Farmacologia dos Autacoides

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Faculdade de Medicina da UAN	3º ano	2018
 
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO	3
OBJECTIVOS	4
AUTACOIDES	5
Classificação	5
Histamina	5
Bradicinina	7
EICOSANOIDES	8
Biossíntese e Regulação	8
Mecanismo de Acção	10
Efeitos Fisiológicos	12
Resposta Inflamatória	13
FACTOR ACTIVADOR DAS PLAQUETAS	14
CONCLUSÕES	15
REFERÊNCIAS	16
INTRODUÇÃO 
Os autacoides são substâncias naturais do organismo, de estrutura química, atividades fisiológicas e farmacológicas diversas com acção local, de curta duração e próximo ao seu local de síntese. Por actuarem próximo ao local de síntese, aumentando ou diminuindo actividade celular adjacente são chamados de hormonas locais e não simplesmente hormonas ou neurotransmissores embora participem da regulação humoral (Fuchs & Wannmacher, 2010).
Estão envolvidos em processos fisiológicos como a secreção gástrica, neurotransmissão central, regulação de funções neurovegetativas, modulação neuro-humoral e processos fisiopatológicos como a inflamação, alergia, anafilaxia, choque, úlcera péptica, hipertensão arterial, enxaqueca, depressão e ansiedade.
OBJECTIVOS
GERAL
· Descrever a farmacologia dos autacoides
ESPECÍFICOS
· Definir e classificar os autacoides
· Descrever a síntese, regulação e o mecanismo de acção dos eicosanoides
· Mencionar os efeitos fisiológicos e fisiopatológicos dos eicosanoides
AUTACOIDES
Enquanto hormonas como a tiroxina e a insulina são produzidas por uma única glândula endócrina, circulam através do sangue e podem afetar outros tecidos “alvo”, as hormonas locais são normalmente produzidas por células locais e operam no microambiente próximo, sendo na sua grande maioria sintetizados sob estímulo e não armazenados. 
No entanto, a diferença em relação às hormonas não é clara. Por exemplo, o cortisol, é normalmente produzido pela glândula suprarrenal, mas também pode ser produzido e atuar localmente em alguns tecidos, por outro lado, algumas citocinas, normalmente descritas como hormônios locais, podem circular através do sangue e produzir efeitos sistêmicos e também locais. 
Os autacoides, portanto, são substâncias orgânicas mediadoras naturais do organismo de composição química variada e com funções moduladoras diversas sobre os sistemas de órgãos com a função de exacerbar, diminuir ou atenuar respostas celulares locais produzidas por estímulos endógenos ou exógenos. 
Classificação
Pela sua ampla natureza, os autacoides são agrupados em diferentes classes de acordo com a natureza de sua estrutura química da seguinte forma: 
1. Aminas Biogénicas
-Histamina; Serotonina (5-HT)
2. Derivados de fosfolípidos
-Factor activador das plaquetas; eicosanoides (prostaglandinas e leucotrienos)
3. Polipeptídicos
-Angiotensina; cininas (bradicinina, calidina)
Histamina
Biossíntese
A histamina é uma amina básica formada a partir da histidina pela ação da histidina descarboxilase. Encontra-se na maioria dos tecidos, mas está presente em grandes concentrações em tecidos expostos ao exterior (pulmões, pele e trato intestinal). Ao nível celular, é encontrada principalmente nos mastócitos (aproximadamente 0,1-0,2 pmol/célula) e nos basófilos (0,01 pmol/célula), mas a histamina é encontrada em outros tipos celulares como os neurônios histaminérgicos no cérebro. 
Nos mastócitos e basófilos, a histamina encontra-se armazenada nos grânulos intracelulares formando um complexo com uma proteína ácida e uma heparina de alto peso molecular denominada macroheparina.
Liberação e metabolismo
A histamina é liberada pelos mastócitos por meio da exocitose durante reações alérgicas ou inflamatórias. Os estímulos incluem a interação dos componentes do complemento C3a e C5a com receptores específicos da superfície celular, e a combinação de antígeno com os anticorpos da imunoglobulina IgE.
