As Bases Cromossômicas da Hereditariedade

Prévia do material em texto

As Bases Cromossômicas da Hereditariedade: 
anomalias cromossômicas numéricas e estruturais, principais cromossomopatias humanas.
Anomalias cromossômicas (AC) numéricas e estruturais
Por definição:
1. Perda precoce – perda da gestação em menos de 6 meses (20 semanas).
2. Aborto espontâneo – perda da gestação entre 6 e 22 semanas.
3. Período Perinatal – decorre entre as 22 semanas completas e os 7 dias completos após o nascimento.
4. Crianças natimortas – perdas após ou iguais a 23 semanas.
· A perda gestacional é comum em humanos, com aproximadamente 1/3 das gestações perdidas espontaneamente após a implantação
· Pelo menos 95% das concepções com anomalias cromossômicas são perdidas antes do nascimento → abortos espontâneos
· Taxa Global de aborto espontâneo: 15%
· 50% das anomalias cromossômicas são trissomias; 20% monossomias (45,X); 15% triplóides e 15% tetraplóides e anomalias estruturais
· Anomalia isolada mais comum nos abortos é a S. Turner 45,X (20%)
· Trissomia do 16 → a mais comum nas concepções, mas nunca foi vista em nativivos (1/3 das trissomias abortos)
ABORTOS ESPONTÂNEOS X ABORTOS ESPONTÂNEOS RECORRENTES
· Anomalias Cromossômicas em abortos - 30 a 50% dos abortos – anomalias cromossômicas
· Anomalias Cromossômicas em recém-nascidos vivos 
· Frequências estimadas de anomalias cromossômicas (perinatal)
SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS CONVENCIONAIS
• Muitas das anormalidades cromossômicas encontradas em pacientes com fenótipo anormal não foram herdadas da geração anterior e surgiram somente nesses indivíduos afetados, como mutações novas (de novo)
• Levam portadores a morte; esterilidade, deficiência intelectual
• Alterações estruturais equilibradas, com risco de gametas desequilibrados
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS
Principais características fenotípicas
· Baixo peso ao nascer, retardo do desenvolvimento físico e neuropsicomotor, baixa estatura, microcefalia, micrignatia, orelhas e olhos mal posicionados.
· Anomalias esqueléticas, anomalias de mãos e pés, com padrões dematoglíficas incomuns, cardiopatias congênitas, malformações cerebrais, malformações do sistema genito-urinário
 AC NUMÉRICAS: aumento ou diminuição do número do cariótipo normal da espécie humana: aneuploidias e euploidias;
AC ESTRUTURAIS: um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua estrutura, que resultam de uma ou mais quebras em um ou mais cromossomos;
Erros de recombinação; quebras que não são corretamente reparadas durante a replicação
55.000 quebras de fita simples 9 quebras de fita dupla → no DNA em cada núcleo por dia. 
•As consequências fenotípicas de uma anomalia cromossômica dependem de sua natureza específica, do desequilíbrio resultante nas partes envolvidas do genoma, dos genes específicos contidos ou afetados, e da probabilidade da sua transmissão.
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS (AC) NUMÉRICAS
Euploidias: múltiplo exato do número cromossômico haplóide (n) somática (2n=46), gameta (n=23)
Triploidia: triplóide (3n = 69)
falha de uma das divisões da maturação no ovócito ou no espermatozóide, na divisão meiótica (pré-zigóticas)  Resulta da fecundação por 2 espermatozóides.
Dispermia = fecundação por dois espermatozoides 
Diandria = espermatozóide diplóide (2n)
Diginia = ovócito diplóide (2n)
Tetraploidia: tetrapóide (4n=92) 92, XXXX ou 92, XXYY. Falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial do zigoto (pós-zigóticas). Falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial do zigoto (pós-zigóticas)
Na espécie humana não se conhecem indivíduos que sejam totalmente poliplóides (3n ou 4n)
Falha mitótica (falha na clivagem)
Fusão de dois zigotos 
Células poliplóides são encontradas no fígado e na medula óssea, tumores sólidos e em leucemias
