Introdução a Farmacologia

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FARMACOLOGIA
Moléculas alvo
Basicamente, o alvo de ligação de um medicamento no organismo animal são macromoléculas proteicas com a função de: enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos, receptores de neurotransmissores e ácidos nucleicos.
A ligação dos medicamentos aos receptores envolve todos os tipos de interação química conhecidos: as iônicas polares (íondipolo ou dipolodipolo), as de ponte de hidrogênio, as hidrofóbicas, as de van der Waals e as covalentes.
ENZIMAS: Vários medicamentos exercem seu efeito farmacológico por meio da interação com enzimas, atuando principalmente como inibidores destas. Ex: ácido acetilsalicílico inibindo a ciclooxigenasse.
MÓLECULAS TRANSPORTADORAS: Alguns medicamentos exercem sua ação farmacológica interferindo com as proteínas transportadoras, responsáveis pelo carreamento de várias substâncias para o interior das células, como por exemplo, glicose, aminoácidos, íons e neurotransmissores. Ex: Reserpina (impedindo a captação da norepinefrina pela vesícula sináptica);
RECEPTORES: Dentre os receptores farmacológicos, há um grupo de proteínas celulares, cuja função está ligada à transmissão de uma mensagem, quer de forma direta (via canal iônico existente nas membranas plasmáticas), ou indireta (via um segundo mensageiro, que acarretará mudanças bioquímicas em células alvo).
Relação Dose-Resposta
Para a grande maioria das substâncias com efeito farmacológico, a intensidade de efeito produzido pelo medicamento em geral depende da quantidade administrada; pode se, portanto, expressar esta relação em termos de curva dose resposta.
O termo agonista, em Farmacologia, indica que uma determinada substância, ao ligar se ao receptor, ativa o, acarretando efeito farmacológico; em oposição, o termo antagonismo refere se a uma substância que, ao
combinar se com o receptor, não o ativa.
POTÊNCIA: A potência de um medicamento está representada ao longo do eixo da concentração ou dose, isto é, quanto menor a concentração ou dose do medicamento necessária para desencadear determinado efeito (seja este mensurado in vivo ou in vitro), mais potente é este medicamento.
EFICÁCIA MÁXIMA: Os termos efeito máximo e eficácia máxima ou simplesmente eficácia se equivalem, sendo estes determinados por propriedades inerentes à ligação medicamento receptor e ilustrados como um platô na curva dose resposta.
INCLINAÇÃO: A inclinação da curva dose/efeito reflete o mecanismo de ação de um agente terapêutico, bem como sua ligação com o receptor. Grande inclinação da curva dose/resposta indica que pequenas variações na dose levam a grandes
variações na intensidade do efeito.
VARIAÇÃO: Em qualquer população, há indivíduos que apresentam variabilidade na intensidade da resposta a determinado medicamento, uma vez que nem todos os indivíduos respondem com a mesma magnitude de resposta. Esta variação é representada como o limite de confiança da curva.
Curva dose resposta quantal 
Esta curva tem a forma de uma sigmoide, sendo utilizada para determinar a dose efetiva mediana ou dose efetiva 50% (DE50), isto é, a dose necessária para que 50% dos indivíduos apresentem determinado efeito quantal. Se esse efeito for tóxico particular em 50% dos animais, a dose passa a ser a dose tóxica mediana ou dose tóxica 50% (DT50); se o efeito tóxico for morte do animal, a mesma será identificada como dose letal mediana ou dose letal 50% (DL50).
Essas curvas permitem também que se relacione a dose para o aparecimento de um efeito desejado com a dose necessária para produzir um efeito indesejado; esta correlação é chamada de índice terapêutico (IT) ou margem de segurança.
Interação Medicamentosa
Sinergismo
Sinergismo por adição ou apenas adição: o efeito combinado de dois ou mais medicamentos é igual à soma dos efeitos isolados de cada um deles. Ex: Buscopan que é a junção da dipirona com a hioscina.
Sinergismo por potenciação ou apenas potenciação: o efeito combinado de dois ou mais medicamentos é maior do que a soma dos efeitos isolados. Neste caso, uma das substâncias potencializa a outra por interferir na sua biotransformação, distribuição ou excreção. Ex: Amoxicilina com ácido clavulânico. 
Antagonismo
A interação de dois medicamentos pode levar também a diminuição ou anulação completa dos efeitos de um deles. O antagonismo pode ser: farmacológico e não farmacológico.
· Antagonismo farmacológico
O antagonismo farmacológico pode ser de dois tipos: competitivo e não competitivo.
Antagonismo farmacológico competitivo: Ocorre quando há competição do agonista e do antagonista pelo mesmo receptor, e o antagonista impede ou dificulta a formação do complexo agonista-receptor.