A reposição da histamina secretada pelos mastócitos e basófilos é um processo lento que pode demorar dias ou semanas, enquanto a renovação da histamina nas células enterocromafins a nível gástrico é muito rápida. A histamina é metabolizada pela histaminase e/ou pela enzima de metilação, imidazol N-metiltransferase.
Mecanismo de acção e receptores
Foram identificados quatro tipos de receptores de histamina H1-4. São todos receptores acoplados à proteína G que modulam o AMPc, associado a mecanismos de transdução de sinal. Todos os quatro estão relacionados com a resposta inflamatória em determinada medida. 
Os antagonistas dos receptores H1, H2 H3 incluem mepiramina, cimetidina e tioperamida, respectivamente. Os agonistas de receptores histamínicos H2 e H3 são, respectivamente, a dimaprita e a metil-histamina. Os antagonistas de receptores H1 são os anti-histamínicos principais utilizados no tratamento ou prevenção da inflamação (principalmente na inflamação alérgica como a febre dos fenos). 
Efeitos fisiológicos
Os efeitos principais efeitos no organismo humanos são:
· Estimulação da secreção gástrica (H2)
· Contração da maioria do músculo liso, exceto do sistema vascular (H1)
· Estimulação cardíaca (H2)
· Vasodilatação (H1)
· Aumento da permeabilidade vascular (H1)
Ao ser injetada intradermicamente, a histamina causa a “resposta tripla” caracterizada por rubor/vermelhidão (vasodilatação local), edema (aumento da permeabilidade das vénulas pós-capilares) e halo (a partir de um reflexo axonal nas terminações nervosas sensitivas que liberam um mediador peptídeo).
Bradicinina 
Biossíntese
A bradicinina e a lisil-bradicinina (calidina) são péptidos ativos formados pela clivagem proteolítica de proteínas circulantes chamadas cininogênios, por meio de uma via de cascata de protéases. 
A bradicinina é sintetizada a partir do cininogênio plasmático de alto peso molecular por acção da serina protease denominada calicreína. O cininogênio é uma α-globulina plasmática que existe em duas formas: o cininogênio de alto peso molecular (Mr 110.000) e o cininogênio de baixo peso molecular (Mr 70.000).
Além da calicreína plasmática, existem outras isoenzimas produtoras de cininas, que são encontradas no pâncreas, glândulas salivares, cólon e pele. Essas calicreínas teciduais atuam tanto sobre o cininogênio de alto peso molecular quanto sobre o de baixo peso molecular e produzem principalmente a calidina, um peptídeo com acções semelhantes às da bradicinina.
Receptores da bradicinina
Existem dois tipos de receptores da bradicinina, denominados B1 e B2. Ambos são receptores acoplados à proteína G e medeiam efeitos muito semelhantes. Os receptores B1 são normalmente expressos em níveis muito baixos, mas, em tecidos inflamados ou lesados, são fortemente induzidos pela ação de citocinas, como a IL-1.
Os receptores B2 estão constitutivamente presentes em muitas células normais e são ativados pela bradicinina e pela calidina, mas não pela des-Arg9-bradicinina.
Metabolismo e inativação da bradicinina
As enzimas específicas que inativam a bradicinina e cininas relacionadas são denominadas cininases. Uma delas, a cininase II, é uma peptidil-dipeptidase que inativa as cininas por meio da remoção dos dois aminoácidos C-terminais. Essa enzima, que está ligada à superfície luminal das células endoteliais
Efeitos farmacológicos e papel na inflamação
A bradicinina causa vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. A sua acção vasodilatadora resulta, em parte, da produção de PGI2 e da liberação de óxido nítrico (NO). Ela é um potente agente produtor de dor ao nível dos neurônios sensitivos, e a sua ação é potencializada pelas prostaglandinas, que são liberadas pela bradicinina. 
A bradicinina também tem acções espasmogênicas na musculatura lisa do intestino, útero e brônquios em algumas espécies. A contração é lenta e duradoura em comparação com aquela produzida pela histamina.
EICOSANOIDES
Os eicoanoides (do grego eikosi, que significa "vinte") são metabolitos originados pela oxidação do araquidonato, derivado de fosfolípidos, por acção de vários complexos enzimáticos. Estão presentes no organismo em concentrações subnanomolares e podem atuar de forma autócrina ou parácrina.