•Conjunto extra de chr paternos: placenta anormal (molas hidatiformes parciais) 
•Conjunto extra de chr maternos: espontaneamente abortados precocemente
Aneuploidias: células que não contêm um múltiplo exato de 23 cromossomos, envolvendo um ou mais cromossomos de cada par
Ocorre em pelo menos 5% das gestações conhecidas – tipo mais comum
Trissomia: (2n+1) três cromossomos em vez do par normal de cromossomo. Ex. Síndrome de Down. Um cromossomo inteiro → quase sempre é incompatível com a vida
Monossomia: (2n-1) um representante de um cromossomo. Ex. S. Turner. Monossomia de um cromossomo inteiro quase sempre é letal
Nulissomia: ausência de um par cromossômico. Encontrados em abortos; em geral, letais
Trissomias mais comuns: 13, 18, 21 (autossomos com menor número de genes), X e Y
Síndrome de Down: Cariótipo feminino com trissomia do cromossomo 21 (síndrome de Down) 47, XX, +21
Monossomia do X: Síndrome de Turner 45, X
Tetrassomia do X: Síndrome de Klinefelter 49,XXXXY
Aneuploidia : não-disjunção meiótica durante a anáfase
· Erro ocorre na Meiose I: falha na separação de cromossomos homólogos, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos (materno e paterno) ou não possuem todo um cromossomo.
· Erro ocorre na Meiose II: erro na separação das cromátidesirmãs, os gametas anormais contém duas cópias de um cromossomo parental (materno ou paterno) ou não possuem um cromossomo.
1 mutação por 25 a 50 divisões celulares meióticas
· Mecanismo de não-disjunção → MEIOSE
Dissomia Uniparental (heterodissomia, isodissomia, imprinting e distúrbio monogênico)
PRÉ-ZIGÓTICA - Idade materna avançada Hipotireoidismo Exposição radiação, drogas Infecção viral
· Mecanismo de não-disjunção → MITOSE
- Metáfase - Retardo Anafásico perda de um cromossomo
PÓS-ZIGÓTICA - Nenhum fator identificado
MOSAICISMO 
Aneuploidias : primeiras divisões do zigoto (mitóticas) → acontecimentos pós-zigóticos
•Caso a não-disjunção ocorra na mitose, somente certas células somáticas são anormais → mosaicismo: ocorrência de dois ou mais cariótipos diferentes, em um mesmo indivíduo, duas linhagens celulares derivadas do mesmo zigoto. Ex. 46,XX/45,X → Não-disjunção mitótica
ORIGEM DO MOSAICO
Mosaico sexual humano 46,XY/45,X pela perda do cromossomo Y na primeira divisão mitótica do zigoto.
Mosaicos – possuem duas ou mais linhagens celulares geneticamente diferentes derivadas de um único zigoto
Quimera – derivado de dois zigotos que são geralmente normais, mas geneticamente distintos. Ex. quimera sexual.
Os efeitos do mosaicismo dependem de vários fatores:
1.O estágio do desenvolvimento no qual surge a segunda linhagem de células
2.O tipo de célula ou tecidos envolvidos
3.O tipo de anomalia cromossômica (numérica ou estrutural)
Consequências clínicas de anomalias cromossômicas numéricas
ALTERAÇÕES (AC) CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS 
Estáveis: Rearranjos Balanceados; Complemento normal de informação genética.
Instáveis: Rearranjos Não-Balanceados Informação genética a mais ou a menos há alteração no número de genes
· Ocorrem espontaneamente ou induzidas por agentes clastogênicos
· Deleção (mais grave), Duplicação, Cromossomos em anel, socromossomos
· Perda de informação, Desbalanceamento gênico, Inativação de genes (quebra), Justaposição de genes
DELEÇÃO: resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento cromossômico 
 Uma deleção pode ser terminal ou intersticial
Deleção Intersticial: Segmento cromossômico acêntrico (sem centrômero) perde-se na próxima divisão celular 46,XX,del(7)(q14q15)
Deleção Terminal: Acarreta uma monossomia parcial, 46,XY,del(12)(q14)
DELEÇÃO (DEL) TERMINAL
Pseudodominância - em heterozigotos a expressão de uma mutação recessiva; é uma indicação de que um dos cromossomos homólogos tem uma deleção.
Haploinsuficiência* Incidência – 1:7.000 nativivos
*Incapacidade de uma única cópia do material genético realizar a função normal desempenhada pelas duas cópias