Pode ser classificado em: 
· Total Reversível: O antagonista compete com o agonista pelos mesmos locais receptores, formando com o mesmo um complexo inativo. Mas aumentando-se a quantidade do agonista, na presença de um antagonista, o primeiro desloca o segundo do receptor. No gráfico a curva A representa um agonista atuando sob um determinado receptor a uma determinada dose, já na curva B este mesmo agonista precisa de uma dose maior para conseguir ter efeito, pois seus receptores estão sendo bloqueados por um antagonista, exigindo uma maior concentração do agonista para deslocar o antagonista do sítio de ligação.	Comment by Israel: Explicar os gráficos
· Parcial Reversível: Nesse caso, os medicamentos utilizados são agonistas com diferentes capacidades de desencadear efeitos farmacológicos. O agonista menos eficaz nesta situação experimental atua como antagonista parcial do agonista principal.
· Irreversível: Este antagonismo ocorre quando o antagonista se dissocia muito lentamente ou não se dissocia, dos receptores. Portanto, mesmo aumentando a concentração do agonista na presença do antagonista, não é possível alcançar o efeito máximo. Ex: Compostos organofosforados, inibindo de forma irreversível a acetilcolinesterase, enzima que degrada a acetilcolina. No gráfico, o aumento da concentração do agonista em um sistema em que o antagonista irreversível ligado ao receptor vai resultar na destruição do receptor e consequentemente na impossibilidade do efeito.
Antagonismo farmacológico não competitivo: Ocorre quando há ligação com sítio alostérico presente no receptor ou bloqueio em algum ponto da cadeia de eventos desencadeada pela ligação do agonista ao receptor. Portanto, não é possível desfazer o bloqueio quando se aumenta a concentração do agonista. No gráfico com um antagonista não competitivo, não me interessa a quantidade de agonista. Pode ser mais, menos ou igual. Só que uma vez que o agonista estiver misturado com o antagonista, não conseguirei mais atingir minha resposta máxima, já que o antagonista brigará por um sítio alostérico, ao invés do sítio ativo do meu receptor.
Farmacocinética
A farmacocinética é o estudo do movimento de uma substância química, em particular de um medicamento no interior de um organismo vivo, ou seja, é o estudo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção.
Absorção: Entrada do fármaco no compartimento celular pela passagem através das barreiras biológicas e chegada a circulação sanguínea.
· Influência do pH na absorção: O processo de absorção tende a ser alterado de acordo com a característica do fármaco em relação ao meio; se for um ácido fraco em meio com pH baixo ele não troca prótons e portanto se mantém neutro, e assim fica tem uma maior lipossolubilidade; já no caso das bases fracas em meio com pH baixo elas tendem a receber prótons, sair da neutralidade e assim diminuir sua lipossolubilidade. Já quando o pH do meio está elevado ocorre o contrário. O ácido fraco vai doar seus prótons e sair da neutralidade enquanto que a base fraca tende a se manter neutra. No entanto, independentemente do pKa do fármaco, ele será sempre melhor absorvido a partir do intestino delgado devido à sua grande superfície de absorção. Assim, qualquer fator que facilitar o esvaziamento gástrico, aumentará a absorção, e vice-versa.	Comment by Israel: Onde substancias acidas são melhoresabsorvidas e onde as básicas são melhores absorvidas?
· Substâncias Ácidas: quando se encontram ligados a íons H+, estarão na sua forma protonada e molecular, ou seja, estarão na forma neutra, em que a carga do ácido com a do próton se neutraliza. Isso significa que, nesta forma, a substância é apolar e, portanto, lipossolúvel. 
-pH ácido: Ficam neutros, apolares e por isso são bem absorvidos;
-pH básico: Ficam desprotonados, polares e por isso tem sua absorção reduzida.
· Substâncias Básicas: Quando não estão ligadas ao protón estão em sua forma desprotonada e por isso são neutras, ao contrário dos ácidos, assim elas ficam mais lipossolúveis. Em meio ácido elas tendem a receber prótons e por isso são menos absorvidas, já em meio básico se mantém apolares.
Efeito de Primeira Passagem
Este efeito refere se à passagem da substância química absorvida no sistema gastrintestinal pelo fígado através da veia porta (sistema porta hepático), na qual é biotransformada, para posteriormente poder alcançar o restante do organismo. Em geral, o efeito da primeira passagem é inconveniente, pois é necessária uma dose maior quando o medicamento é administrado por via oral, se comparado com outras vias, já que essa primeira passagem pelo fígado diminui significativamente a biodisponibilidade do fármaco pela formação de metabólitos inativos.
Biodisponibilidade: A biodisponibilidade diz respeito a quantidade de um medicamento contido em determinada dose e que ao ser administrado a um organismo vivo irá chegar de forma inalterada na circulação sanguínea.
Distribuição: fenômeno em que um medicamento, após ter chegado ao sangue, isto é, após a sua absorção, sai deste compartimento e vai para o seu local de ação.
