Aula 1 - Diabetes mellitus

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Figura 1. Esquema das reações de catabolismo e anabolismo do metabolismo 
intermediário. 
 
METABOLISMO INTERMEDIÁRIO 
 
É o conjunto de reações bioquímicas orgânicas que sintetizam 
e degradam macromoléculas, as proteínas, os lipídeos e os 
carboidratos. As primeiras são importantes para compor os 
tecidos e manter a homeostase como enzimas, hormônios, 
imunoglobulinas, sendo usada apenas em condições especiais 
como substrato energético. Os carboidratos e lipídeos, ainda 
que participem estruturalmente da formação de tecidos e de 
processos metabólicos, são as macromoléculas de reserva 
energética. 
O metabolismo intermediário é controlado por hormônios. De 
um lado temos a insulina, hormônio secretado pelas células 
beta pancreáticas, que é derivado da clivagem da pró-insulina. 
Esse hormônio tem como estímulo para sua síntese e liberação 
o aumento dos níveis séricos de glicose. A insulina, então, 
torna-se elevada nos estados pós-prandiais, estimulando dois 
processos: anabolismo e utilização de glicose como principal 
substrato energético. O anabolismo consiste na síntese de 
macromoléculas, como formação do glicogênio. O uso de 
glicose como fonte de energia é mediado pela ação dos 
receptores GLUT, o GLUT-1 é um componente constitutivo 
da membrana celular de algumas células, já os GLUT-2 e 
GLUT-4 são receptores que estão no citoplasma e, ao estimulo 
insulínico, translocam-se para a membrana, a fim de realizar a 
captação de glicose. Após ser absorvida, a glicose é degradada 
e o ATP é formado, promovendo o fechamento de canais de 
potássio sensíveis ao ATP e a célula é despolarizada, com 
degranulação pela entrada do cálcio. 
De lado oposto, temos os hormônios contrarreguladores de 
insulina: glucagon, adrenalina, cortisol e GH, que são 
mediadores do catabolismo – conjunto de reações de 
decomposição dos polímeros – e eles respondem aos baixos 
níveis séricos de glicose. O glucagon, principal 
contrarregulador insulínico, é sintetizado pelas células alfa do 
pâncreas. 
É importante manter o equilíbrio dinâmico entre esses 
hormônios, principalmente manter os níveis de glicose 
adequados, tendo em vista que é a fonte de energia exclusiva 
dos neurônios. Logo, sem reserva de glicose, o SNC entra em 
colapso, tendo em vista que não são capazes de realizar a 
betaoxidação (geração de ATP por meio de ácidos graxos). Em 
casos de déficit extremo, o fígado produz corpos cetônicos, 
servindo como combustível alternativo neuronal, porém essa 
condição pode levar à cetoacidose, que é fatal ao ser humano 
se não controlada imediatamente. 
1. Estado pós-prandial 
Com a alimentação e a absorção dos nutrientes, os níveis 
séricos de glicose, aminoácidos e lipoproteínas ricas em 
triglicerídeos aumentam. Com isso, ocorre a liberação da 
insulina, que acontece em duas etapas: pico precoce pela 
liberação de grânulos pré-formados, aumentando seu nível 
entre 2 e 10 minutos e uma segunda fase, em que a insulina é 
secretada de forma sustentada, em decorrência de aumento da 
síntese. Ocorre nessa fase o anabolismo de carboidratos, de 
modo que a glicose utilizada por hepatócitos e miócitos é 
usada como fonte de energia e, se sobrar, é usada substrato 
para síntese de glicogênio, o anabolismo dos lipídeos é feito 
pela conversão da acetilCoA em malonilCoA para lipogênese, 
sendo transferidos aos adipócitos, onde são esterificados e 
transformados em triglicerídeos. O anabolismo proteico é 
dado pelo uso dos aminoácidos que foram absorvidos. 
Além da absorção das macromoléculas funcionarem como 
estimuladores da liberação de insulina, as incretinas, peptídeos 
do tubo digestivo, aumentam a secreção insulínica em resposta 
a glicose advinda de uma refeição. As duas principais 
incretinas são o GLP-1 e o GIP, ambas degradas pela enzima 
DPP-4 
2. Estado de jejum 
Com o fim da absorção de nutrientes, os níveis de glicose e 
demais macromoléculas caem e ocorre inibição da liberação 
de insulina, havendo, assim, estimulo para liberação de 
contrarreguladores. A nova condição promove o catabolismo 
de dos carboidratos, por meio da glicogenólise do glicogênio 
armazenado, mantendo a glicemia estável por 24-48 horas 
(tempo que o estoque acaba). À medida que o glicogênio 
hepático se esgota, é iniciada a gliconeogênese, ou seja, 
formação de glicose por substratos que não carboidratos, 
ocorrendo assim o catabolismo de lipídeos – clivagem de 
triglicerídeos formando ácidos graxos livres – para ocorrer 
betaoxidação pelos miócitos (clivagem excessiva promove 
síntese em grande escala de corpos cetônicos e condição de 
acidose), catabolismo de proteínas também ocorre, proteólise, 
mas em pequena quantidade. Pode ser utilizado também o 
lactato muscular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DIABETES MELLITUS 
Doença do metabolismo intermediário caracterizada pela 
ocorrência de hiperglicemia crônica que, a longo prazo, 
promove lesões em órgãos-alvo, podendo cursar com 
descompensações metabólicas agudas. Os fatores de 
contribuem para essa condição é o déficit de insulina e/ou 
resistência à insulina, culminando na redução da utilização 
periférica e aumento da produção hepática de glicose. 
Diabetes mellitus 
Clínica Integrada de Endocrinologia – aula 1 
Nicole Sarmento Queiroga 
1. DM tipo 1 
• Etiopatogenia 
Cursam com destruição primária das células beta e 
hipoinsulinismo absoluto, podendo coexistir outras 
imunopatias (vitiligo, anemia perniciosa, Hashimoto). 
Compreende a interação de fatores genéticos e ambientais. 
Aparecem comumente na infância ou adolescência. 
✓ Tipo 1A 
Doença de caráter autoimune. Ocorre a invasão das ilhotas de 
Langerhans por linfócitos T CD8, que destroem seletivamente 
as células beta, deixando as demais intactas. Nesse processo 
surgem anticorpos característicos, sendo marcadores da 
autoimunidade. Os principais anticorpos achados são o anti-
ilhota (80%), anti-GAD (70%) e anti-IA2 (60%). Esses 
marcadores aparecem antes da expressão clínica da doença, 
logo o DM tipo 1A possui uma fase assintomática – destruição 
progressiva da massa beta pancreática – e, ao atingir um ponto 
crítico, eventos que induzem resistência à insulina como 
puberdade e infecções recorrentes promovem a instalação 
abruta dos sintomas, dando a falsa impressão de ser uma 
condição aguda. Esse tipo ainda apresenta divisão em estágios 
conforme sintomas e índices glicêmicos. 
I. Estagio I: anticorpos positivos, paciente 
normoglicêmico, com TOTG e HbA1c normais. 
Assintomático. 
II. Estágio II: anticorpos positivos, com alterações 
compatíveis com pré-diabetes (glicemia de jejum entre 
100 e 120mg/dL, TOTG entre 140 e 199mg/dL, HbA1c 
entre 5,7 e 6,4%). Assintomático. 
III. Estágio III: anticorpos positivos, com hiperglicemia 
evidente e de início recente (glicemia de jejum 
>126mg/dL, TOTG >200mg/dL e HbA1c >6,5%). 
Paciente sintomático. 
 
