FPM - Reumato 7 - Vasculites

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FPM VII – VASCULITES
Breve resumo de acordo com a Sociedade Brasileira de Reumatologia
O que são as Vasculites?
O termo “vasculite” significa inflamação de vasos sanguíneos. Nas Vasculites, a parede dos vasos sanguíneos é invadida por células do sistema imunológico causando estenose, oclusão, formação de aneurismas e/ou hemorragias. Todos os órgãos do organismo são supridos com sangue através dos vasos, portanto, a diminuição do aporte sanguíneo, em virtude das alterações nos vasos provocadas pelas Vasculites, pode causar sintomas ou lesões em qualquer sistema. Por esse motivo, as Vasculites abrangem um grupo diverso de afecções.
O que são as Vasculites Primárias?
As Vasculites Primárias são doenças raras, de causa pouco conhecida, e ocorrem quando o vaso sanguíneo é o alvo principal da doença. O nome e a classificação das Vasculites Primárias dependem principalmente do tamanho do vaso sanguíneo que geralmente é acometido. Entre as Vasculites Primárias, diferenciam-se ainda dois grupos. No primeiro, a vasculite ocorre de forma isolada em apenas um órgão ou tecido. Neste grupo estão incluídas as vasculites isoladas do sistema nervoso central, pele, olhos, etc. No segundo grupo, as vasculites acometem simultaneamente ou sequencialmente, vários órgãos ou sistemas (Vasculites Sistêmicas). São elas: Arterite de Takayasu e a Arterite de Células Gigantes ou Arterite Temporal (vasculites que acometem preferencialmente vasos maiores); Poliarterite Nodosa e a Doença de Kawasaki (vasculites que acometem principalmente vasos de médio calibre); Granulomatose de Wegener, Arterite de Churg-Strauss, Poliangeíte Microscópica, Urticária Vasculite, Púrpura Henoch-Schönlein e Crioglobulinemia (vasculites que acometem pequenos vasos sanguíneos).
O que são as Vasculites Secundárias?
As Vasculites Secundárias são aquelas em que observa acometimento dos vasos, mas esse acometimento está associado a alguma outra condição que pode ter relação causal com a inflamação dos mesmos. É o caso das vasculites associadas a outras doenças autoimunes, infecções, neoplasias, exposição a drogas, etc.
Quais são as manifestações clínicas dos pacientes com Vasculites Sistêmicas?
Pacientes com Vasculites Sistêmicas apresentam, dentro de um período de dias ou semanas, alguns sintomas gerais como febre, cansaço e artralgias. Podem apresentar também sintomas que vão variar de acordo com o órgão (e tipo de vaso) acometido. O envolvimento cutâneo com formação de nódulos e livedo reticular (linhas arroxeadas na pele) é mais típico da Poliarterite Nodosa. Principalmente na Poliarterite Nodosa e na Arterite de Takayasu, pode ser observada Hipertensão Arterial importante devido ao comprometimento renal. Na Granulomatose de Wegener, Síndrome de Churg-Strauss e na Poliangeíte Microscópica o acometimento renal pode levar a perda da função e necessidade de diálise. Sinais e sintomas neurológicos são mais frequentemente observados na Poliarterite Nodosa e na Granulomatose de Wegener. Também na Granulomatose de Wegener, o primeiro sintoma pode ser o de uma sinusopatia de repetição, mas comprometimento otorrinolaringológico é também observado principalmente na Síndrome de Churg-Strauss. Na Arterite Temporal, o principal sintoma clínico é cefaleia de início súbito, em região temporal, às vezes acompanhada por espessamento da artéria temporal. Como podemos ver, os sintomas podem ser muito variados, e embora observemos com maior frequência alguns tipos de sintomas em determinadas doenças, eles podem ocorrer em qualquer tipo de Vasculite Sistêmica.
Como é o tratamentos das Vasculites Sistêmicas Primárias?
No momento atual, ainda não há cura para as Vasculites Primárias. O tratamento é de longa duração e tem como objetivo controlar a doença o mais rapidamente possível (terapêutica de indução) e manter esse controle em longo prazo (terapêutica de manutenção). As consultas deverão ser frequentes e regulares, para avaliar o controle da doença e os possíveis efeitos colaterais dos medicamentos que estão sendo utilizados. O curso dessas doenças é relativamente imprevisível. A remissão pode ser duradoura, mas frequentemente é necessário tratamento de manutenção crônico. Os períodos de remissão podem ser interrompidos sem uma causa evidente.
