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AINES

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Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES)
· O processo inflamatório é fisiológico do organismo após uma lesão tecidual física (trauma, queimadura, radiação), química (substância caustica) ou biológica (reações imunes ou infecções). Essa reação ocorre devido a uma tentativa de inativar ou destruir os invasores do tecido para repará-lo. Durante a resposta inflamatória há uma cascata de eventos bioquímicos, vasculares e celulares. 
· A inflamação tecidual é caracterizada pelos sinais flogísticos ou sinais cardinais como dor, rubor (vermelhidão), calor, edema (inchaço) e perda de função.
· Dentre os eventos, ocorre a vasodilatação arteriolar, sendo o motivo do aumento do fluxo sanguíneo no local, resultando no calor e rubor. Outra resposta é a ativação de células endoteliais e de leucócitos circulantes, sendo iniciada pelas citocinas produzidas por macrófagos ativados. Há também o aumento da permeabilidade vascular, com exsudação de líquido para os tecidos, caracterizado pelo edema e dor. 
· 5 erres: (1) reconhecimento do agente lesivo, (2) recrutamento dos leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação (controle) da resposta e (5) resolução (reparo).
· Após a lesão, ocorre a ativação do sistema complemento (C3a e C5a), que libera a prostaglandina causando vasodilatação, sendo responsável pelos sinais clínicos de rubor, calor, além de causar dor e febre. Já a histamina que é liberada pelo mastócito, irá aumentar a permeabilidade vascular, permitindo um extravasamento plasmático junto com a diapedese de leucócitos, provocando o edema. Enquanto os leucotrienos (Cis LT) auxiliam na permeabilidade vascular.
· Os leucócitos liberam as proteínas p-selectina, ICAM-1 e VCAM-1. Essas moléculas são de adesão, presentes no endotélio e nos leucócitos. Quando ativadas devido a inflamação, elas rolam no endotélio, permitindo a migração dos leucócitos devido a diapedese. 
· Os macrófagos ao fagocitarem as células necrosadas, se tornam reativos e liberam quimiocina para atrair outras células, além de liberarem citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF-alfa) que são os responsáveis por causarem febre. Liberam também prostaglandina (que causa dor, febre e vasodilatação), além de leucotrienos (aumentam a permeabilidade vascular).
· Além disso, as células endoteliais ao serem lesionadas, produzem bradicinina, relacionada com o aumento da permeabilidade vascular, responsável pela dor. Ela se liga nas vias nervosas e leva a informação ao sistema nervoso central informando sobre o processo inflamatório. 
· Devido a alteração do estímulo nociceptivo, há um aumentando na sua sensibilidade. Por consequência, há uma diminuição no limiar da percepção do estímulo doloroso, promovendo uma dor exagerada a estímulos normalmente que não são sentidos. 
· OBS: Na febre há bastante participação das citocinas pró inflamatórias e das prostaglandinas, isso acontece no SNC, especificamente no hipotálamo, onde encontra-se a região de termorregulação. 
Mediadores químicos 
· Vasodilatação: prostaglandinas, óxido nítrico e histamina
· Aumento da permeabilidade vascular: Histamina e serotonina, C3a e C5a, Bradicinina, Leucotrienos (C4, D4 e E4) e PAF
· Quimiotaxia, recrutamento e ativação de leucócitos: TNF, IL-1, quimiocinas, C3a e C5a, Leucotrienos B4
· Febre: IL-1, TNF e prostaglandinas
· Dor: Prostaglandinas e Bradicinina
Lesão tecidual: Enzimas lisossômicas, EROS e óxido nítrico. 
- As prostaglandinas são importantes para proteger a mucosa gástrica, possuindo ação citoprotetora devido ao favorecimento da produção de muco e de bicarbonato. Elas atuam nas células parietais, afetando a bomba de prótons, diminuindo a liberação de íons de H+. Ao agirem nas células epiteliais da mucosa ocorre uma ativação da secreção de muco e produção de bicarbonato para manter o pH em 7.
- O efeito das prostaglandinas em causar vasodilatação é importante para os rins, pois tem ação compensatória. A angiotensina I é convertida pela ECA em angiotensina II, um vasoconstritor. A fim de haver um equilíbrio do efeito vasoconstritor, ocorre a produção da prostaglandina que é um vasodilatador. Assim, é possível manter o tônus vascular, evitando a alteração da pressão arterial. 
