Anemia megaloblástica (Resumo)

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ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 
Hoffbrand, Medcurso 
As anemias macrocíticas, caracterizadas por eritrócitos anormalmente grandes (VCM > 98 fL), têm várias causas, podendo ser 
subdivididas em megaloblásticas e não megaloblásticas, de acordo com o aspecto dos eritroblastos em desenvolvimento na 
medula óssea. 
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 
As anemias megaloblásticas constituem um grupo de anemias em que os eritroblastos na medula óssea mostram uma 
anormalidade característica – atraso da maturação do núcleo em relação À do citoplasma. O defeito básico responsável pela 
assincronia de maturação do núcleo é a síntese defeituosa de DNA, em geral causado por deficiência de vitamina B12 ou de folato. 
Com menor frequência, anomalias do metabolismo dessas vitaminas e outros defeitos na síntese do DNA podem causar aspecto 
hematológico idêntico. 
Base bioquímica da anemia megaloblástica 
O DNA forma-se por polimerização dos 4 trifosfatos de desoxirribonucleosideos 
(adenina, guanina, citosina e timina). Supõe-se que a deficiência de folato 
provoque anemia megaloblástica por inibir a síntese de timidilato, um passo 
limitante para a síntese de DNA, no qual é sintetizado o monofosfato de timidina 
(dTMP). Essa reação necessita de 5,10-metileno-THF-poliglutamato como 
coenzima. 
Todas as células do organismo, incluindo as da medula óssea, recebem o folato 
como metil-THF. A B12 é necessária à conversão deste metil-THF em THF, uma 
reação na qual a homocisteína é metilada para a metionina. O THF é substrato para 
síntese de poliglutamato de folato no interior das células. Os poliglutamatos de 
folato agem como coenzimas intracelulares de folato, incluindo o 5,10-metileno-
THF-poliglutamato, a forma de coenzima de folato envolvida na síntese de dTMP 
e de dTTP. A falta de B12 evita a demetilação do metil-THF, privando as células de 
THF de 5,10-metileno-THF-poliglutamato, e em consequência, de dTMP e dTTP. 
Outras causas congênitas ou adquiridas de anemia megaloblástica sempre agem 
inibindo a síntese de purina ou pirimidina em uma ou outra etapa. O resultado é a 
diminuição dos quatro precursores necessários à síntese de DNA. 
 
VITAMINA B12 
Essa vitamina é sintetizada na natureza por microrganismos e os animais adquirem-na ingerindo alimentos de origem animal, pela 
produção interna das bactérias intestinais (não ocorre em humanos), ou pela ingestão de alimentos contaminados com bactérias. 
A vitamina consiste em um pequeno grupo de compostos, as cobalaminas, todas com a mesma estrutura básica, com um átomo 
de cobalto no centro de um anel corrina ligado a uma porção nucleotídica. A vitamina é encontrada em alimentos de origem 
animal, como fígado, carne, peixe e laticínios, mas não ocorre em vegetais. 
Absorção 
Uma dieta normal contém excesso de vitamina B12 em relação às necessidades diárias. A B12 é liberada das proteínas às quais 
vem ligada nos alimentos, combina-se com a glicoproteína fator intrínseco (FI), sintetizada pelas células parietais gástricas. O 
complexo B12-FI pode, então, ligar-se a um receptor de superfície específico para FI, a cubilina, que se liga a seguir com uma 
segunda proteína, amnionless, que promove endocitose do complexo 
cubilina/B12-FI no íleo distal, no qual a B12 é absorvida e o FI é destruído. 
 
Transporte 
A vitamina B12 é absorvida para o sangue portal, onde se liga à proteína 
plasmática transcobalamina, que entrega a B12 à medula óssea e outros 
tecidos. A deficiência de transcobalamina causa anemia megaloblástica, uma 
vez que a B12 não entra na medula óssea ou em outras células a partir do 
plasma. Na deficiência de transcobalamina, o nível sérico de B12 permanece 
normal e a B12 passa a estar ligada a outra proteína de transporte, a 
haptocorrina, que é uma proteína amplamente sintetizada por granulócitos e 
macrófagos. Nas doenças mieloproliferativas, nas quais a produção de 
granulócitos está muito aumentada,os níveis de haptocorrina aumentam de 
maneira considerável no soro e a B12 ligada à ela não se transfere à medula; 
ela fica funcionalmente “morta”. 
Função bioquímica 
A vitamina B12 é uma coenzima de duas reações bioquímicas: 
1. A primeira reação é extremamente ligada ao metabolismo do folato. Metiltetraidrofolato (MTHF) é a forma circulante do folato 
que precisa ser convertida na forma celular, o tetraidrofolato (THF), ou “folato ativo”. Isso é feito pela enzima metionina 
sintase, utilizando a vitamina B12 como cofator. Portanto, a deficiência de B12 impede a formação de THF a partir do MTHF, 
logo, reduz a forma ativa, intracelular, do folato. Em outras palavras, a deficiência de B12 provoca um estado de deficiência 
celular de folato. É através desse mecanismo que a deficiência de B12 prejudica a síntese de DNA, e isso explica por que a 
reposição de altas doses de ácido fólico pode resolver parcialmente a anemia megaloblástica por carência de B12. 
 