✓ Tipo 1B 
Caráter idiopático, particularmente em negros e asiáticos. 
Como as células betas serão destruídas ao longo do tempo, o 
paciente com DM tipo 1 irão depender, para o resto da vida, 
de reposição exógena de insulina. 
• Epidemiologia 
Bimodal, ou seja, apresenta-se em picos em duas faixas 
etárias, sendo uma entre 4 e 6 anos e a outra por volta dos 10 
aos 14 anos. Não há diferença entre os sexos, mas ocorre 
variabilidade em função da região geográfica (a incidência 
aumenta conforme a latitude) e da etnia. 
• Manifestações clínicas 
Desenvolvimento de sintomas em dias ou semanas, sendo eles: 
polifagia, poliúria, polidipsia e emagrecimento. Além disso, 
pode-se evidenciar enurese noturna (perda involuntária de 
urina durante o sono) e candidíase vaginal. Geralmente o 
paciente é magro e vai a óbito por cetoacidose diabética. 
2. Diabetes LADA 
É a diabetes latente autoimune de adultos, que aparece em 2% 
da população, acometendo indivíduos mais velhos, com idade 
entre 25 e 40anos, com aparecimento insidioso e o paciente 
não apresenta condições como sobrepeso ou hipertensão. 
Assemelha-se ao quadro de DM tipo 2, mas é confirmado pela 
busca por anticorpos Anti-GAD e Anti-células beta e evolui 
rapidamente para o uso de insulina. 
 