Cariótipo masculino com a porção terminal do braço longo do cromossomo 12 deletada a partir da banda q14 46,XY,del(12)(q14)
SÍNDROMES DE DELEÇÃO AUTOSSÔMICA:
 Síndrome do Cri du Chat (miado de gato) : (5p-) 46,XX,5p
- Choro similar a um miado de gato hipoplasia da laringe 
- Aspecto facial característico, arredondado 
- Microcefalia 
- Hipertelorismo ocular (distância exageradaentre os dois olhos) 
- Estrabismo 
- Pregas epicânticas 
- Implantação baixa das orelhas 
- Nariz achatado (base) 
- Micrognatia 
- Deficiência Intelectual grave (QI → 20) 
- Defeitos cardíacos
Prevalência: 1 em 50.000 nascimentos, Maior no sexo feminino (2F:1M), Sem relação com idade materna, Exposição parental à radiação, toxemia
Sobrevida: Variável (depende da região deletada/ completa ou parcial)
• 10-15% dos pacientes são prole de portadores de translocações equilibradas (risco de recorrência elevado - 25%)
• Deleção de genes em 5p15 – braço curto do chr 5 – esporádica (de novo), risco recorrência desprezível
Síndrome de WolfHirschhorn (4p-)
- Deleção no braço curto do chr 4 (região 4p16.3)
- Monossomia 4p
- 1:50.000 nascimentos
- Microcefalia, hipotonia, convulsões
- Aparência facial característica “capacete do guerreiro grego”
- Ponte nasal bastante proeminente, fronte alta, deficiência intelectual
- Lábio leporino com ou sem fenda palatina
- de novo ou hereditário
SÍNDROMES DE GENES CONTÍGUOS (MICRODELEÇÕES - CNV) DISTÚRBIOS GENÔMICOS
Pacientes com deleção 22q11.2 (síndrome de DiGeorge, síndrome velocardiofacial)
- Ela apresenta alterações craniofaciais típicas, deficiência intelectual
- Fenda palatina e defeito cardíaco conotruncal congênito
- Autossômica dominante (90% de novo, 10% hereditário)
- com expressividade variável e penetrância reduzida
Modelo de rearranjos subjacentes a distúrbios genômicos
· Crossing-over desigual
· Segregação anormal de uma translocação balanceada ou inversão
Crossing over desigual entre cromátides irmãs mal alinhadas ou cromossomos homólogos contendo cópias altamente homólogas de sequências segmentares duplicadas (do inglês, low-copy repeats - LCR) pode levar à deleção ou duplicação de produtos, que diferem no número de cópias de genes normalmente localizados entre as repetições (genesA, B e C).
SÍNDROMES DE MICRODELEÇÕES 
FISH, MLPA, CGH e microarranjos CGH e SNP → Novas descobertas: anomalia cromossômica submicroscópia responsável por 10% dos casos de deficiência intelectual idiopática. 
Síndrome Williams (chr 7), Angelman e Prader-Willi (chr 15), DiGeorge (chr 22q11), Tumor de Wilms (chr 11)
DUPLICAÇÃO: um segmento cromossômico aparece mais de duas vezes em uma célula diplóide normal.D
Uplicações: transmitidas às gerações subsequentes, Acarreta uma trissomia parcial
Aspecto evolutivo - genes duplicados podem, por mutação, dar origem a novos genes, com novas funções (ex. cadeias de globina)
crossing desigual: mau pareamento das tétrades (cromossomos homólogos) durante a prófase I da meiose I
Risco de 50% de produzir gametas desbalanceados Duplicação parece ser menos prejudicial do que deleção
Cromossomo em anel: deleções terminais nos dois braços → extremidades livres se soldam → um cromossomo em anel; Dividem-se durante → mitose/meiose → sujeitos à degeneração
sete vezes mais prevalentes em pacientes com deficiência intelectual
Cromossomo marcador (mar): nenhuma parte identificada, muito pequeno
extremidades sem os telômeros → tendem a reunir-se
O fenótipo de portadores dessa aberração está relacionado à perda dos genes das extremidades do cromossomo e à instabilidade do anel nas divisões celulares. 
46,X,r(X) Cariótipo feminino com cromossomo X em anel, Fenótipo semelhante ao da S. Turner
Isocromossomo: apresentam deficiência total de um dos braços e duplicação completa do outro
Uma hipótese plausível → cromossomo sofre fratura exatamente junto ao centrômero, pouco antes da anáfase mitótica ou da meiose II
