol ao induzir as enzimas hepáticas microssomais que produzem o metabólito tóxico, mas a situação é complexa
Os sintomas iniciais de intoxicação aguda pelo paracetamol são náuseas e vômitos, sendo a hepatotoxicidade uma manifestação tardia que ocorre 24 a 48 h mais tarde
Se o paciente for avaliado suficientemente próximo do momento da ingestão, a lesão hepática poderá ser prevenida por administração de agentes que aumentem a formação de glutationa no fígado (acetilcisteína IV ou metionina VO).
 a ingestão de grandes quantidades de paracetamol é um método comum de suicídio.
· AINEs Típicos 
· Coxibes
· Vários coxibes foram retirados do mercado após alegações de toxicidade cardiovascular e outras
· São geralmente sugeridos a pacientes para os quais o tratamento com AINE convencionais traria uma grande probabilidade de efeitos GI adversos graves
· No entanto, estes podem ainda ocorrer com coxibes, talvez porque a COX-2 esteja implicada na cura de úlceras preexistentes, de modo que a sua inibição pode retardar a recuperação de lesões mais antigas. 
Celecoxibe e etoricoxibe 
· São usados para alívio sintomático no tratamento de osteoartrite e artrite reumatoide e algumas outras condições.
· Ambos são administrados por via oral e têm perfis farmacocinéticos semelhantes, sendo bem absorvidos com concentrações plasmáticas máximas obtidas em 1 a 3 h.
· São extensamente (mais de 99%) metabolizados no fígado, e a ligação a proteínas plasmáticas é alta (mais de 90%). 
· Os efeitos adversos comuns podem incluir cefaleia, tontura, rashes cutâneos e edema periférico causado por retenção hídrica.
Parecoxibe
· É um profármaco do valdecoxibe.
· Foi liberado para o uso no tratamento a curto prazo de dor pós-operatória.
· É empregado por via parenteral, intravenosa ou intramuscular e é rapidamente quase todo convertido (> 95%) em valdecoxibe ativo por hidrólise enzimática no fígado.
· é convertido no fígado em vários metabólitos inativos e tem meia-vida no plasma de cerca de 8 h

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