Eles nãosão armazenados mas sim produzidos pela maioria das células quando vários estímulos físicos, químicos e hormonais ativam as acil-hidrolases (fosfolipases A2) que tornam o araquidonato disponível. Os principais representantes desse grupo são as prostaglandinas (PGs), tromboxanos (TXs), leucotrienos (LTs), lipoxinas (LXs), epóxidos e certos derivados hidroxiácidos (HETEs).
Desempenham numerosas funções fisiológicas (em sistemas cardiovascular, renal, gastrintestinal e neuronal) e fisiopatológicas (asma, febre, dor, hipertensão) ao nível dos diversos sistemas de órgãos.
A biossíntese dos eicosanoides depende da liberação do araquidonato proveniente dos fosfolípidos de membrana ou outros lípidos complexos.
Biossíntese e Regulação
Para que haja síntese de eicosanoides, o araquidonato deve primeiramente ser liberado, visto que este não se encontra armazenado no citoplasma. Portanto estímulos químicos e físicos provocam a translocação da fosfolipase A2 citosólica dependente de Ca2+ (cPLA2) até a membrana onde hidrolisa a ligação éster sn-2 dos fosfolípidos da membrana (fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina), liberando araquidonato em condições agudas (fig. 1).
Após a liberação, o araquidonato é metabolizado em produtos oxigenados por vários sistemas enzimáticos diferentes dentre os quais ciclo-oxigenases (COXs), lipo-oxigenases (LOXs) e CYPs.
Via das ciclo-oxigenases (Prostaglandinas e tromboxanos)
O complexo enzimático COX apresenta duas isoformas (COX-1 e COX-2), produz prostanoides que atuam principalmente como reguladores homeostáticos.
COX-1 é expressa na maioria dos tecidos, como no endotélio, monócitos, plaquetas, túbulos coletores renais e vesícula seminal.
COX-2 é induzido por fatores de crescimento e mediadores inflamatórios e é encontrada no sistema reprodutor, sistema imune, neurotransmissão, fisiologia renal, secreção pancreática e reabsorção óssea.
O sítio com atividade COX catalisa a reação do araquidonato e duas moléculas de oxigênio, dando origem a PGG2; a peroxidase facilita a redução do grupo 15-hidroperoxil da PGG2, originando a PGH2. 
Endoperóxido (PGH2), formado por ação da COX, é rapidamente metabolizado por uma ou mais enzimas, formando os chamados prostanoides clássicos. Prostaglandinas das séries D, E e Fα provêm de isomerização enzimática ou não enzimática, originando PGD2, PGE2 e PGF2α. PGH2 também se metaboliza em dois outros compostos altamente instáveis e ativos, com estruturas diferentes das prostaglandinas. O primeiro é o tromboxano A2, formado pela tromboxano sintase, isolado em plaquetas cuja meia-vida é de aproximadamente 30 segundos. Sua quebra não enzimática origina o tromboxano B2, composto estável e relativamente inativo.
 (
Figura 1.
 
Liberação do araquidonato a partir da membrana plasmática
)
Por meio de prostaciclina sintase, PGH2 forma prostaciclina ou prostaglandina I2 (PGI2), instável, com meia-vida de aproximadamente 3 minutos.
Via das lipo-oxigenases (Leucotrienos e lipoxinas)
Lipoxigenases (LOX) catalisam a inserção de oxigênio molecular ao araquidonato, utilizando ferro hêmico para gerar hidroperóxidos específicos. A posição do araquidonato em que se insere O2 dá origem a suas possíveis denominações (5-, 12- ou 15-LOX).
Em repouso, 5-LOX está localizada no citoplasma (em neutrófilos e eosinófilos) ou compartimentalizada no núcleo em associação com cromatina (em macrófagos alveolares e células de Langerhans).
Após estímulo, tanto 5-LOX quanto cPLA2 migram para a membrana nuclear, onde cPLA2 libera o araquidonato de fosfolipídeos. Proteína de ativação da 5-lipoxigenase (FLAP), ligada à membrana, facilita transferência do araquidonato para 5-LOX.
