Mediadores da inflamação

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Mediadores da  
inflamação  
 
Precisamos lembrar que a resposta 
inflamatória (uma função biológica 
que tem como objetivo a proteção 
do organismo contra injúria, 
inflamação e etc.) é benéfica ao 
nosso organismo e que as drogas 
anti-inflamatórias só devem ser 
usadas quando essa resposta sai 
do limite que é favorável ao 
organismo. 
Sinais cardinais da inflamação: 
● Calor 
● Rubor 
● Tumor (edema) 
● Dor 
● Perda da função 
(Os dois últimos sinais ocorrem 
quando a resposta inflamatória 
evolui a ponto de o corpo não 
ser capaz de fazer a resolução 
da inflamação. Os três primeiros 
sinais são os primeiros sinais e 
são vistos na pele). 
Para o tratamento do processo 
inflamatório temos 3 classes de 
medicamentos (atualmente são os 
mais importantes): são os 
medicamentos que vão alterar a 
biossíntese e liberação dos 
mediadores químicos endógenos (a 
lesão celular estimula essa 
liberação) ou bloquear os seus 
efeitos nos receptores; temos os 
bloqueadores da citoxinas 
(substancias liberadas por células 
envolvidas no processo inflamatório) 
e os antioxidantes (tenta diminuir a 
oxidação que ocorre na presença de 
agentes inflamatórios). 
Um tecido lesado estimula a 
liberação de mediadores químicos 
como a histamina, os derivados do 
metabolismo do ácido araquidônico, 
angiotensina e etc. Esses 
mediadores agem na circulação 
promovendo a vasodilatação e o 
aumento da permeabilidade 
vascular. Em um individuo com a 
resposta imune adequada e 
submetido a um estimulo de leve a 
moderado essa resposta ocorre de 
maneira tão sutil que, as vezes, 
nem é percebida. Porém, quando o 
estimulo é muito intenso e 
persistente (torna-se crônica) a 
resposta inflamatória passa a ser 
incomoda e esses mecanismos são 
ativados. A resposta não pode ser 
abaixo e nem exacerbada, esses 
extremos prejudicam o tecido. 
A resposta inflamatória ela coexiste 
com a dor e com a febre. E isso é 
importante para se ter a 
sensibilização do tecido e para 
haver a elevação da temperatura. O 
aumento da liberação de 
mediadores químicos como a 
bradicinina, prostaglandinas e 
histaminas (derivados do 
metabolismo do ácido araquidônico) 
 
sensibilizam neurônios que captam 
o estimulo de dor e diminuem seu 
limiar, toques que antes não eram 
nocivos passam a ser estímulos 
dolorosos (hipersensibilidade 
celular). Esses mediadores alteram 
os vasos e permitem a saída de 
leucócitos para os locais da lesão. 
Essas alterações vasculares são 
responsáveis pelo calor, rubor e 
edema (sinais cardinais da 
inflamação). 
O organismo trabalha num 
mecanismo de retroalimentação, ou 
seja, ao mesmo tempo em que ele 
libera substâncias inflamatórias ele 
também libera substâncias 
anti-inflamatórias para que a 
resposta não seja exacerbada. 
Alguns mediadores são substancias 
algogenicas ( como a serotonina, a 
substância P, a bradicinina, as 
prostaglandinas, e a histamina) e/ou 
pirogenicas num nível fisiológico 
não há problemas, em elevadas 
concentrações eles alteram nosso 
centro regulador e a temperatura 
corporal é elevada. Esses 
pirogenios são liberados quando há 
a presença de agentes 
inflamatórios. 
Tipos de mediadores químicos: 
Derivados do ácido araquidônico: 
Ácido araquidônico (AA) - o nosso 
organismo não produz esse ácido, 
ele é encontrado na dieta. Ele 
incorpora as membranas biológicas 
e fica sob a forma de fosfolipídios, 
na presença de estímulos 
inflamatórios há a ativação de uma 
enzima (fosfolipase A2) que libera o 
ácido que está sob a forma de 
fosfolipídio. Uma vez liberado ele 
vai ser submetido a alguma das vias 
metabólicas (ela tem interesses 
fisiológicos e farmacológicos), dois 
exemplos mais importantes são a 
via das ciclooxigenases: o AA 
liberado é submetido a ação das 
ciclooxigenases e vai gerar 
substancias que são metabolitos 
intermediários, instáveis e com o 
tempo de meia vida curto. Esses 
metabolitos dão produtos 
específicos para cada tecido que ele 
agir e essa especificidade se deve 
ao fato do tecido apresentar 
enzimas que catalisam esses 
metabolitos. Nos vasos sanguíneos 
(as células endoteliais) a 
prostaciclina sintetase interage com 
esses metabólitos intermediários e 
tem como produto as prostaciclinas. 
Dentre as prostaciclinas a PG2 
agem sobre as células epiteliais 
promovendo um efeito vasodilatador 
e antiagregante plaquetário. Esses 
mesmos intermediários quando 
produzidos nas plaquetas não 
expressam mais a prostaciclina 
sintetase, mas sim a enzima 
troboxano sintetase que vai agir 
sobre esses intermediários e vai 
gerar um produto específico das 
plaquetas. O troboxano A2 tem 
ação vasoconstrictora e agregante 
plaquetário. O equilíbrio na 
produção desses dois produtos é 
importante para manter a 
homeostase sanguínea. As outras 
células inflamatórias, pulmonares, 
 