3. Diabetes gestacional 
Intolerância à glicose diagnosticada durante a gestação, na 
ausência de critérios de DM prévio 
4. Diabetes monogênico 
Acomete de 1 a 5% de pacientes jovens, existindo pelo menos 
10 subtipos MODY e são facilmente controlados por dietas e 
medicação oral, não havendo necessidade de uso de insulina. É 
uma forma hereditária de DM em crianças e adolescentes, 
parecido com o de DM tipo 2, exceto pela ausência de 
obesidade. 
5. DM tipo 2 
• Etiopatogenia 
Acredita-se que seja causado pela somatização da resistência 
à insulina e do déficit secretório das células beta, mas com 
surgimento do primeiro inicialmente, fazendo com que a 
célula trabalhe até a exaustão secretória, resultando no 
hipoinsulismo relativo, já os níveis podem estar “normais” ou 
altos, mas não são suficientes para manter a homeostase. 
Assim, culminam na menor captação e utilização de glicose 
pelos tecidos periféricos e os tecidos também se mostram 
resistentes, de modo que a inibição da lipólise e a inibição da 
gliconeogênese são tidos em menores quantidades. A exaustão 
secretória ocorre por uma hipossensibilidade da célula à 
glicose, devido à menor expressão do canal GLUT-2, assim 
como a redução ou deficiência de incretinas. Também inclui 
fatores genéticos e ambientais, mas também ocorre maior 
propensão quando os indivíduos ganham peso e mantém a 
inatividade física. 
Os fatores ambientais são: pré-natal, parto, amamentação, 
poluição, higiene, interrupção de fumo e álcool, alteração de 
sono, alimentos processados, uso de antibióticos e 
antipsicóticos na infância, alimentos calóricos e 
densos, disruptores endócrinos, fatores comportamentais 
O comprometimento das células beta do pâncreas já em torno 
de 50 a 70% quando há o diagnóstico da doença, tendo em 
vista que os efeitos fisiopatológicos vasculares e 
microvasculares começam a surgir entre 10 e 15 anos antes, 
dessa forma, não se torna raro o paciente já chegar com 
neuropatia. A resistência à insulina possui contribuições 
ambientais para aumentar, principalmente a obesidade, porque 
o tecido adiposo torna-se inflamatório e libera citocinas que 
diminuem a atuação da insulina. 
Alterações na célula beta são: redução na fase rápida de 
secreção, apoptose e desdiferenciação da célula beta – deixa 
de produzir insulina e passa a produzir glucagon, de modo que 
se o diagnóstico for dado inicialmente, pode haver retorno de 
produção de insulina pelas células, mas em caso de o 
diagnóstico demandar muito tempo, a célula beta vai sofrer 
morte celular. A apoptose é acarretada pela hiperglicemia, que 
ativa mTOR, produção de citocinas inflamatórias (IKK beta, 
PCK), que estressam o RE e a mitocôndria, 
hiperlipidemia ativa mPKC. 
Figura 2. Progressão da DM2. 
No momento do diagnóstico, já que o paciente não utiliza a 
glicose disponível, ele inicia a produção hepática de glicose 
para suprir sua necessidade energética. A primeira glicemia a 
ser alterada é a pós-prandial, já que a ação rápida é a perdida 
inicialmente, e, em seguida, a insulina em jejum é alterada. 
O TGI possui uma grande diversidade bacteriana, mas em 
indivíduos obesos, a barreira é mais permeável por mudar sua 
composição (dieta hiperlipídica promove aumento da massa 
dos adipócitos - hipertrofia e hiperplasia), de maneira que a 
quantidade de firmicutes seja maior que bacteriodetos, 
principalmente a A. muciniphila, o que origina um processo 
inflamatório subclínico (infiltração de macrófagos por meio de 
TNF-alfa e IL-6) - aumento de LPS (lipopolisacarídeos), 