A inserção do O2 ao araquidonato, mediada por 5-LOX, forma o composto intermediário ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HpEIE). Desidratação subsequente dá origem ao leucotrieno A4 (LTA4). A seguir, a enzima LTA hidrolase pode converter LTA4 em LTB4 ou, alternativamente, LTA4 pode ser conjugado a glutatião por ação da LTC4 sintase e produzir LTC4. Os cisteinil leucotrienos (Cys-LT), LTD4 e LTF4 são originados de LTC4 por reações de transpeptidase ou carboxipeptidase. LTE4 pode ser formado por dispeptidase ou transpeptidase de LTD4 ou LTF4, respectivamente.
A inserção do oxigênio molecular na posição C15, catalisada por 15-LOX, origina 15-HpETE. Esse composto poderá ser desidratado, originando 14,15-leucotrieno A4. O 14,15-LTA4 é denominado eoxina A4 (EXA4) pela sua abundâcia em eosinófilos. Pode ser conjugado a glutatião por ação da LTC4 sintase e produzir eoxina C4 (EXC4 ou 14,15-LTC4). 
Via das oxigenases do citocromo P450: EETs e HETEs
As principais isoformas do Citocromo P450 envolvidas nesse processo são CYP2C e CY2PJ (epoxigenases), CYP4A e CYP4F (CYP ω-oxidases). A hidroxilação do araquidonato próximo à porção ω-terminal, origina o ácido hidroxieicosatetraenoico (19,20-HETE). 
As epoxigenases a partir do araquidonato sintetizam quatro diferentes regioisomeros do ácido epoxieicosatrienoico (5,6-EET; 8,9-EET; 11,12-EET e 14,15-EET).
Mecanismo de Acção 
Os eicosanoides actuam por activação de receptores específicos da superfície celular (DP, EP, FP, IP e TP) ou receptores intracelulares nucleares PPAR-y (peroxisome proliferator-activated receptor-gama) que acoplados aos sistemas intracelulares de segundos-mensageiros modulam a actividade celular.
Prostaglandinas e tromboxanos
Activam receptores da membrana situados próximos de seus locais de síntese. A diversidade dos seus efeitos é devido a sua interação com uma família ampla de receptores diferentes que interagem com as proteínas Gs, Gi e Gq de modo a modular as atividades da adenililciclase e da fosfolipase C, provocando diversos efeitos fisiológicos ou fisiopatológicos. 
Os nomes dos receptores devem-se aos seus agonistas naturais (prostanoides) e são os seguintes:
IP- efeitos na coluna vertebral, fígado, vasos sanguíneos e coração;
DP1- expresso em eosinófilos, basófilos, monócitos, SNC, olhos;
DP2- expresso nos mastócitos, nos linfócitos T, nos basófilos e nos eosinófilos;
EP1- expressão alta em rim, mucosa gástrica e adrenal;
EP2- maioria dos tecidos em níveis diminutos em células musculares lisas;
EP3- disseminado pelo corpo;
EP4- expresso em células musculares lisas;
FP- muito expressivo em órgãos reprodutores femininos;
TP- abundante no sistema cardiovascular, plaquetas e células imunitárias;
A comparação filogenética dos receptores revela três classes: Relaxante; contráctil, Inibitória e receptores da Formil- metionil-leucil-fenilalanina (fMLP), com diferentes vias de sinalização (fig. 2). 
 (
Figura 2.
 Receptores de prostanoides e suas vias de sinalização
)
 (
Fonte:
 
Brunton, Chabner , & Knollmann, 2012, p. 945
)
Leucotrienos e lipoxinas
Há dois receptores para o LTB4 (BLT1e BLT2) e dois para os leucotrienos cisteinílicos (CisLT1 e CisLT2). Um receptor que se liga à lipoxina (ALX) é idêntico ao receptor fMLP-1, sendo a LXA4 como seu ligando natural potente.
Todos são receptores acoplados às proteínas G (GPCRs) e ligam-se à Gq e a outras proteínas G cuja activação aumenta o Ca2+ intracelular.
Efeitos Fisiológicos
Prostaglandinas e tromboxanos
PGD2 causa vasodilatação em muitos leitos vasculares, inibição da agregação plaquetária, relaxamento do músculo gastrointestinal e uterino, modificação da liberação dos hormônios hipotalâmicos e pituitários.