Meia Vida Plasmática: Tempo necessário para que o fármaco tenha 50% de sua concentração retirada do sangue. A meia vida de eliminação é importante para estimar: A duração da ação após uma única dose, o tempo necessário para a eliminação plasmática do medicamento e a frequência da dose.
Janela terapêutica → é a extensão de tempo em que a concentração do medicamento oferece o desejado efeito: quando reduzida, o efeito está aquém do desejado e, quando acima, aparecem os efeitos tóxicos. A janela terapêutica difere de paciente para paciente, sendo determinada empiricamente;
Biotransformação: transformação química de substâncias, sejam elas medicamentos ou agentes tóxicos, dentro do organismo vivo, visando favorecer sua eliminação. A biotransformação não apenas favorece a eliminação de um medicamento, como também, com frequência, resulta na inativação farmacológica deste. Os animais terrestres desenvolveram mecanismos enzimáticos localizados no fígado responsáveis pela biotransformação de compostos lipossolúveis; estas enzimas metabolizadoras localizam se celularmente no retículo endoplasmático liso, mas precisamente no citocromo p450(CYP) - A nomenclatura proposta para estas isoenzimas é feita levando se em consideração as famílias e subfamílias que codificam as CYP: Família numeral após CYP (p. ex., CYP1 e CYP2). Subfamília letras maiúsculas (p. ex., CYP1A e CYP1B). Número: algarismo arábico (p. ex., a CYP1A1 e CYP1A2).
Nos processos de biotransformação de medicamentos há duas etapas, ou seja, as reações de fase I e de fase II:
· Fase I: As reações de fase I acontecem, normalmente, no sistema microssomal hepático no interior do retículo endoplasmático liso. Estas reações em geral convertem o medicamento original em metabólitos mais polares por oxidação, redução ou hidrólise. Um dos processos básicos das reações de fase I é a hidroxilação, que adiciona um grupo hidroxila (–OH) a molécula. Exige também NADPH, NADH e O2. 
· Fase II: também de reações sintéticas ou de conjugação, envolvem o acoplamento entre o medicamento ou seu metabólito a um substrato endógeno, como ácido glicurônico, radicais sulfatos, acetatos ou ainda aminoácidos. Algumas destas reações são catalisadas por enzimas citoplasmáticas e algumas por enzimas citocrômicas, agindo separadamente ou em combinação. Dentre estas, uma das mais importantes é a conjugação com ácido glicurônico. Outro tipo de conjugação possível é com o glutation.
Excreção: Um medicamento pode ser excretado após biotransformação ou mesmo na sua forma inalterada. Os três principais órgãos responsáveis pela excreção de medicamentos são: os rins, no quais os medicamentos hidrossolúveis são excretados; o fígado, no qual, após biotransformação, os medicamentos são excretados pela bile; e os pulmões, responsáveis pela excreção de medicamentos voláteis.
· Excreção renal: principal processo de eliminação de medicamentos, principalmente os polares ou pouco lipossolúveis em pH fisiológico. Fatores como a ligação a proteínas plasmáticas determinam a sua taxa de excreção.
· Excreção biliar: medicamentos e seus respectivos metabólitos são eliminados por via hepática por intermédio da bile. Vários fatores determinam a excreção biliar, como, por exemplo, o peso molecular (PM) e a polaridade da molécula do medicamento a ser eliminado, sendo o principal o tamanho da molécula.
Fatores que modificam os efeitos dos medicamentos no organismo
Os principais fatores que podem alterar a absorção de medicamentos são: solubilidade, forma farmacêutica, concentração, bem como a área ou superfície de absorção, circulação e o pH local. Pode se citar, ainda, em relação aos medicamentos administrados por via oral, o efeito de primeira passagem e a interação com
alimentos do trato digestivo.
Muitos fatores podem afetar as vias de biotransformação de medicamentos, sendo que os fatores mais importantes são divididos em fatores internos (fisiológicos e patológicos) e externos. Dentre os fatores internos têm se espécie animal, fatores genéticos, sexo, idade, prenhez, doenças e, dentre os externos, dieta e meio ambiente.
Idade do animal: recém-nascidos tem menores níveis de proteínas plasmáticas, o que aumenta a biodisponibilidade e acentua os efeitos dos fármacos; já os animais idosos, apresentam maior distribuição de medicamentos lipossolúveis e menos de hidrossolúveis.
Na prenhez, ocorrem aumento do volume plasmático da fêmea e também alteração na concentração plasmática das proteínas, alterando a biodisponibilidade deles. Além disso, a biotransformação de medicamentos catalisados por isoenzimas do sistema microssomal hepático (CYP) pode estar aumentada.
Especificidade de biotransformação; De maneira geral, gatos têm deficiência em conjugar medicamentos com glicuronídeos; suínos são deficientes na conjugação com sulfato; e cães têm deficiência na via do acetato.