TGI ect. expressam outros grupos 
de enzimas (as isomerases) que 
também agem nesses 
intermediários e dão origem a 
prostaglandinas da cre 2 que são 
importantes da indução da 
inflamação. Essas isomerases são 
responsáveis pela dor, calor e rubor. 
Esse grupo é chamado de 
prostanóides . A segunda via é a via 
das oxigenases , pois se apresentam 
sob isoformas. Ao atuar sobre o AA 
vai dar origem ao HPETE que 
também tem um tempo de meia vida 
curto e nos leocócitos ele é 
transformado em leocotrieno. PA4 
(leocotrieno A) é o primeiro 
leocotrieno a ser produzido e é o 
percussor dos outros leocotrienos 
(LTP 4 e tem ação quimiotatica, 
LTC4 e LTD4 que são 
bronquiconstrictores). Os dois 
últimos são os principais 
responsáveis pela contração da 
musculatura das vias aéreas 
durante uma reação alérgica. A 
partir do leocotrieno A4 há a 
formação das lipoxinas LXA4 e 
LXP4, que tem quantidade baixa em 
tecidos inflamados, ou seja, são 
anti-inflamatórias. A indústria 
farmacêutica tenta encontrar 
substancias análogas a estas para 
produzir medicamentos 
anti-inflamatórios. Todos os 
derivados do AA recebem o nome 
de eicosanóides (tanto os 
metabolismos da via das 
ciclooxigeases quanto da via das 
oxigenases). A via das oxigenases é 
muito importante 
farmacologicamente. 
Existem duas isoformas já 
identificadas, são as: 
- Ciclooxigenases 1 (cox 1): enzima 
essencial constitutiva,encontrada 
na maioria das células e tecidos, 
produção de PGs para a 
manutenção da atividade fisiológica, 
canal reto, isoforma contínua ou 
constitutiva (presente em todos 
nossos tecidos que possuem AA), 
responsável pra atender a produção 
de prostanóides que são essenciais 
na manutenção de nossa 
homeostase, presentes no tecido de 
modo geral e trato digestório e 
agem como citoprotetores da 
mucosa gástrica. 
- Ciclooxigenases 2 (cox 2): canal 
reto mais um ombro, como se fosse 
um desvio, não está presente em 
todos os tecidos como a cox 1 e é 
conhecida como forma induzida. 
Presente na mucosa gástrica, nos 
rins, no trato digestório, no SNC, 
mas durante a resposta inflamatória 
ela tem uma resposta genica muito 
grande, principalmente nas células 
inflamatórias, o excesso de 
prostaglandinas durante a reação 
inflamatória vai produzir substancias 
pró- inflamatórias. 
Essas duas enzimas são 
semelhantes mas não idênticas, 
inclusive são expressas em genes 
distintos: 
 