PGF2α causa contração uterina nos humanos e luteólise.
PGI2 causa vasodilatação, inibição da agregação plaquetária, liberação de renina e natriurese devido aos efeitos na reabsorção tubular de Na+.
TXA2 causa vasoconstrição, agregação plaquetária e broncoconstrição.
PGE2, principal prostanoide inflamatório que em receptores:
EP1, causa contração do músculo liso brônquico e gastrointestinal.
EP2, causa broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção intestinal e relaxamento do músculo liso gastrointestinal.
EP3, causa contração do músculo liso do intestino e útero, inibição da secreção ácida gástrica, aumento da secreção da mucosa gástrica, inibiçãoda lipólise.
EP4, O relaxamento vascular no caso do preparo cervical na indução de parto. Efeitos similares a EP2.
Leucotrienos e lipoxinas
Os leucotrienos cisteínicos têm efeitos importantes nos sistemas respiratório e cardiovascular.
Aparelho Respiratório
São espasmógenos potentes e provocam contração dosedependente do músculo liso brônquico. Todos causam um aumento da secreção de muco.
Sistema cardiovascular
LTC4 e LTD4 aplicados por via intravenosa causam queda abrupta na pressão sanguínea e constrição dos pequenos vasos coronarianos. Se administrados subcutaneamente, causam edema e vermelhidão.
Por via nasal, o LTD4 aumenta o fluxo de sangue nasal e aumenta a permeabilidade vascular local.
As lipoxinas atuam nos leucócitos polimorfonucleares por meio de um sistema de receptores acoplados à proteína G para combater a ação de estímulos pró-inflamatórios, fornecendo os chamados “sinais de stop” à inflamação.
O ácido acetilsalicílico (um inibidor COX), estimula a síntese das lipoxinas, dado que o COX-2 pode produzir ainda ácidos graxos hidroxilados mesmo quando inibido pelo ácido acetilsalicílico, embora não consiga sintetizar prostaglandinas.
Resposta Inflamatória
Prostaglandinas e tromboxanos
A resposta inflamatória leva a produção de prostanoides. Na inflamação aguda PGE2 e PGI2 são gerados pelos tecidos locais e vasos sanguíneos, enquanto os mastócitos liberam principalmente PGD2. Na inflamação crônica, as células do sistema fagocitário mononuclear também liberam PGE2 e TXA2.
Os PGE2, PGI2 e PGD2 são vasodilatadores poderosos e potenciam a acção de outros vasodilatadores inflamatórios como a histamina e a bradicinina que contribui para aumento da permeabilidade, o aumento da corrente sanguínea e vermelhidão nas áreas de inflamação aguda.
Sozinhos não produzem dor, mas tornam as fibras tipo C aferentes mais sensíveis à bradicinina e a outros estímulos nocivos. As prostaglandinas da série E também são pirogénicas, durante a infecção e o aumento da temperatura (atribuído às citocinas) é finalmente mediado pela liberação do PGE2.
No entanto, algumas prostaglandinas têm efeitos anti-inflamatórios, por exemplo, o PGE2 diminui a liberação da enzima lisossomal e a criação de metabólitos tóxicos do oxigênio pelos neutrófilos, assim como a liberação de histamina pelos mastócitos.
Leucotrienos
O LTB4 é um potente agente quimiotático para neutrófilos e macrófagos. Regula a expressão das moléculas de adesão na membrana dos neutrófilos e aumenta a produção de produtos tóxicos derivados de oxigênio e a liberação de grânulos com enzimas.
Nos macrófagos e linfócitos, estimula a proliferação e a liberação de citocinas. São encontrados em exsudados e tecidos inflamatórios em diversas condições inflamatórias incluindo artrite reumatoide, psoríase e colite ulcerativa.
FACTOR ACTIVADOR DAS PLAQUETAS
O Fator de ativação das plaquetas (PAF, do inglês Platelet-activating factor), é um lípido biologicamente ativo e que pode produzir efeitos em concentrações extremamente baixas (inferiores a 1−10 mol/l) por meio do seu receptor acoplado à proteína G (Gq/G11, estimula a produção de AMPc). 