2. Na reação da metionina sintase, o grupamento metil do MTHF é transferido para a homocisteína (um aminoácido), formando 
a metionina. Por isso, tanto a deficiência de folato como na deficiência de B12 esta reação fica prejudicada, aumentando os 
níveis celulares e plasmáticos de homocisteína. A hiper-homocisteinemia é lesiva ao endotélio, podendo aumentar o risco de 
aterosclerose. Essa reação não é ligada ao folato. 
O quadro neurológico, próprio da deficiência de B12, deve-se provavelmente a 2 mecanismos: (1) os níveis aumentados de 
metilamonil CoA promoverão a síntese de ácidos graxos não fisiológicos, que irão se incorporar aos lipídios neuronais; (2) a 
metionina, quando não formada adequadamente, promove uma diminuição da produção de fosfolipídios contendo colina, que 
são elementos fundamentais na formação da bainha de mielina. 
Deficiência de B12 
1. Ingesta inadequada (raro) 
2. Má absorção 
- Prejuízo da liberação da vitamina do alimento (acloridria, gastrectomia parcial) 
- Produção inadequada de fator intrínseco (anemia perniciosa, gastrectomia total, ausência congênita de fator intrínseco) 
- Desordens do íleo terminal (ressecção intestinal, ileíte regional/doença de Crohn, outras ileopatias, má absorção seletiva de 
colabamina/doença de Imerslund) 
- Competição pela colabamina (síndrome de alça cega/hiperproliferação bacteriana, Diphyllobothrium latum/”verme do peize” 
- Drogas (colcichina, ácido paraminossalicílico, neomicina) 
3. Outras causas 
- Deficiência de transcobalamina II 
- Exposição ao óxido nitroso 
- Defeitos enzimáticos 
 
