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GLICÓLISE ANAERÓBIA Aqui, serão abordados os aspectos quanto à finalidade e à regulação. A glicólise é uma via do metabolismo celular energético e geral, podendo ser ativada em duas circunstâncias: por anaerobiose (na ausência de oxigênio ou dificuldade de suprimento desse gás por parte de algum tecido ou tipo celular) e aerobiose (em que há o suprimento adequado de oxigênio para ativação da via). Tanto numa forma de ativação, quanto na outra, o propósito da via é produzir ATP. Pela análise da imagem, nota-se que o intestino é o principal centro de absorção da glicose no organismo, de modo que esse açúcar (a principal molécula de nosso metabolismo energético) é levado aos diferentes tecidos de variados sistemas. Cada um deles um irá metabolizar a glicose (pela via metabólica da glicólise ou via glicolítica) por diferentes estratégias (anaeróbia ou aeróbia). Com isso, reforça-se o aspecto universal da via glicolítica, podendo ser realizada em todos os tipos celulares (eles se dispõem do maquinário enzimático completo para o conjunto de reações). GLUT 4 (tecido adiposo branco e marrom, músculo esquelético e cardíaco, dependente de insulina); GLUT 1 (hemácias); GLUT 2 (intestino delgado, fígado, este dependente de quadro hiperglicêmico); GLUT 2 (também dependente de quadro hiperglicêmico); GLUT 3 (cérebro); GLUT 5 (intestino delgado). Na membrana apical (contendo microvilosidades) dos enterócitos do epitélio intestinal, ocorre o mecanismo de simporte (tendo como principal transportador o SGLT1, proteína de transporte sódio-glicose), ou seja, de transporte de glicose acoplado ao íon sódio. Em direção ao domínio basolateral, o sódio ativa a bomba de Na+/K+ ATPase, de maneira a permitir que a glicose sensibilize o GLUT2 e o altere conformacionalmente, de maneira a internalizar a glicose dentro da circulação sanguínea. A glicólise ou via glicolítica é uma via essencialmente citosólica (todas as reações ocorrem no citosol). Basicamente, é abordada em três fases principais: fase de investimento energético (consumo de duas moléculas de ATP, para preparar a molécula de açúcar), fase de duplicação de GAP (o GAP é uma das trioses geradas durante a ocorrência das etapas enzimáticas da glicólise, significando gliceraldeído-fosfato, sendo uma instável, por isso a importância de duplicar, com desmembramento da hexose em duas moléculas, uma GAP e outra instável, catalisada pela enzima Triose-Fosfato Isomerase, TIM, converte a instável em GAP, duplicando e otimizando a continuidade das reações de glicólise que gerarão saldo energético líquido favorável, através de metabólitos fosforilados) e fase de produção de ATP (favorável, gerando duas moléculas de piruvato, ocorrendo após dez reações, sendo a décima primeira reação gera lactato ou etanol + CO2 , dependendo do organismo ou tipo celular, tendo um destino essencialmente anaeróbio, caracterizando fermentações, respectivamente do tipo láctica e alcoólica). Por exemplo, no fungo Saccharomyces cerevisae, ocorre a fermentação alcoólica, base para a produção de pães, cerveja e vinho a partir da fermentação de açúcares de frutas ou cereais, com a produção de etanol e CO2. Formado pelas dez reações que compreendem a via da glicólise, os dois piruvatos formados sofrerão descarboxilação, formando duas moléculas de acetaldeído (pela enzima piruvato descarboxilase) que, por sua vez, serão convertidas em duas moléculas de etanol, pela enzima álcool desidrogenase. Já a fermentação láctica, por sua vez, foi caracterizada, no século XIX, por Otto Meyerhof, que estudou a contração muscular em diferentes organismos, mostrando que a contração ocorre na ausência de oxigênio, um fenômeno semelhante ao observado por Pasteur para a