redução de AGCC (ácidos graxos de cadeia curta) e aumento 
de DNA/RNA. Especialmente o LPS consegue induzir a 
resistência da insulina no coração, cérebro, fígado, músculo e 
tecido adiposo. Resultados: redução da secreção de insulina, 
hiperglicemia, efeito tóxico da glicose. 
• Manifestações clínicas 
Os pacientes passam de anos a décadas assintomáticos, em que 
o diagnóstico, muitas vezes, é tido apenas quando ocorre lesão 
de órgãos-alvo. O paciente típico é adulto com mais de 40 
anos, obeso, sedentário e com outros fatores de risco 
cardiovasculares advindos, principalmente, do aumento do 
LDL com moléculas pequenas e densas – acumulam-se na 
íntima dos vasos. Os sintomas são menos frequentes 
relacionados à hiperglicemia, podendo ser poliúria, polidipsia, 
com mais raridade aparece a cetoacidose diabética, sendo por 
vezes firmado na vigência de um estado de hiperosmolaridade 
não cetótico, pode apresentar também perda de peso 
inexplicável, cetonas na urina, irritabilidade, fadiga, visão 
embaçada, feridas de cicatrização lenta, infecções frequentes 
(gengivas, pele e genital), impotência sexual Um importante 
sinal clínico é a acantose nigricans – manifestação que pode 
sinalizar resistência à insulina ou neoplasia maligna. 
Ao exame físico deve-se pesquisar: peso, altura, IMC, 
circunferência abdominal (M<88cm, H<102cm), pressão 
arterial, pulso, edema, estado geral, palpação da tireoide, 
exame dos pés (coloração, pulso, sensibilidade, reflexos, 
alterações articulares). 
Potencializadores do risco CV em DM são: idade avançada, 
sexo masculino, sobrepeso, hipertensão, dislipidemia, 
fumo, história familiar de DAC prematura, doença renal 
crônica, albuminúria, condições com pré-eclâmpsia, doenças 
inflamatórias (artrite reumatoide), etnicidade. 
6. Confirmação diagnóstica 
Requer a confirmação laboratorial de hiperglicemia e de 
outros critérios. 
• Hemoglobina glicada 
Corresponde a uma fração da hemoglobina que sofreu 
glicosilação não enzimática e irreversível. Como a 
hemoglobina possui meia vida de 120 em média, seus níveis 
refletem o controle glicêmico nos últimos 2 a 3 meses. Os 
níveis ditos como normais compreendem de 4,6 a 5,6%. A 
composição do seu resultado é dada em 50% pela glicemia dos 
últimos 30 dias. Apesar do paciente chegar com glicemia em 
jejum de 102mg/dL, sua hemoglobina glicada está de 8,5%, 
refletindo que nos últimos dias o paciente fez dieta/tomou 
medicação/exercícios corretamente, mas isso não ocorreu 
durante todos os últimos 3 meses, por isso a importância da 
glicemia capilar. 
Metas de hemoglobina glicada ou HbA1C 
Situação clínica Meta de HbA1C Objetivos 
DM tipo 1 Menor ou igual a 
7% 
Reduzir complicações 
micro e macrovasculares 
Idosos Menor ou igual a 
8,5% 
Evitar hipoglicemia 
DM tipo 1 Entre 6-7% Prevenção de 
complicações 
microvasculares 
Gestantes < 6% Evitar malformações 
fetais 
Adultos Menor que 5,7% Manter 
Pré-diabéticos Entre 5,8 e 6,4% Redução das 
complicações 
A hemoglobina glicada pode ser alterada por algumas 
condições. Uma falsa elevação de hemoglobina glicada pode 
ser desencadeada por quadros de insuficiência renal, 
hipertrigliceridemia, esplenectomia, uso de álcool, deficiência 
de ferro, toxicidade por chumbo ou por opiáceos. A falsa 
diminuição pode ser desenvolvida por fatores como redução 
da meia-vida das hemácias (anemia hemolítica, esferocitose, 
etc), perda de sangue, transfusão recente, gravidez, altas doses 
de vitamina C ou E, hemoglobinopatias e uso de dapsona. 
• Glicemia de jejum e capilares 
 