As protaciclionas e prostaglandinas 
da serie EE tem ação mitogenica e 
aumenta a divisão celular, 
importante por aumentar a 
renovação das células da mucosa 
gástrica. No rim, temos a 
participação das protaglandinas e 
prostaciclinas 2, pra manter o fluxo 
sanguíneo renal. Elas têm ação 
vasodilatadora, importante no rim 
para conter a ação das substancias 
vasoconstrictoras (angiotensina 2 e 
noradrenalina), toda vez que há 
falha na produção de prostaglandina 
esses tecidos (renal e gástrico vão 
ter suas ações bastantes 
impactadas). 
PGE2- vasodilatação, 
hidroconstrição. 
PGI2- vasoconstrição e 
antiplaquetário. 
Exemplo 1: no rim, essas 
protaglandinas são vasodilatadoras, 
importante para o fluxo sanguíneo 
renal, caso haja diminuição dessas 
protaglandinas vai ter impacto na 
função renal, ou seja, a taxa de 
filtração glomerular será altamente 
reduzida. 
Exemplo 2: no útero, essas 
prostaglandinas tem ação potente 
de na ação da contratura da 
musculatura intrauterina. 
O excesso delas esta relacionados 
a processos inflamatórios crônicos 
de um modo geral (ex. artrite 
reumatoide). 
A deficiência dessas tem relação 
com problemas nos vasos (ex. 
aterosclerose, hiperemia cardíaca, 
falta de circulação sanguínea local). 
Como elas exercem seus efeitos 
(fisiológicos, farmacológicos, 
vasodilatação, vasoconstrição, 
agregação plaquetária)? Com a 
liberação de seus alvos 
farmacológicos acoplados a 
proteína G (excitatória ou inibitória), 
interagindo com cada um de seus 
receptores vai ativar a cascata de 
reações bioquímica que vai cominar 
na formação de segundo 
mensageiro, que são responsáveis 
pelos efeitos fisiológicos ou 
farmacológicos. 
Aplicações terapêuticas: 
1- Aborto terapêutico PGE2, 
restrito ate aos três meses de 
gestação e não pode nunca 
ser usado isoladamente 
(anti-progestagenos, 
garantindo o esvaziamento 
de todo conteúdo uterino). 
Usado clandestinamente 
para outros estágios da 
gravidez oque é bastante 
perigoso (aborto clandestino 
faz overdose dessas 
prostaglandinas via oral e 
intra-vaginal: promovendo 
dores insuportáveis, cólicas 
abdominais intrauterinas, 
febre e pode levar a óbito. 
2- Hipertensão pulmonar: 
análogos da PGE2, 
promoveria a vasodilatação. 
 
3- Na obstetrícia, usado para 
manter o ducto arterioso fetal 
aberto nos recém nascidos 
no momento após o 
nascimento. Ao que nascem 
com doença cardíaca 
congênita que compromete o 
fluxo sanguíneo vao ser 
administrados para fazer 
cirurgia e manter a circulação 
pulmonar (PGE1 e PGI2 são 
importantes vasodilatadores) 
4- Impotência sexual masculina: 
as prostaglandinas da serie 
E1 são apresentadas pela 
forma de supositório 
intrautreral ou parenteral 
intracavernosa (não deve 
estar relacionada com 
distúrbios cardiovasculares). 
Promovera a vasodilatação 
peniana e, assim, 
promovendo a ereção e a 
realização do ato sexual. 
5- Glaucoma (PGF2): 
latanoprosta, bimatoprosta e 
travoprosta são utilizados sob 
forma de colírio aumentando 
a drenagem do humor vitril e, 
com isso, diminui 
sensivelmente a pressão 
intraocular nos indivíduos 
portadores de glaucoma 
(vasodilatação). 
6- Inibidores dos 
leucotrienos(LK): asma, 
antagonistas dos receptores 
leucotrienos impedirão a 
bronquiconstriçao, pois com 
isso, a amplitude das vias 
aéreas não vai diminuir. 
 
BRADICININAS E CININAS 
Produzidos tanto na corrente 
circulatória quanto nos tecidos. A 
bradicinina é a mais abundante das 
cininas no nosso corpo. Elas são 
liberadas quando os mediadores 
químicos são liberados, quando eles 
são liberados elas desencadeiam 
reações inflamatórias, (reação 
leucocitária, formação de edema), 
são capazes de induzir dor, 
promovem vasodilatação e 
permeabilidade vascular. 
Sistema clalicreina: clalicreina é 
uma enzima, cininogênio é o 
substrato dessa enzima e 
cinina-endogena é o produto dessa 
reação. Conhecido também por 
sistema CCC. 
Tanto nas correntes circulatórias 
como nos tecidos vamos encontrar 
duas formas inativas chamada: 
pré-claliteína plasmática e 
pré-claliteina tecidual. Uma vez 
ativadas, são ativadas por 
ativadores presentes em situações 
inflamatórias, o principal ativador 
desse sistema se chama Fator XII 
da coagulação sanguínea, quando 
esse fator é ativado ele é capaz de 
ativar essas duas formas antes 
inativas (claliteina plasmática 
ativada e claliteina tecidual ativada), 
a do tecido tem peso molecular 
menor que a do plasma. 
Receptor B2 - presente nas nossas 
células, cuja ativação se da com 
 
ações da bradicinina (tipo 
constitutivo). 
Receptor B1 - vai aumentar sua 
genese na presença de inflamação 
(tipo indutivo). 
A bradicinina tem afinidade maior 
pelo constitutivo (B2). 
A clanidina tem afinidade por 
ambos. 
Funções fisiológicas da cinina: 
Dor aguda (mediada pela cinina do 
tipo B2) 
Dor crônica (mediada pela cinina do 
tipo B1)