Monossomia parcial de um braço Trisssomia parcial do outro braço
X-duplicação do braço longo 46,X,i(Xq) Cariótipo feminino com isocromossomo do braço longo inteiro do cromossomo X.
Síndrome de Turner (45,X) - Ausência de corpúsculo de Barr 
• Mais comuns: 45,X (20% dos abortos espontâneos)
• ¼  mosaicos (45,X/46,XX); aumento de sobrevida 
• X materno em 70% dos casos (erro meiótico paterno) 
• X em anel 46,X,r(X)  pacientes com baixa estatura 
• 46,X,i(Xq)  fenótipo clássico (15% de todos os casos)
Tratamento com hormônio de crescimento, quando do diagnóstico precoce  aumento da altura adulta final (10 cm)
REARRANJOS BALANCEADOS quando o conjunto cromossômico possui o complemento normal de informações, mas acondicionadas de modo diferente; há mudança na localização dos genes
Inversão: 1) Inversão paracêntrica 2) Inversão pericêntrica
Translocação: 1) Translocações recíprocas 2) Translocações robertsonianas
Quebra de genes (mutação), Efeito de posição, Fusão gênica (gene quimérico), Ativação de oncogenes, Inativação – região de heterocromatina.
· Mecanismos responsáveis por fenótipo anormal:
(a) Efeito de dose, por falta (deleção) ou excesso (duplicação) de material cromossômico;
(b) Efeito direto da aberração, com disrupção de um ou mais genes no ponto de quebra de um rearranjo;
(c) Efeito causado por origem parental de um cromossomo ou segmento cromossômico, caracterizando o imprinting genômico;
(d) Efeito de posição, relacionado à função inadequada de um gene.
É importante distinguir entre o rearranjo verdadeiramente balanceado e aqueles que parecem citogeneticamente balanceados, mas que são, na realidade, desbalanceados em nível molecular. Sequenciamento de genoma completo, array CGH
· Inversão paracêntrica: ocorrem no mesmo braço cromossômico; cromossomos recombinantes desbalanceados são acêntricos ou dicêntricos, podendo não levar a uma prole viável → baixo risco de prole com cariótipo anormal.
· Inversão pericêntrica: o fragmento cromossômico invertido inclui o centrômero; gametas desbalanceados com duplicação ou deleção de segmentos chr → alto risco de produzir uma criança com cariótipo anormal – 5% a 10%.
1 em 1.000 pessoas apresenta uma inversão (fenótipo normal) 46,XX,inv(1)(p11q12). Cariótipo feminino com inversão pericêntrica no cromossomo 1. Os pontos de quebra ocorreram no braço curto na banda p11 e no braço longo na banda q12.
Um exemplo de inversão pericêntrica no cromossomo 8 (46,XX,inv[8]). Cerca de 5% dos filhos das pessoas portadoras desta inversão recebem uma deleção ou duplicação da porção distal de 8q. Esta combinação resulta na síndrome recombinante 8: deficiência intelectual, defeitos cardíacos, convulsões e um aspecto facial característico (dismorfismo). Síndrome San Luis Valley.
TRANSLOCAÇÕES: dois cromossomos sofrem quebras e há a soldadura de um segmento cromossômico a uma região fraturada de outro; transferência de segmentos de um cromossomo para outro
1) Translocações recíprocas: resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos  Na meiose → figura quadrivalente (forma de cruz); 
Monossomias e trissomias
· Adjacente 1 – centrômeros homólogos em células-filhas separadas (heterólogos)
· Adjacente 2 (rara) – centrômeros homólogos na mesma célula-filha (homólogos)
Cariótipo masculino com translocação recíproca entre os cromossomos 5 e 20. Os pontos de quebra e posterior união ocorreram na banda q12 do cromossomo 5 e na banda p13 do cromossomo 20. 46,XY,t(5;20)(q12;p13)
A nível molecular, os novos pontos de união podem interromper sequências genéticas importantes, levando a inativação ou mutação
Embora os portadores de translocações balanceadas tenham, em geral, fenótipos normais, sua prole pode apresentar uma trissomia parcial e/ou monossomia parcial, e um fenótipo anormal (consulta genética: risco de 1 a 10%)