Como é o tratamento das Vasculites Sistêmicas Secundárias?
Nas Vasculites Secundárias, o tratamento é direcionado para o fator causal associado, podendo apresentar muito boa resposta.
Aula de Vasculites
Como pode ser observado na imagem acima, à esqueda um vaso normal e na direita um vaso sanguíneo inflamado, que é, de forma geral, a forma como se classifica uma vasculite.
Podem ser classificadas de acordo com as manifestações clínicas nos vasos envolvidos pelo processo inflamatório em:
· Grandes vasos;
· Médios vasos;
· Pequenos vasos.
Classificação de Chapel Hill de 2012:
	Grandes vasos
	· Arterite de células gigantes;
· Arterite de Takayasu.
	Médios vasos
	· Poliartrite Nodosa;
· Doença de Kawasaki.
	Pequenos vasos
	· Associados a ANCA:
· Granulomatose com poliangeíte (Churg Strauss pela classificação de 1990);
· Granulomatose Eosinofílica com poliangeíte (Granulomatose de Wegener pela classificação de 1990) ;
· Poliangeíte microscópica;
· Associadas a imunocomplexos:
· Vasculite por IgA (Henoch-Schonlein pela classificação de 1990);
· Crioglobulinemia;
· Vasculite urticariforme hipocomplementêmica/reação a drogas.
ANCA
São anticorpos contra proteínas específicas encontradas nos grânulos citoplasmáticos dos neutrófilos > são semelhantes ao FAN > exame de triagem > não específico.
Padrões: ANCA c (ou c ANCA = clássico) e ANCA p (ou p ANCA = perinuclear);
· c ANCA: clássico ou citoplasmático > as proteínas derramadas se distribuem de forma homogênea pelo citoplasma do NE; Altamente específica para a granulomatose de Wegener = Granulomatose Eosinofílica com poliangeíte.
· p ANCA: perinuclear > as proteínas se distribuem ao redor do núcleo; é encontrada na PAN microscópica, Síndrome de Churg Strauss (granulomatose com poliangeíte), doença de Goodpasture e glomerulonefrites crescênticas idiopáticas pauci-imunes (uma forma de vasculite de pequenos vasos limitada ao rim).
Vasulites ANCA positivas são denominadas de pauci-imunes em decorrência da ausência de imunocomplexos demonstrados de forma significativa nos tecidos. Confirma-se através da realização de ELISA para detectar antígenos PR3 (c-ANCA) e MPO. Dependendo da doença, há prevalência maior de um subtipo de ANCA.
	VASCULITES DE PEQUENOS VASOS
	Patologia
	Informações
	Manifestações clínicas
	Diagnóstico
	Tratamento
	Granulomatose com poliangeíte
	Pouco incidente na população geral, 8-10/Mi/ano e acomete homens e mulheres de forma igual. 
A idade média é 50 anos e a maioria dos pacientes são brancos.
É uma doença sistêmica, ocorre a inflamação granulomatosa que causa necrose tissular e vasculite dos vasos de pequeno e médio calibre. 
Envolve vários órgãos e sistemas, como vias aéreas posteriores, pulmões e rins.
	Afeta principalmente a região nasal, os seios da face, a cavidade oral os ouvidos, a região subglótica, os rins, os pulmões, a pele, o sistema locomotor, o sistema nervoso, o coração e os olhos.
· Seios da face: Sinusite crônica e por destruição nasal tem nariz em sela que leva a anosmia (perda do olfato) e hiposmia (diminuição do olfato);
· Nasal: Crostas nasais, rinorréia e epistaxe, perfuração de septo nasal, nariz em sela, epífora hiposmia ou anosmia;
· Cavidade oral: gengivite (gengiva em morango);
· Ouvidos: otite média serosa ou purulenta;
· Região subglótica: estenose subglótica;
· Rins: glomerulonefrite necrotizante segmentar e focal extracapsular paucimune;
· Pulmões: nódulos múltiplos bilaterais com cavitações, infiltrado pulmonar, hemorragia alveolar;
· Pele: purpura palpável, necrose digital, nódulos, úlceras;
· S. Locomotor: artralgia, artrite e mialgia;
· S. Nervoso: neuropatia periférica ou craniana, paquimeningite hipertrófica, massas em parênquima cerebral;
· Coração: miocardite e pericardite;
· Ocular: massa retro orbitária (proptose,diplopia), esclerite necrotizante, episclerite, ceratite e uveíte, conjuntivite;
· Geral: febre, anorexia, perda de peso e lesões pseudotumorais
	Inflamação nasal ou oral, ulceras orais ou rinorreia (epistaxe ou presença de pus podem ocorrer);
RX de tórax anormal > com nódulos, infiltrados ou cavitações.
