MUTAÇÃO E POLIMORFISMO

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MUTAÇÃO E POLIMORFISMO
· Alelo selvagem: mais predominante na população
· Alelo variante/ mutante: menos comum
MUTAÇÃO: 
Qualquer mudança na sequência de nucleotídeo no genoma do indivíduo. 
Acontece por erros durante a replicação ou erros no reparo do DNA por causa de uma lesão. 
Pode acontecer em regiões que não vão interferir na expressão. 
FREQUÊNCIA DE VARIANTES:
· Alelos particulares: alelos muito raros, encontrados em apenas uma única família.
· Polimorfismo: existência na população de um locus com, pelo menos, duas formas frequentes de alelos. O alelo prevalente não pode ser exageradamente frequente, deve ser menor que 99%.
POLIMORFISMO: 
SNP = polimorfismo do nucleotídeo único. Vai acontecer na maior parte em regiões não codificantes. Pode provocar alterações sinônimas (mesmo aminoácido) e não sinônimas (aminoácido diferente). 
· Ex: Anemia Falciforme (não sinônimo)
INDELS: relacionados à inserção ou deleção. Pode acontecer com um único par de bases ou até 1000pb.
· Simples: presença vs ausência
· Microssatélites: unidades de dois, três ou quatro nucleotídeos repetindo até 8 vezes (STR= repetições curdas em tandem). 
· Ex: Teste de Paternidade
· Inserção de elementos móveis: alguns elementos repetitivos são móveis e pode haver retrotransposição (DNA que vira RNA e, a partir dele, é produzida uma cDNA que vai ser integrado em outra região do genoma).
Exemplo clínico de INDELS: antecipação da doença de HUNTINGTON
· Doença neurodegenerativa com atrofia em uma parte do tecido nervoso do cérebro, que ocorre por mutações dinâmicas. 
· Herdada geneticamente no braço curto do cromossoma 4, no gene huntingtina.
· Pessoas normais: 9 a 35 repetições de CAG (média 18)
· Afetados: 40 repetições (média 46)
· Quanto maior o número de repetições, mais precoce é a doença.
CNVs = Variação no número de cópias. Mais de 1000pb. 
POLIMORFISMO DE INVERSÃO: inversão de uma região. Pode acontecer desde poucos pares até grandes regiões do genoma. Pode resultar na duplicação ou na deleção de DNA. Se for na forma balanceada, sem perda de informação genética, pode ocorrer perda ou ganho de função.
· Ex: Hemofilia A. 
CLASSIFICAÇÃO DAS MUTAÇÕES: 
· Mutação na região codificadora
· Substituição de nucleotídeos, inserção ou deleção.
· Missense Acondroplasia: exemplo de mutação de sentido trocado.
Origem das mutações: erros de replicação do DNA, reparo na lesão do DNA (exposição a radação UV, processos químicos...)
IMPACTOS: sequenciamento de genoma completo de trios – progenitores e criança. Cada pessoa recebe cerca de 75 novas mutações em seu genoma e um ou outro progenitor. A maioria é em regiões não codificantes.
A maior parte das mutações é de origem paterna, porque o esperma é submetido a mais ciclos de replicação do que os óvulos. Quanto maior a idade paterna, mais ciclos precedendo meiose.
VARIANTES E FENÓTIPO Variante pode ser: patogênica, provavelmente patogênica, variante de significado incerto, provavelmente benigna e benigna.
IMPACTO DA MUTAÇÃO E POLIMORFISMO 
Cada indivíduo tem uma composição única e geneticamente determinada. O genoma de referência de cada população está em constante estudo e não há “um normal” definido.