Valores das glicemias 
Glicemia Ideal Aceitável 
Jejum 80-100mg/dL <130mg/dL 
Pré-prandial 80-100mg/dL <130mg/dL 
Pós-prandial <160mg/dL <180mg/dL 
• Teste oral de tolerância à glicose (TOTG) 
Aplicação de 75g de dextrosol (glicose) diluídos em 400mL 
de água, verificando a glicemia antes da ingestão e 2h depois. 
Valores de TOTG 
Paciente normal Abaixo de 140mg/dL 
Pré-diabético 141-199mg/dL 
Diabético Acima de 200mg/dL 
Todas as gestantes devem realizar o TOTG porque oshormônios gravídicos aumentam a resistência à insulina e 
algumas mulheres já podem estar com o pâncreas em 
destruição de células beta. 
• Confirmação diagnóstica 
 
Critérios diagnósticos 
1. Hemoglobina glicada > 6,5% 
2. Glicemia de jejum ≥ 126mg/dL 
3. Glicemia após 2h TOTG-75 ≥ 200mg/dL 
4. Glicemia aleatória ≥ 200mg/dL + sintomas de hiperglicemia 
Figura 3. Acantose nigricans em região cervical. 
Excetuando-se o quarto critério, todos os demais precisam ser 
confirmados numa segunda dosagem. Caso dois testes 
diferentes sejam concordantes para o diagnóstico, não é 
necessária a realização de um exame adicional. Mas se os 
testes forem discordantes, deve ser realizado novamente 
aquele que apresentou alterações. 
7. Estados pré-diabéticos 
Situações em que os critérios estão alterados, mas ainda não 
possuem o diagnóstico de DM, mas configuram-se como 
pacientes com altas chances de desenvolver a doença em curto 
período de tempo, mas que ainda possuem chances de reverter 
a situação. 
Estado pré-diabético 
1. Hemoglobina glicada entre 5,7 e 6,4% 
2. Glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dL 
3. Glicemia após 2h TOTG-75 entre 140 e 199mg/dL 
Esse paciente apresenta um risco cardiovascular aumentado e 
já envolvem medidas de orientação nutricional e indicação de 
atividade física regular – pelo menos 150min/semana, visando 
à redução do peso (redução de 7%) e reversão do estado de 
resistência à insulina. A cessação do tabagismo também é uma 
medida a ser tomada. Algumas drogas já são utilizadas para 
prevenir ou retardar o surgimento do DM tipo 2. 
8. Rastreio da população 
O diagnóstico de DM tipo 1 é feito sem dificuldade a partir da 
manifestação dos sintomas, o rastreio deve ser feito em 
pacientes que possuem alto risco, ou seja, parentes de 1º grau 
doentes, por meio da pesquisa de anticorpos. O diagnóstico de 
DM tipo 2 é feito de forma tardia, quando já existem 
complicações micro e macrovasculares, por isso é importante 
detectar a doença nos assintomáticos de forma precoce, nas 
condições a seguir: 
• Condição de sobrepeso, IMC > 25, + 2 fatores de 
risco para DM tipo 2 
• Na ausência do critério anterior, qualquer adulto com 
mais de 45 anos 
• Crianças e adolescentes com sobrepeso + pelo menos 
dois fatores de risco para DM tipo 2 
 
9. Objetivos do tratamento da DM tipo 1 
Objetiva a redução de morbimortalidade, com controle rígido 
glicêmico, reduzindo a chances de complicações 
microvasculares, como retinopatia, nefropatia e neuropatia. 
Deve-se realizar a medição da glicemia capilar pelo menos 
quatro vezes ao dia, a fim de evitar a hipoglicemia. As metas 
para crianças são mais “relaxadas”, tendo em vista que o risco 
de hipoglicemia é maior nesse grupo, assim como o 
reconhecimento dos sinais e sintomas, podendo acarretar um 
quadro de maior gravidade. 
 