Principal alteração cromossômica (1/2 a 1/3 das anomalias cromossômicas) encontrada em casais com abortamento (perdas gestacionais recorrentes)
Muitas vezes podem causar diferentes graus de esterilidade e deficiência intelectual (homens inférteis)
Causa redução de 50% na fertilidade (gametas desbalanceados)
Incidência: 1 em cada 600 neonatos
• Envolvem alterações na ligação entre os genes → ativação de oncogene
Linfoma de Burkitt: uma rara neoplasia do linfócito B monoclonal; alteração do gene C-MYC (oncogene) 
2) Translocações robertsonianas: envolve dois cromossomos acrocêntricos que se fundem próximos à região do centrômerocom perda dos braços curtos
 Há risco de gametas não-balanceados e de prole não-balanceada 
Derivado (der): cromossomo com o centrômero intacto; e que apresenta translocação; 
Cariótipo feminino com translocação robertsoniana entre os cromossomos 13 e 14. A banda q10 é utilizada para designar o centrômero como ponto de quebra e a presença do braço longo inteiro. O portador não possui fenótipo alterado. 45,XX,der(13;14)(q10;q10) ou 45,XX,rob(13;14)(q10;q10)
Cromossomopatias humanas 
Trissomia do 21 (Síndrome de Down) - Cariótipo: 47, XX ou XY, +21
· 1866 → Langdon Down
· 1959 → Lejeune → maioria das crianças  47 cromossomos (+21) 
· Condição aneuplóide mais comum compatível com a sobrevivência a termo (incidência: 1/800) Primeira causa de deficiência intelectual de origem genética QI  entre 30 e 60 (podem se alfabetizar, são imitativos, afetuosos e cooperativos) Doença cardíaca congênita: presente em 1/3 dos nativivos e com frequência maior em abortos (75% das concepções com trissomia do 21 são espontaneamente abortadas)
· Os homens com síndrome de Down são estéreis e as mulheres manifestam, com frequência, hipogonadismo e amenorréia primária – algumas tornam-se mães 
· Mães – metade da prole afetada, dada a trissomia presente (na prática frequência inferior; 75% das concepções com trissomia do 21 são espontaneamente abortadas) 
· Suscetíveis a infecções das vias respiratórias e defeitos do tubo digestivo, além da cardiopatia congênita em 40% ( todas responsáveis pela morte precoce)
· aumento no risco de 15 vezes para leucemia aguda
Aspectos genéticos:
· Trissomia do cromossomo 21 → 95% dos casos, como resultado da não-disjunção meiótica do par 21 materno (75% meiose I)
· Apenas em 10% dos casos é de origem paterna, em geral na meiose II
· Translocação Robertsoniana → cerca 4% dos pacientes com S. Down → 46 cromossomos → translocação robertsoniana entre o cromossomo 21q e o braço longo de um dos outros cromossomos acrocêntricos (em geral o 14 ou o 22) → não envolve a idade materna; Síndrome de Down familiar (risco para próximo filho)
· Translocação 21q21q → (1%) cromossomo constituído de dois braços longos do cromossomo 21  isocromossomo
· Mosaicismo de Síndrome de Down  (1-2%) apresentam populações de células com um cariótipo normal e outra com trissomia do 21
· A Síndrome de Down no Mosaico → origem pós-zigótica (não-disjunção mitose)
· Mosaicismo → expressão clínica mais branda (variável) 47,XY,+21[10]/46,XY[10]
· Trissomias parciais – apenas determinadas regiões do cromossomo 21 em triplicata (banda 21q22) – mais raro
· Gene DYRK1A – considerado o principal para explicar o fenótipo de deficiência intelectual
· Trissomia do braço 21q → proteínas em excesso
1) APP (proteína precursora amilóide)  21q21.5  inibição da serina protease, adesão celular, neurotoxicidade e crescimento celular → desenvolvimento do sistema nervoso central; Alzheimer
2) EST-2 (gene AML1) → sub-banda 21q22.2 - É o oncogene da leucemia mielóide aguda → translocação cromossômica 8;21 [t(8;21)]
3) SOD-1 – superóxido desmutase → 21q22.1 → neurônios ou neuroglias do sistema nervoso central Em níveis aumentados → retardo mental e aceleração na taxa de envelhecimento; progeria
4) alfa-A-cristalina → sub-banda q22.3 - Proteína estrutural do cristalino 3% das crianças → cataratas congênitas