Sedimentos urinários com micro hematúria ou cilindros hemáticos.
Biópsia da parede arterial ou perivascular indicando inflamação granulomatosa nos rins, vias aéreas superiores, pulmões/transbrônquica (com 100% de positividade).
	MORTALIDADE ALTA > por isso é muito importante o tratamento adequado e rápido, com sobrevida média de 5 meses.
Corticosteroides (CE) aumentam a sobrevida:
· Prednisona (1mg/kg) e ciclofosfamida (2mg/kg) por 2 anos. A remissão acontece em quase todos os pacientes, entretanto em metade há recidiva. Quando ocorre recidiva, o problema de entrar de novo com ciclofosfamida (CFF) é o aumento do risco de neoplasia e infertilidade;
· Bactrin (sulfametozin-trimetroprim) > diminui as recidivas;
· Profilaxia para Pneumocystis com CFF e Rituximabe;
O tratamento é dividido em indução e manutenção:
Indução: 3 a 6 meses
Doença localizada ou sistêmica precoce:
· CE + Metotrexate (MTX): 20-25mg/sem por 24 meses;
Doença generalizada ou grave
· CE 1mg/kg/dia
· CFA 2mg/kg/dia ou 15mg/kg IV a cada 2-3 semanas
· MTP 1g/dia IV em 3 dias
Doença fulminante-hemorragia alveolar e GNRP
· Agregar plasmaferese 60ml/kg (7 sessões em 14 dias);
Alternativas
· Rituximabe 1g IV 2 infusões
· Micofenolato mofetil (MYCYC)
· IVIG 
Manutenção: pelo menos 2 anos sem remissão
· Metotrexate 20-25mg/semana
· Azatioprina 2mg/kg/dia
· Leflunomide 30mg/dia
· RTX- cada 6 meses
Em indivíduos entre 60 e 70 anos ou com creatinina entre 3,4 e 5,7, o pulso de CFF deve ser reduzido em 2,5mg/kg. Acima dos 70 anos deve ser reduzido em 5mg/kg.
	Granulomatose Eosinofílica com poliangeíte (GEPA).
	Vasculite necrotizante pulmonar e sistêmica de pequenos vasos.
Forma granulomas extra vasculares e há eosinofilia e infiltração por eosinófilos.
Normalmente os pacientes são diagnosticados com 48 anos de idade e atinge homens e mulheres na mesma proporção.
Em 100% dos casos os pacientes vão ter asma e em 70% rinite alérgica ou pólipos nasais
É dividida em 3 fases:
1. Asma (mais tardia, aos 39 anos e de difícil controle), rinite e/ou pólipos;
2. Eosinofilia e infiltrado tissular (pneumonia Eosinofílica, gastroenterite Eosinofílica;
3. Vasculite sistêmica (3 a 4 meses após o início da asma).
	· Asma: com início tardio, aos 35 anos de idade e difícil controle;
· Pulmonares: Infiltrados pulmonares, nódulos e derrame pleural;
· Pele: nódulos, púrpura palpável e livedo reticular;
· Neurológico: neuropatia periférica;
· Cardíacas: miocardite, vasculite coronariana e derrame pericárdico;
· Gastrointestinal: gastroenterite eosinofílica e vasculite intestinal;
· Renal: glomerulonefrite necrotizante segmentar e focal;
· S. Locomotor: poliartralgias/artrite;
Laboratorial:
· Eosinofilia > 10.000;
· Melhora rapidamente com corticoesteroides;
· ↑ eosinófilos geralmente precede recidiva;
· ↑ IgE em 75% dos casos;
· PCR e VHS altos.
ANCA:
· Mais em 50% dos casos
· Perinuclear
· MPO > PR3
· Imagem: Pulmão com infiltrados migratórios, lesões nodulares e cavitárias.
	Presença de asma (100% dos casos), eosinofilia (> 10%), mononeuropatia ou polineuropatia, infiltrados pulmonares não fixos, anormalidades do seio paranasal e eosinófilos extra vasculares na biópsia.