Metas do tratamento de DM tipo 1 para adultos 
HbA1C GC pré-prandial GC antes de deitar TOTG 
< 7% 80-130mg/dL < 180mg/dL < 200md/dL 
 
Metas do tratamento de DM tipo 1 para crianças 
HbA1C GC pré-prandial GC antes de deitar 
< 7,5% 90-130mg/dL 90-150mg/dL 
10. Objetivos do tratamento da DM tipo 2 
Alcançar um controle rígido glicêmico para reduzir a 
progressão da disfunção das células beta e redução das 
complicações relacionadas à doença macrovascular 
aterosclerótica, como o IAM, AVE e arteriopatia de membros 
inferiores. Busca-se também a redução de, pelo menos, 5% do 
peso corporal, a fim de reduzir a resistência periférica à 
insulina e melhorar a capacidade de secreção das ilhotas, 
realização de exercícios físicos regulares para reduzir 
hiperglicemia, obesidade e hipertensão arterial de, no mínimo, 
30 minutos diários em 5 dias na semana. Além disso, deve ser 
realizada a monitorização glicêmica contínua. 
Metas do tratamento de DM tipo 2 para adultos 
HbA1C GC pré-prandial GC antes de deitar TOTG 
< 7% 80-130mg/dL < 180mg/dL < 200md/dL 
 
• Metas de variabilidade glicêmica com medidas de 
CGM 
Variabilidade glicêmica indica que, apesar do paciente estar 
dentro da meta de hemoglobina glicada, o paciente passa por 
crises de hipoglicemia e hiperglicemia, que podem acarretar 
algumas consequências. Tempo no alvo que dizer que o 
paciente deve estar com a glicemia variando em valores 
aceitáveis ou em valores de hiperglicemia sem sofrer as 
consequências como aumento da micção, fome, sede e até 
desenvolvimento de neuropatias e tempo em hipoglicemia é o 
tempo máximo que o paciente pode ficar em hipoglicemia sem 
sofrer consequências como confusão mental, tonturas, dores 
de cabeça. 
 
Metas de variabilidade glicêmica com medidas de CGM 
Tempo no alvo 
(TIR) 
Tempo em 
hipoglicemia(tbr) 
Tempo no alvo 
(TIR) 
DM2 >70% (alvo 
70-180mg/dL) 
<4% abaixo de 70mg/dL 
<1% abaixo de 54mg/dL 
<25% 
>180mg/dL 
DM2 
frágil 
>50% (alvo 
70-180mg/dL) 
<1% abaixo de 70mg/dL >90% 
<250mg/dL 
 
• Automonitorização glicêmica 
• Feito nos dois tipos de DM 
• 6-10x por dia: pré-prandial, ao deitar, antes de 
exercícios, pós-prandial, aos sintomas de hipo ou 
hiperglicemia, tarefas críticas 
• DM tipo 2 em uso de insulina basal principalmente 
em glicemia de jejum quando houver alteração de dose ou 
de tratamento 
• DM tipo 2 em uso de hipoglicemiantes em situações 
de mudança de dose ou medicações que causem mais 
frequentemente situações de hipoglicemia 
 
11. Escolha do agente 
• Estado geral e idade 
• Obesidade 
• Comorbidades (complicações como doença renal 
crônica diabética e doença cardiovascular) 
• Valores das glicemias jejum e pós-prandial, bem 
como hemoglobina glicada 
• Eficácia 
• Risco de hipoglicemia 
• Interação medicamentosa 
• Custo do medicamento 
• Preferência do paciente 
 
 
 
 
O paciente não diabético apresenta glicemia 
em jejum <99mg/dL, glicemia pós-prandial 
<140mg/dL e hemoglobina glicada <5,7%.