Risco de Síndrome de Down – aconselhamento genético
Risco de qualquer casal tomado ao acaso de que uma criança nasça com defeito ou doença genética é avaliado em cerca de 3 a 4%.
Risco depende da idade materna e do cariótipo de ambos os genitores
- Mulher 30 anos – 1 em 800; com mais de 35 anos – 1 em 350
- Mulheres com mais de 45 anos: 1/25
- frequência de embriões e fetos com S. Down em exames pré-natais é bem maior (talvez o dobro) – alta incidência de abortos espontâneos
Risco de recorrência (importância da análise cromossômica por bandamento em uma criança com S. Down)
Cerca de 1% no geral – trissomia livre do 21 ou mosaico 46/47
1,4% para mães com menos de 30 anos (com história prévia de S. de Down)
2% até os 40 anos, 3% até os 43 anos e 5% daí em diante
Devido a translocação robertsoniana – muito mais alto (1 em 3) mãe portadora: 10 a 20% pai portador: 1 a 3% (5 a 10%)
Isocromossomo 21q21q (em um dos progenitores) – risco de 100%
Abordagens cromossômica e genômica no diagnóstico da trissomia do 21
A- cariótipo paciente sexo masculino
B- Análise de FISH em interfase usando sonda locus-específica chr 21 (vermelho), e autossomo controle (verde)
C- Detecção da trissomia do 21 em paciente feminino por microarranjo cromossômico de genoma completo (seta vermelha)
D- Sequenciamento de genoma completo, com superrepresentação das sequências do cromossomo 21 (razão de 1,5)
Trissomia do 18
· Deficiência Intelectual Falta de desenvolvimento Mãos em modo característico: 2o e 5o dedos da mão encobrindo o 3o e 4o Malformações do coração Hipertonia (contração exagerada do músculo) Cabeça com occipital proeminente e mandíbula retraída Epicanto Orelhas com implantação baixa e malformadas; pescoço curto Externo é curto  Pés em “cadeira de balanço” anomalias genitais, pulmonares e renais
• 95% trissomia livre do 18 (90% origem materna) 
• 5% translocações: envolvendo o chr 18; aneuploidias duplas: trissomia dos chr X, 21 ou 13 Mosaico  expressão variável forma mais branda; podem chegar à vida adulta
Trissomia do 13
·  Retardo de crescimento e mental  Graves malformações do SNC (microcefalia)  Testa inclinada, microcefalia e largas suturas  Microftalmia (globo ocular pouco desenvolvido)  Coloboma de íris ou ausência de olhos  Orelhas malformadas  Fenda labial e palatina  Polidactilia  Mãos características (dedos soprepostos)  Plantas dos pés arqueadas  Defeitos cardíacos congênitos e urogenitais  Linha transversa palmar
•20% translocação não-balanceada (robertsoniana); trissomia do braço longo chr 13 
•5%  mosaicismo 
•75%  trissomia livre do chr 13 (90% origem materna)
Translocação X; autossomo - INATIVAÇÃO NÃO-ALEATÓRIA DO X
- X estruturalmente anormal (anomalias estruturais não balanceadas: deleções, duplicações e isocromossomo) → o cromossomo estruturalmente anormal é sempre o X inativo – menor impacto no fenótipo
- translocação balanceada → cromossomo X normal é preferencialmente inativado, e as duas partes do cromossomo translocado permanecem ativas (mas pode ter fenótipos homozigotos em mulheres heterozigotas; ruptura gênica; indicada análise cromossômica de alta resolução)
- na prole não-balanceada de portadores balanceados → der(X) invariavelmente inativado; X normal sempre ativo
Mecanismos de Anomalias Cromossômicas e Desequilíbrio Genômico
NOMENCLATURA CITOGENÉTICA
 Mulher → 46,XX Homem → 46,XY
 Criança do sexo masculino com síndrome de Down devida à trissomia livre do 21 → 47,XY,+21
 Menina com deleção do braço curto do cromossomo 5 (síndrome do miado do gato) → 46,XX,5p- ou 46,XX,del(5p)
 Homem com translocação recíproca envolvendo o braço curto do cromossomo 2, na região 2 banda 3 e o braço longo do cromossomo 4, na região 2 banda 5 → 46,XY,t(2;4)(p23;q25)
Alterações cromossômicas devem ser precedidas por vírgula após os cromossomos sexuais
As Bases Cromossômicas da Hereditariedade: 
 