Fatores prognósticos:
Quando presentes aumentam a mortalidade:
1. Proteinuria> 1g em 24 hrs → Mortalidade em 5 anos;
2. Creatinina > 1,58 mg/dL;
3. Miocardiopatia;
4. Envolvimento gastrointestinal;
5. Envolvimento do SNC;
temq complemtnetar com valores.
	O tratamento é diferente quando há fatores de pior prognóstico ou não.
Sem fatores: 
Corticoide 1 mg/kg e desmame lento após 3 semanas
ou pulso MTP 1g/dia por 3 dias antes do corticoide oral
Caso ocorra recidiva ou falha, associar azatioprina 2mg/kg ou pulso de ciclofosfamida.
Com fatores: 
Pulso MTP 1g/dia por 3 dias e Corticoide 1 mg/kg e desmame lento após 3 semanas e 12 pulsos de CFF ou 6 pulsos de CFF e após azatioprina 2mg/kg
A resposta ao tratamento é boa (remissão > 80%) porem, a maioria continua com a asma após a melhora da vasculite. Há 15 a 43% de recidiva e a sobrevida de 92% em 5 anos. A principal causa de óbito é o envolvimento cardíaco.
Está em estudo o uso de mepolizumabe (anti-IL-5) (750mg EV a cada 4 semanas), que tem sido benéfico na GEPA refratária com padrão não vasculítico, ANCA negativo, púrpura e mononeuríte.
	Poliangeíte microscópica (PAM).
	Vasculite necrosante que afeta pequenos vasos, associada ao ANCA e demonstra tropismo para rins e pulmões. 
É a principal causa de Síndrome pulmão-rim. As outras causas da Síndrome são: 
· LES
· Granulomatose com poliangeíte
· Poliangeíte microscópica
· Artrite reumatoide
· Esclerose sistêmica (esclerodermia)
· Polimiosite
· Dermatomiosite
· Vasculite associada a imunoglobulina A
· Crioglobulinemia
· Medicamentos (propiltiouracil)
· Estenose da válvula mitral
O início se dá dos 50 aos 60 anos e atinge igualmente homens e mulheres. 
É mais frequente no sul da Europa e no Japão.
O curso é lento por anos e depois evolui para a fase explosiva.
	· Sistêmicas: até 70% aos diagnósticos;
· Renal: pode fazer glomerulonefrite progressiva;
· Pulmonar: hemorragia alveolar a fibrose pulmonar;
· Gastrointestinal: vasculite intestinal (dor, sangramento, angina mesentérica e perfuração);
· Pele: púrpura palpável, nódulos, ulceras e livedo reticular;
· Neurológica: mononeurite múltipla e polineuropatia periférica;
	Exames
· ANCA positivo em 70% e MPO (Mieloperoxidase) > PR3, PCR e VHS aumentados;
· Anemia, leucocitose e trombocitose;
· Hematúria, cilindrúria e proteinúria;
· Exame de imagem com hemorragia alveolar, fibrose pulmonar e derrame pleural.
· Deve ser feita biopsia. Renal tem maior sensibilidade, mas também pode fazer do nervo + músculo, pele ou pulmão.
É diferenciada da GPA por não ter granuloma, não ter nódulo pulmonar e não ter erosão em seios da face. Por outro lado, tem glomerulonefrite, hemorragia alveolar, fibrose pulmonar, vasculite intestinal e p-ANCA+ MPO.
	Consiste em glicocorticoide em dose imunossupressora.
· MTX e AZA p casos mais leves;
· CFF para pacientes mais graves;
· Imunoglobulinas ou plasmaferese em casos de paciente infeccionado;
· Rituximabe.
O tratamento é dividido em fase de manutenção e fase de indução:
Indução: 
· MTP 1g IV ao dia por 3 dias
· Prednisona 1mg/kg/dia
· Ciclofosfamida VO ou IV (CYCLOPS)
· Rituximabe (RTX) 1g IV 2x ou 375mg/m 2 4x
Manutenção: 
· MTX 20-25mg/sem
· Azatioprina 2mg/kg/dia
· RTX
	VASCULITES DE MÉDIOS VASOS
	Poliartrite nodosa (PAN).
