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Gliconeogênese - Resumo

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Haíssa Maria – Turma 108
	Bioquímica
	
Alguns tecidos necessitam de glicose como combustível metabólico e o glicogênio hepático geralmente é usado como precursor. Porém, durante jejuns prolongados, esses depósitos estão exauridos e a glicose é formada a partir de lactato, piruvato, glicerol e α-cetoácidos, por exemplo. A gliconeogênese não é apenas a reversão da glicólise pois, na glicólise, o equilíbrio geral favorece fortemente a formação de piruvato. Um fato importante sobre a gliconeogênese é que ela necessita tanto de enzimas citosólicas como de enzimas mitocondriais, enquanto a glicólise apenas utiliza enzimas citosólicas.
 
	
	Gliconeogênese
Os precursores mais importantes da gliconeogênese são:
1. Glicerol: É liberado durante a hidrólise de triacilgliceróis, no tecido adiposo e depois é levado ao fígado pelo sangue. O glicerol é fosforilado pela enzima glicerol-cinase se transformando em glicerol-fosfato e depois é transformado em di-hidroxiacetona-fosfato pela enzima glicerol-fosfato- -desidrogenase, que é um intermediário da glicólise.
2. Lactato: É liberado no sangue por músculos esqueléticos em exercício e por células que não têm mitocôndrias (eritrócitos, por exemplo). Pelo ciclo de Cori, a glicose é convertida em lactato pelo músculo esquelético em exercício, esse lactato se difunde pelo sangue até o fígado, onde é reconvertido em glicose, que é liberada para a circulação.
3. Aminoácidos: Os α-cetoácidos são produzidos pelo metabolismo de aminoácidos glicogênicos. Essas substâncias podem entrar no ciclo do ácido cítrico e produzirem oxalacetato, precursor direto do fosfoenolpiruvato, um intermediário da glicólise.
Três das reações glicolíticas são irreversíveis, ou seja, na gliconeogênese vão ter 4 reações alternativas, que vão favorecer energeticamente a síntese de glicose:
1. Carboxilação do piruvato: O piruvato é carboxilado pela enzima piruvato-carboxilase formando oxalacetato. Essa enzima requer, para a sua ação, a biotina (vitamina hidrossolúvel, também conhecida como B7; coenzima) e é ativada alostéricamente pela acetil-CoA, ou seja, quando os níveis de acetil-CoA na mitocôndria aumentam, também aumenta a produção de oxalacetato, sendo favorável à gliconeogênese, caso esses níveis estejam baixos, o piruvato é oxidado completamente pela enzima piruvato-desidrogenase que produz acetil-CoA, podendo depois ser oxidada pelo ciclo do ácido cítrico. Essa etapa ocorre nas mitocôndrias de células hepáticas e renais. 
2. Transporte do oxalacetato para o citosol: O oxalacetato é incapaz de atravessar diretamente a membrana mitocondrial interna, então ele é reduzido a malato pela enzima malato-desidrogenase mitocondrial, que consegue passar pela membrana mitocondrial, e depois é convertido a oxalacetato de novo pela enzima malato-desidrogenase citosólica. Isso acontece no mesmo tempo em que o NAD+ é reduzido a NADH e utilizado para a redução do 1,3-bisfosfoglicerato a gliceraldeído-3- -fosfato. 
3. Descarboxilação do oxalacetato citosólico: O oxalacetato é descarboxilado e fosforilado no citosol pela enzima fosfoenolpiruvato-carboxicinase produzindo o fosfoenolpiruvato. O PEP sofre as reações normais da glicólise no sentido inverso até chegar na frutose-1,6- -bisfosfato.
4. Desfosforilação da frutose-1,6-bisfosfato: A frutose--1,6-bisfosfato é hidrolisada em frutose-6-fosfato pela ação da enzima frutose-1,6-bisfosfatase. Essa enzima é inibida por níveis elevados de monofosfato de adenosina (AMP), pois significa um estado de “baixa energia” da célula. Já quando há altos níveis de ATP e baixos níveis de AMP a gliconeogênese é favorável energeticamente.
5. Desfosforilação da glicose-6-fosfato: Nessa etapa é necessária a atuação de duas enzimas, a glicose-6-fosfato-translocase, que transporta a glicose-6-fosfato através da membrana do RE, e a glicose-6-fosfatase, enzima do RE, que remove o fosfato, produzindo glicose livre.
	
	A regulação da gliconeogênese, além de ser efetuada pela ativação alostérica da acetil-CoA na enzima piruvato-carboxilase e pela inibição alostérica da frutose-1,6-bisfosfatase pelo monofosfato de adenosina (AMP), também acontece pelo glucagon (hormônio produzido pelas células α das ilhotas pancreáticas que estimula a gliconeogênese) e pela disponibilidade de substrato, ou seja, de precursores glicogênicos, que altera consideravelmente a velocidade da síntese hepática de glicose.
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