anomalias cromossômicas numéricas e estruturais, principais cromossomopatias humanas
.
 
 
Anomalias cromossômicas (AC) numéricas e estruturais
 
Por definição:
 
1. Perda precoce 
–
 
perda da gestação em menos de 6
 
meses (20 semanas).
 
2. Aborto espontâneo 
–
 
perda da gestação entre 6 e 22 semanas.
 
3. Período Perinatal 
–
 
decorre entre as 22 semanas completas e os 7 dias completos após o nascimento.
 
4. Crianças natimortas 
–
 
perdas após ou iguais a 23 semanas.
 
 
·
 
A perda 
gestacional é comum em humanos, com aproximadamente 1/3 das gestações perdidas 
espontaneamente após a implantação
 
·
 
Pelo menos 95% das concepções com anomalias cromossômicas são perdidas antes do nascimento 
?
 abortos 
espontâneos
 
·
 
Taxa Globalde aborto espontâ
neo: 15%
 
·
 
50% das anomalias cromossômicas são trissomias; 20% monossomias (45,X); 15% triplóides e 15% tetraplóides e 
anomalias estruturais
 
·
 
Anomalia isolada mais comum nos abortos é a S. Turner 45,X (20%)
 
·
 
Trissomia do 16 
?
 a mais comum nas concepções, mas n
unca foi vista em nativivos (1/3 das trissomias abortos)
 
 
ABORTOS ESPONTÂNEOS X ABORTOS ESPONTÂNEOS RECORRENTES
 
·
 
Anomalias Cromossômicas em abortos
 
-
 
30 a 50% dos abortos 
–
 
anomalias cromossômicas
 
·
 
Anomalias Cromossômicas em recém
-
nascidos vivos
 
 
·
 
Frequências
 
estimadas de anomalias cromossômicas (perinatal)
 
 
SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS CONVENCIONAIS
 
• Muitas das anormalidades cromossômicas encontradas em pacientes com fenótipo anormal não foram herdadas 
da geração anterior e surgiram somente nesses indivíduos 
afetados, como mutações novas (de novo)
 
• Levam portadores a morte; esterilidade, deficiência intelectual
 
• Alterações estruturais equilibradas, com risco de gametas desequilibrados
 
 
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS
 
Principais características fenotípicas
 
·
 
Baixo peso
 
ao nascer, retardo do desenvolvimento físico e neuropsicomotor, baixa estatura, 
microcefalia, micrignatia, orelhas e olhos mal posicionados.
 