FOLATO 
O ácido fólico (vitamina B9, folato ou ácido pteroilglutâmico) tem como principal fonte natural os vegetais verdes frescos, fígado, 
aveia e algumas frutas, nas quais ele se encontra sob a forma de poliglutamato (o cozimento prolongado pode destruir até 90% 
do folato alimentar). 
A necessidade mínima diária da vitamina gira em torno de 50-200 μg, entretanto, durante períodos de demanda metabólica, como 
gravidez, lactação ou hemólise, as necessidades podem aumentar para 200-800 μg/dia. 
Absorção e transporte 
O folato da dieta é absorvido pelo duodeno e jejuno proximal (mesmo local de absorção do ferro) que contêm enzimas em suas 
microvilosidades, chamadas carboxipeptidases, capazes de converter o poligrutamato em mono ou diglutamato, permitindo assim 
uma pronta absorção. Logo após ser absorvido, o folato circula no plasma como metiltetraidrofolato (MHTF) sob a forma de 
monoglutamato, ligado a proteínas. Ao penetrar as células, o grupamento metil é retirado por uma enzima que depende da 
vitamina B12 (metionina sintase), liberando no citoplasma o tetraidrofolato (THF), na já forma de poliglutamato. O maior 
reservatório corpóreo de folato é o fígado (50% da reserva). O folato é secretado na bile, para ser reabsorvido no jejuno (ciclo 
êntero-hepático do folato), além de ser excretado na urina. 
O balanço negativo de folato geralmente é decorrente de uma dieta inadequada, da má absorção ou da utilização exagerada da 
vitamina. O estoque de folato durapouco (como na maioria das hidrossolúveis). Na maioria das vezes, os sinais clínicos de 
deficiência de folato se desenvolvem cerca de 4-5 meses após o início das perdas. 
A má absorção de folato pode ser consequência de um distúrbio primário da mucosa duodenojejunal (ex: doença celíaca), ou do 
uso de determinados fármacos que interferem com o processo de absorção como a sulfasalazina e alguns anticonvulsivantes. A 
hemodiálise também causa perda excessiva do folato através da membrana do dialisador. 
Existe uma interdependência entre o metabolismo do ácido fólico e da vitamina B12, uma vez que a B12 é necessária para a 
manutenção do folato no meio intracelular (conversão do monoglutamato metiltetraidrofolato em poliglutamato tetraidrofolato). 
Bioquímica 
O folato tem como função primordial transferir “fragmentos de 1 carbono” (metileno) para aceptores, que darão origem a bases 
nitrogenadas (purinas e pirimidinas), constituintes do DNA. O folato “doador” é o tetraidrofolato-THF (na forma de poliglutamato). 
Ao doar grupamentos metileno, o THF é convertido em diidrofolato-DHF. Para regenerar novamente o THF, a partir do DHF, é 
necessário a ação da enzima diidrofolato redutase. 
Deficiência de ácido fólico 
1. Ingesta inadequada (alcoólatras, anorexia nervosa) 
2. Aumento das necessidades 
- Gravidez 
- Hemólise 
- Malignidade 
- Doenças exfoliativas crônicas de pele 
- Hemodiálise 
3. Má absorção 
- Espru tropical 
- Doença celíaca 
- Drogas (fenitoína, barbitúricos) 
4. Prejuízo no metabolismo 
- Inibidores da diidrofolato redutase (metrotrexato, pirimetamina, pentamidina, trimetropim) 
- Álcool 
- Deficiências enzimáticas (raras) 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS DEFICIENCIAS VITAMÍNICAS 
DEFICIÊNCIA DE B12 
Grande parte dos pacientes afetados pela carência de vitamina B12 apresenta manifestações hematológicas, na mucosa 
gastrointestinal e, principalmente, neuropsiquiátricas. 
Manifestações hematológicas 
Decorrem de queixas referentes à anemia, como palpitações, fraqueza, cefaleia, irritabilidade etc. Esses pacientes são capazes de 
tolerar baixíssimos níveis de hemoglobina, pois a anemia megaloblástica é uma anemia de instalação insidiosa. Eventualmente, 
notamos petéquias e púrpuras devido à presença de trombocitopenia. 
Manifestações digestivas 
Podemos observar diarreia e perda ponderal, ambos decorrentes de má absorção. Muitas vezes s pacientes queixam-se de uma 
sensação dolorosa na língua, que se mostra avermelhada e com atrofia de papilas (glossite). A queilite angular, semelhante à 
observada na anemia ferropriva, também pode ser encontrada. 
Manifestações neurológicas 
As manifestações neurológicas podem ocorrer com o hemograma absolutamente normal e somente com a vitamina B12 sérica 
baixa. Entretanto, na maioria dos casos, existe anemia megaloblástica associada. 
Os achados neuropsiquiátricos incluem: 
• Parestesia em extremidades (alteração mais precoce) decorrente de polineuropatia; 
• Diminuição da sensibilidade profunda (proprioceptiva e vibratória); 
• Desequilíbrio, marcha atáxica, sinal de Romberg, refletindo perda da propriocepção inconsciente dos membros inferiores; 
• Fraqueza e espasticidade nos membros inferiores, com sinal de Babinski, hiperreflexia profunda, refletindo uma síndrome 
piramidal nos membros inferiores; 
• Déficits cognitivos, demência e psicoses. 
• O acometimento da sensibilidade profunda (cordão posterior da medula espinal) associado ao comprometimento dos feixes 
piramidais dá o nome de “síndrome dos sistemas combinados” ou “mielinose funicular” ao déficit neurológico de carência de 
B12. 
As manifestações neuropsiquiátricas só respondem à reposição de B12 se esta for iniciada de maneira precoce e 
preferencialmente dentro dos primeiros 6 meses após o início dos sintomas. 
Anemia perniciosa 
A anemia perniciosa é uma doença caracterizada pelo desenvolvimento de autoanticorpos que atacam as células do corpo e fundo 
gástricos (células parietais), reduzindo tanto a produção de ácido e pepsina quanto o de fator intrínseco. O resultado é o 
desenvolvimento de hipocloridria e anemia megaloblástica por má absorção de B12. 
A anemia perniciosa é a causa mais comum de deficiência de B12. Afeta indivíduos entre 45-65 anos, sendo rara antes dos 30 anos 
e é mais comum em mulheres. Além disso, a anemia perniciosa é fator de risco para adenocarcinoma gástrico. 
 
DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO 
 
Os pacientes com deficiência de ácido fólico geralmente estão mais desnutridos do que aqueles com deficiência de B12. As 
manifestações são semelhantes às da deficiência de B12, exceto por dois fatores: os achados do aparelho digestivo são mais 
exuberantes; e não ocorrem manifestações neurológicas. A deficiência de folato (e a de B12 também) pode cursar com 
hiperpigmentação difusa da pele, ou somente pregas cutâneas. 
ACHADOS LABORATORIAIS 
Hemograma 
• VCM caracteristicamente aumentado, podendo atingir valores de até 140 fL. Embora existam outras causas de macrocitose 
que não a anemia megaloblástica, quanto nos deparamos com um VCM superior a 110 fL o diagnóstico é bem provável e acima 
de 120 fL praticamente não há outro diagnóstico. O aumento do VCM é progressivo e ele pode permanecer elevado por meses 
ou anos sem que tenhamos a anemia propriamente dita. Por outro lado, também é possível que ocorra anemia megaloblástica 
com VCM normal (entre 80-100 fL). Este último fenômeno pode ocorrer na coexistência de deficiência de ferro com deficiência 
de B12 e/ou ácido fólico, ou então associação entre anemia megaloblástica e talassemia. 
• O CHCM encontra-se com valores normais, uma vez que a síntese de hemoglobina continua e muitas vezes preenche toda a 
célula. 
• É comum anisocitose com RDW aumentado. 
Sangue periférico 
• A alteração mais característica de anemia megaloblástica no esfregaço de sangue periférico é a chamada hipersegmentação 
do núcleo dos neutrófilos, que pode ser definida pelos seguintes critérios: (1) achado de apenas um neutrófilo contendo seis 
ou mais lobos; e (2) presença de pelo menos 5% de neutrófilos com 5 lobos. Esse achado é patognomônico de anemia 
megaloblástica. 
• Outras alterações incluem anisocitose e poiquilose e dos macroovalócitos (eritrócitos grandes e ovais, completamente 
hemoglobinizados). 
Medula óssea 
• A medula geralmente é hipercelular, com uma diminuição mieloide/eritroide. Podemos identificar ferro corável em valores 
expressivos; 
• As alterações morfológicas megaloblásticas (nucleares) costumam ser vistas em todos os tipos celulares, mas são mais intensas 
e frequentes na linhagem vermelha. 
• Os eritroblastos estão aumentados de volume, com importante assincronia entre núcleo e citoplasma, isto é, um atraso na 
maturação do núcleo quando comparado ao citoplasma. O núcleo granulado apresenta uma cromatina granulada com aspecto 
em “peneira”. Enquanto o citoplasma encontra-se desproporcionalmente hemoglobinizado (avermelhado). 
• Há também alterações nos precursores dos granulócitos e plaquetas. 
Dosagem de B12 e folato séricos 
• Níveis normais de vitamina B12 encontram-se entre 200 e 900 pg/ml. Uma B12 acima de 300 torna improvável o diagnóstico 
de carência, enquanto que uma dosagem abaixo de 200 pg/ml praticamente confirma. 
• O folato sérico apresenta níveis de 2,5 a 20 ng/ml. Quando estiver na faixa de incerteza (2-4 ng/ml) devemos dosar o folato 
eritrocitário (mais confiável). 
A deficiência de B12 pode levar ao aumento de folato no sangue: a B12 é necessária para a manutenção do folato no interior das 
células e, em sua ausência, o folato “se desvia” para o soro. 
 
 
 
 
 
TRATAMENTO 
Deficiência de B12 
• Cianocobalamina ou hidroxocobalamina por via parenteral (na maioria dos pacientes, a deficiência ocorre por problema de 
má absorção). O esquema mais clássico é 1.000 unidades, inicialmente 1x ao dia durante 7 dias, seguida da mesma dose uma 
vez por semana por 4 semanas, e daí em diante umadose mensal para o resto da vida do paciente. 
• Quando a carência de B12 e anemia megaloblástica são decorrentes de supercrescimento bacteriano, devemos indicar 
antibioticoterapia. Nos pacientes com diagnostico de anemia perniciosa, deve ser feito acompanhamento regular com 
endoscopia, pelo risco de desenvolvimento de Ca de estômago devido à gastrite atrófica. 
Deficiência de folato 
• Terapia de reposição na dose usual de 1-5 mg/dia por via oral. Se o problema estiver na absorção, doses de até 15 mg/dia 
podem ser utilizadas, sendo rara a necessidade de folato parenteral. A duração da terapia depende do grau de deficiência. A 
dieta deve ser corrigida para que não haja recidiva.