Cascata de síntese das prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos
· Prostanóides: Prostaciclina/PGI2 (importante nas células endoteliais e se transformam em prostaglandinas), Tromboxano A2/TXA2 (importante para as plaquetas) e Prostaglandinas/PGD2 e PGE2
· Cis leucotrienos (Cis LT): Leucotrienos C4, D4 e E4
· Na membrana celular, ao ocorrer o processo inflamatório há a ativação da enzima fosfolipase A2, que possui a função de quebrar o fosfolipídio da membrana para liberar ácido araquidônico e fatores de agregação plaquetária. O ácido araquidônico (AA) é o principal precursor da prostaglandina. A produção dos metabólitos do AA pode ser sintetizado pela via ciclo-oxigenase e via lipoxigenase. 
· Via ciclo-oxigenase: O ácido araquidônico sofre ação da COX-1 e COX-2, que são responsáveis pela síntese das prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas.A COX-1 é expressa constitutivamente, atuando de maneira fisiológica como a citoproteção gástrica, homeostase vascular, a agregação plaquetária e a autorregulação do fluxo renal. Já a COX-2 é produzida pelas células inflamatórias, estimuladas por mediadores como IL-1 e TNF-alfa, porém pode ser constitutiva em alguns tecidos. 
· Via lipoxigenase: Responsável pela síntese final de moléculas como os leucotrienos, porém está diretamente relacionada à ação dos anti-inflamatórios. Os leucotrienos favorecem a quimiotaxia dos leucócitos e fazem bronco constrição. 
Ciclo-oxigenase
· COX-1 (constitutiva): importante na regulação da homeostase.
· COX-2 (induzida/inflamatória e constitutiva/fisiológica): importante no processo inflamatório e constitutiva no endotélio, cérebro, intestino, rins, testículos, ovários, tireoide e pâncreas.
· COX-3 (isoforma da COX-1): encontrada no cérebro, na medula espinal e coração. Relacionada com a febre e algesia.
Função fisiológica dos prostanóides 
PGe2
· Aumento do muco estomacal e diminuição da secreção de HCL
· Vasodilatação
· Contração ou relaxamento do músculo liso gastrointestinal 
· Bronconstrição ou broncodilatação 
PGD2
· Vasodilatação
· Inibição da agregação plaquetária
· Aumenta muco estomacal e diminui a secreção de HCL
PGF2α
· Contração do útero
PGI2 (prostaciclina)
· Vasodilatação
· Inibição da agregação plaquetária 
· Aumento do muco e bicarbonato TGI.
TXA2 (tromboxano)
· Agregação plaquetária
· Vasoconstrição 
· Broncoconstrição
Efeito Renal: 
- PGE e PGI mantém a vasodilatação compensatória na arteríola aferente em resposta à norepinefrina ou angiotensina II 
- Especialmente em pacientes com comprometimento renal, pacientes idosos, cardiopatas ou hepatopatas.
- AINES reduz a eficácia dos anti-hipertensivos, pois altera a diurese diminuindo a diurese e a perfusão. 
- O naproxeno (AINEs) é um antiinflamatório que interfere muito pouco na pressão, normalmente prescrito para pacientes hipertensos. 
- A eficácia dos diuréticos e inibidores ECA usados como anti-hipertensivos pode ser reduzida por uso de AINEs devido as alterações renais (redução de TFG e consequente diminuição da diurese).
agregação plaquetária
· TXA (tromboxano A2) produzido pelas plaquetas. Pró-agregante
· PGI2 (prostaciclina) produzida pelo endotélio. Anti-agregante
- A concentração de prostaciclina é maior que de tromboxano em condições fisiológicas. Quando há sangramento, a concentração inverte, levando problemas de hipertensão, formando coágulos.
lipoxigenase
· É a via que produz os leucotrienos
· Os leucotrienos causam o broncoespasmo, aumento da permeabilidade vascular edema inflamatório. 
· Alvo terapêutico: inibe a 5-lipoxigenase, como o zileuton
· Agem em receptores próprios, como o zafirlucaste e o montelucaste. 
· Obs: paciente asmático não deve usar AINEs, pois o medicamento é específico para inibir a COX (1 e 2), de maneira que vai aumentar a concentração da via lipoxigenase e por consequência aumentar