·
 
Anomalias esqueléticas, anomalias de mãos e pés, com padrões dematoglíficas incomuns, cardiopatias 
congênitas, mal
formações cerebrais, malformações do sistema genito
-
urinário
 
 
 
AC NUMÉRICAS: 
aumento ou diminuição do número do cariótipo normal da espécie humana: 
aneuploidias e euploidias
;
 
AC ESTRUTURAIS: 
um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua estrutura, qu
e resultam de 
uma ou mais quebras em um ou mais cromossomos
;
 
 
Erros de recombinação; quebras que não são corretamente reparadas durante a replicação
 
55.000 quebras de fita simples 9 quebras de fita dupla 
?
 
no DNA em cada núcleo por dia. 
 
 
•As consequência
s fenotípicas de uma anomalia cromossômica dependem de sua natureza específica, do 
desequilíbrio resultante nas partes envolvidas do genoma, dos genes específicos contidos ou afetados, e da 
probabilidade da sua transmissão.
 
As Bases Cromossômicas da Hereditariedade: 
anomalias cromossômicas numéricas e estruturais, principais cromossomopatias humanas. 
 
Anomalias cromossômicas (AC) numéricas e estruturais 
Por definição: 
1. Perda precoce – perda da gestação em menos de 6 meses (20 semanas). 
2. Aborto espontâneo – perda da gestação entre 6 e 22 semanas. 
3. Período Perinatal – decorre entre as 22 semanas completas e os 7 dias completos após o nascimento. 
4. Crianças natimortas – perdas após ou iguais a 23 semanas. 
 
 A perda gestacional é comum em humanos, com aproximadamente 1/3 das gestações perdidas 
espontaneamente após a implantação 
 Pelo menos 95% das concepções com anomalias cromossômicas são perdidas antes do nascimento ? abortos 
espontâneos 
 Taxa Global de aborto espontâneo: 15% 
 50% das anomalias cromossômicas são trissomias; 20% monossomias (45,X); 15% triplóides e 15% tetraplóides e 
anomalias estruturais 
 Anomalia isolada mais comum nos abortos é a S. Turner 45,X (20%) 
 Trissomia do 16 ? a mais comum nas concepções, mas nunca foi vista em nativivos (1/3 das trissomias abortos) 
 
ABORTOS ESPONTÂNEOS X ABORTOS ESPONTÂNEOS RECORRENTES 
 Anomalias Cromossômicas em abortos - 30 a 50% dos abortos – anomalias cromossômicas 
 Anomalias Cromossômicas em recém-nascidos vivos 
 Frequências estimadas de anomalias cromossômicas (perinatal) 
 
SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS CONVENCIONAIS 
• Muitas das anormalidades cromossômicas encontradas em pacientes com fenótipo anormal não foram herdadas 
da geração anterior e surgiram somente nesses indivíduos afetados, como mutações novas (de novo) 
• Levam portadores a morte; esterilidade, deficiência intelectual 
• Alterações estruturais equilibradas, com risco de gametas desequilibrados 
 
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS 
Principais características fenotípicas 
 Baixo peso ao nascer, retardo do desenvolvimento físico e neuropsicomotor, baixa estatura, 
microcefalia, micrignatia, orelhas e olhos mal posicionados. 
 Anomalias esqueléticas, anomalias de mãos e pés, com padrões dematoglíficas incomuns, cardiopatias 
congênitas, malformações cerebrais, malformações do sistema genito-urinário 
 
 AC NUMÉRICAS: aumento ou diminuição do número do cariótipo normal da espécie humana: 
aneuploidias e euploidias; 
AC ESTRUTURAIS: um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua estrutura, que resultam de 
uma ou mais quebras em um ou mais cromossomos; 
 
Erros de recombinação; quebras que não são corretamente reparadas durante a replicação 
55.000 quebras de fita simples 9 quebras de fita dupla ? no DNA em cada núcleo por dia. 
 
•As consequências fenotípicas de uma anomalia cromossômica dependem de sua natureza específica, do 
desequilíbrio resultante nas partes envolvidas do genoma, dos genes específicos contidos ou afetados, e da 
probabilidade da sua transmissão.