O PAF atua em uma variedade de diferentes células-alvo e acredita-se ser um mediador importante na alergia, crônica ou aguda, e no fenômeno inflamatório.
O PAF é produzido pelas plaquetas a partir de fosfolipídeos específicos (acetilo-PAF) em resposta à trombina e por células inflamatórias ativadas que têm no C1 um ácido graxo hexadecil ou octadecílico com ligação éter, no C2 um ácido graxo insaturado como o araquidonato ligado ao éster e no C3 uma base de fosforilcolina. 
A ação da PLA2 no produto do acil-PAF remove o araquidonato do C2, resultando em liso-PAF, sintetizado a seguir por acetiltansferase, produzindo o PAF, que, por sua vez, pode ser inativado pela acetil-hidrolase e convertido em liso-PAF.
Resposta inflamatória
O PAF pode reproduzir muitos dos sinais e sintomas da inflamação. Injetado localmente, produz vasodilatação (e, a seguir, eritema), aumento da permeabilidade vascular e formação de edema.
É um quimiotático potente para os neutrófilos e monócitos e recruta eosinófilos para a mucosa bronquial na fase tardia da asma. O PAF contrai tanto o músculo liso brônquico como do íleo. O PAF ativa o PLA 2 e estimula o araquidonato em muitas células. Nas plaquetas aumenta a produção de TXA2, alterando a forma e a liberação do conteúdo dos grânulos.
CONCLUSÕES
Os autacoides são substâncias naturais do organismo, de estrutura química, atividades fisiológicas e farmacológicas diversas com acção local, de curta duração e próximo ao seu local de síntese, razão pela qual são chamados hormonas locais.
Pela grande diversidade estrutural e actuação em diferentes sistemas orgânicos, os eicosanoides são classificados nas seguintes classes:
Aminas Biogénicas (Histamina e Serotonina)
Derivados de fosfolípidos (Prostaglandinas; Leucotrienos e tromboxanos)
Polipéptidos (Bradicinina; Calidina; Angiotensina)
A biossíntese dos eicosanoides é dependente do araquidonato, derivado da clivagem de fosfolípidos de membrana por acção da fosfolipase A2 activada sob estímulos físicos, químicos ou inflamatórios. Após liberação o araquidonato é então metabolizado em produtos oxigenados por vários sistemas enzimáticos diferentes, dentre os quais ciclo-oxigenases (prostaglandinas), lipo-oxigenases (leucotrienos e lipoxinas) CYPs (epóxidos).
Os eicosanoides actuam por activação de receptores específicos da superfície celular (DP, EP, FP, IP e TP) ou receptores intracelulares nucleares (PPAR-y) que acoplados aos sistemas intracelulares de segundos-mensageiros modulam a actividade celular.
Os eicosanoides apresentam efeitos variados sobre os sistemas biológicos dependendo da sua natureza e localização, resumindo-se da seguinte maneira: 
As prostaglandinas causam vasodilatação em muitos leitos vasculares, inibição da agregação plaquetária, relaxamento do músculo gastrointestinal e uterino, modificação da liberação dos hormônios hipotalâmicos e pituitários.
Os leucotrienos sobre o aparelho respiratório são espasmógenos potentes e provocam contração dosedependente do músculo liso brônquico. Todos causam um aumento da secreção de muco. No sistema cardiovascular LTC4 e LTD4 aplicados por via intravenosa causam queda abrupta na pressão sanguínea e constrição dos pequenos vasos coronarianos. Se administrados subcutaneamente causam edema e vermelhidão.
REFERÊNCIAS
Brunton, L., Chabner , B., & Knollmann, B. (2012). As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman (12ª ed.). São Paulo: AMGH Editora Ltda.
Fuchs, F. D., & Wannmacher, L. (2010). Farmacologia Clínica Fundamentos da Terapia Racional (4ª ed.). Rio de Janeiro: GUANABARA KOOGAN Ltda.
Michael , M. C., & David , L. N. (2014). Príncipios de Bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed.
Rang, H. P., Ritter, J. M., Flower, R. J., & Henderson, G. (2016). Rang & Dale: Farmacologia (8ª ed.). Rio de Janeiro: Elsevier Editora Ltda.
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