fermentação alcoólica de levedura. Tipos celulares que realizam: Hemácias (obrigatoriamente), células da retina, músculo esquelético, astrócitos e outros. Lembrando, ambas as modalidades de fermentação são essenciais, pois formarão, também como produto a Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo oxidada, a fim de que seja utilizada para a reação da via glicolítica na etapa 6, em conjunto com a enzima GAP desidrogenase (gliceraldeído- 3-fosfato desidrogenase). *FASE DE INVESTIMENTO DE ENERGIA* Nela, ocorre a ativação da glicose. Geração de intermediários fosforilados (contribuem para a conservação da energia química, disponibilizada para as células) e conversão de hexoses em trioses (na etapa 4, há participação da enzima aldolase, que cliva a estrutura da hexose em duas trioses, inicialmente, uma GAP e outra instável). Há consumo de duas moléculas de ATP. Na etapa 1, através do consumo de uma molécula de ATP (investimento energético), é fosforilada a molécula de glicose, através das Izoenzimas Hexoquinases (I, II ou IV, a Glicoquinase), com auxílio do cofator íon metálico Mg2+. Na etapa 2, pela enzima fosfohexose isomerase, a glicose-6-fosfato é convertida em frutose-6-fosfato, com posterior consumo de ATP (na etapa 3), para gerar frutose-1,6-bifosfato (assim, notam-se o investimento energético e a geração de compostos intermediários fosforilados), pela enzima fosfofrutoquinase. Este composto é clivado, pela enzima frutose-bifosfato aldolase, formando duas trioses (etapa 4), uma instável e outra GAP (gliceraldeído-3-fosfato). A instável (di-hidróxiacetona-fosfato) é convertida em GAP, pela enzima TIM (Triose-fosfato isomerase), na etapa 5. A partir da etapa 6, ocorre a dita fase C, com *GERAÇÃO E PRODUÇÃO DE ENERGIA NA FORMA DE ATP*. Nela, a enzima 6 catalisa a reação de conversão de GAP (gliceraldeído-3- fosfato) em composto fosforilado (1,3-bifosfoglicerato), ou seja, há adição de mais grupo fosforil, pela enzima GAP desidrogenase (gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase, pertence às classes de oxidoredutases, com participação da coenzima NAD+, que atua como cofator, este que será reduzido, voltando para a reação de oxidação, formando, novamente, NAD+ para a reação de conversão de piruvato em lactato, com participação da enzima LDH). A fosforilação deste composto não ocorreu mediante ao custo de hidrólise de ATP. Ou seja, gera composto rico em energia, além de lançar, no citosol, o estado reduzido da coenzima, com dois NADHs. Prosseguindo, na etapa 7, o composto intermediário fosforilado rico em energia é processado pela enzima 7, que é a fosfoglicerato quinase, ocorrendo a síntese de duas moléculas de ATP, a partir da fosforilação de duas moléculas de ADP, ou seja, há transferência de grupo do substrato às moléculas de ADP (seus substratos), por meio da enzima, gerando 3-fosfoglicerato (fosforilação a nível de substrato). Na etapa 8, pela enzima fosfoglicerato mutase, ocorre a modificação do grupo fosfato da posição três para a dois, gerando 2-fosfoglicerato. Este, na etapa 9, pela enzima enolase, que promove a desidratação, gerando duas moléculas de água, porque são consumidos duas moléculas de 2-fosfoglicerato. Ao final da reação 9, tem-se o fosfoenolpiruvato (PEP), que sofre a ação da décima e ÚLTIMA enzima da glicólise piruvato quinase, na etapa 10, modificando e transferindo o grupo fosfato do PEP para o ADP (que também é o seu substrato), gerando duas moléculas de ATP e duas de piruvato (compostos ricos em energia), finalizando a glicólise (mais uma fosforilação a nível de substrato). Em seguida, é importante lembrar que a lactato desidrogenase permite a conversão de piruvato em lactato, com oxidação da coenzima NAD, que servirá como cofator para a enzima 6, a gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase. REGULAÇÃO GLOBAL DA GLICÓLISE Para regular, globalmente, o conjunto de dez reações enzimáticas que caracterizam a via metabólica da glicólise (via glicolítica), são necessários o Balanço Energético (considerando os níveis de ATP/ADP), o Balanço Redox (considerando NADH/ NAD+), permitindo a reciclagem e a reutilização dessas coenzimase substratos. Também participam proteínas reguladoras, efetores (moduladores) alostéricos e modificação covalente reversível. EFETORES ALOSTÉRICOS: as setas vermelhas correspondem aos modulares negativos. Essencialmente, as enzimas da glicólise são enzimas alostéricas. Os efetores ou moduladores alostéricos são moléculas geradas, ou mesmo disponíveis no citosol, que atuam regulando a atividade de enzimas específicas. Para isso, cada enzima apresenta um sítio de regulação própria, muitas vezes diferente da região do sítio catalítico. Esses moduladores negativos são: G6P (modulador da hexoquinase, desacelerando a via da glicólise, modulando todos as demais etapas, otimiza o consumo de metabólitos gerados, economizando o consumo de ATP gerado pela própria via), ATP, Citrato (ácido orgânico gerado no Ciclo na mitocôndria, alcançando o citosol e sendo importante para modular a glicólise), Lactato e Alanina (aminoácido que apresenta sítios de ligação para algumas enzimas glicolíticas). Tendo o ATP como modulador negativo, conclui-se que o balanço energético incide sobre a via da glicólise. Se há muito ATP, este modulador negativo pode atuar sobre os sítios de regulação da enzima fosfofrutoquinase, desacelerando a reação. O ATP é modulador negativo da décima enzima, a piruvato quinase. Considerando os moduladores positivos, são aqueles que, se ligando aos sítios de regulação própria das enzimas glicolíticas, acelera a reação, aumentando a sua velocidade por aumentar a afinidade da enzima pelo substrato (auxiliando na conformação do complexo). Exemplos: Pi, ADP, AMP (estes dois sinalizam a necessidade de geração de mais ATP, dizendo que existe déficit energético), F1 e 6BiP. EXPRESSÃO GÊNICA: a expressão gênica diz respeito à proteína reguladora nuclear, sendo crucial, pois regula a atividade de uma das isoenzimas, no caso, a hepática hexoquinase IV. MODIFICAÇÃO COVALENTE REVERSÍVEL: considerando o exemplo na foto, a décima e última enzima do metabolismo energético por via da glicólise anaeróbica citosólica é a piruvato quinase. Em situações de alta concentração de açúcar (glicose) no meio intracelular, com ação do hormônio insulina, a enzima (antes, fosforilada, ou seja, em sua forma inativa), sofre desfosforilação, gerando fosfato inorgânico, ativando a enzima. Na ocasião contrária, é possível inativar a enzima por conta da fosforilação, ou seja, em ambientes intracelulares de baixa concentração de glicose e ação de outro hormônio que não seja a insulina. Desse modo, evita-se a metabolização da já pouco presente glicose. Vale lembrar que essa enzima pode ser modulada não apenas por formação de ligações covalentes reversíveis, mas também por efetores alostéricos, positivos ou negativos, dependendo dos balanços energético e redox também. RESUMO • A glicólise é uma via citosólica; • É uma via ativada pelo suprimento adequado de GLICOSE; • Todas as células podem realizar essa via metabólica; • Produz um saldo líquido de 2 ATP; • Produz 2 piruvatos; • Em condições ANAERÓBIAS os níveis de NAD+ citosólicos são mantidos pela atividade da LACTATO DESIDROGENASE. • As reações da fermentação láctica e alcoólica são muito similares, diferenciando-se pela última etapa enzimática – que pode gerar lactato (LACTATO DESIDROGENASE) ou etanol (ACETALDEÍDO/ÁLCOOL DESIDROGENASE)
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