	É uma vasculite necrotizante sistêmica. Ocorre em todas as raças e a prevalência é maior em homens e nos indivíduos entre 40 e 60 anos de idade;
Mais prevalente em pessoas com Hepatite B;
Histológicamente é caracterizada por necrose segmentar de vasos arteriais de médio e pequeno calibre. Tem presença de infiltrado de neutrófilos e linfócitos. Como toda a parede vascular é acometida por necrose fibrinóide e há destruição das lâminas elásticas, pode dar aneurismas.
	É comum febre, perda de peso, artralgia e neuropatia periférica. 
Também é marcada por nódulos subcutâneos, livedo, infartos digitais e lesões papulonecróticas.
Tríade clássica:
1. Orquite (infecção dos testículos);
2. HAS;
3. Infarto renal.
	· Perda de peso > 4kg;
· Livedo reticular;
· Dor testicular;
· Mialgia, fraqueza muscular ou hipersensibilidade nos músculos dos Membros inferiores;
· Mononeuropatia ou polineuropatia;
· PAD > 90mmHg;
· Ur > 40 ou creatinina > 1,5;
· Vírus hepatite B;
· Anormalidade arteriografia;
· Biópsia com neutrófilos polimorfonucleares.
A presença de pelo menos três critérios positivos permite o diagnóstico de PAN.
	Os glicocorticoides e os agentes citotóxicos são os pilares do tratamento:
· Prednisona 1mg/kg/dia e pulso se necessário;
· Ciclofosfamida > pulsos mensais;
· Manutençãocom: ciclofosfamida VO, metrotexato ou azatioprina;
· Profilaxia contra pneumonia.
	Doença de Kawasaki
	É a PRINCIPAL vasculite da infância (principalmente em crianças menores de 5 anos).
Vasculite aguda e multissistêmica que compromete vasos de médio calibre. 
Os órgãos mais afetados são: coração, pulmão, intestino, vesícula biliar e SNC. 
A manifestação mais importante é a formação de aneurismas coronarianos. Se não tratado, pode evoluir para complicações graves, como doença cardíaca isquêmica, infarto agudo do miocárdio e morte súbita. 
É a causa mais comum de doença cardíaca adquirida em crianças nos EUA. (No BR é a febre reumática).
	· Febre alta
· Conjuntivite bilateral não exsudativa;
· Eritema, fissuras, descamação e exsudação nos labios; 
· Língua em framboesa;
· Rash cutâneo não pruriginoso;
· Eritema seguido de descamação em mãos e pés;
· Descamação perineal na fase aguda;
· Irritabilidade (meningite asséptica);
· Arritimias, endocardite, pericardite, insuficiência mitral aguda e miocardite;
· Artralgia, artrite e miosite;
· Diarreia, dor abdominal, icterícia obstrutiva e vesícula hidrópica (vesícula cheia por obstrução da saída de bile); 
· Uretrite
· Induração do local da aplicação da vacina BCG
	Febre com mais de 5 dias de duração acompanhada de 4 das alterações abaixo: 
· Hiperemia conjuntival bilateral;
· Exantema polimorfo não pruriginoso;
· Adenomegalia cervical (>1,5);
· Alterações orais (eritema, fissuras, descamação e exsudação nos lábios ou língua em framboesa); 
· Alterações nas extremidades (edema de mãos e pés ou eritema palmo-plantar ou descamação periungueal).
Se forem identificadas alterações coronarianas, o diagnóstico pode ser feito com menos de 5 dias de febre.
Nos exames laboratoriais é visto: 
· Aumento de PCR e VHS;
· Anemia;
· Plaquetose;
· Alteração TGO e TGP.
	A terapia precoce entre 5 e 7 dias reduz a incidência de aneurismas coronarianas de 20- 30% para 4-5%. 
· Gamaglobulina EV 2g/kg;
· AAS na fase febril, 80-100 mg/kg/dia;
· AAS enquanto houver plaquetose ou se houver aneurisma, 3-5 mg/kg/dia ;
· Se não houver resposta deve ser repetida a infusão de gamaglobulina e se a febre persistir, pulso com metilprednisona 30mg/kg/dia por 3 dias;
· Nos casos refratários deve ser feito anti-TNF e/ou citotóxicos;
· Nos casos de aneurismas gigantes, deve ser feito anticoagulantes.
	VASCULITES DE GRANDES VASOS
	Arterite de células gigantes
	Vasculite de médios e grandes vasos que afeta os ramos extracranianos da carótida (principalmente a temporal). 
É mais comum em mulheres, brancas e em pacientes com mais de 50 anos.
	O início pode ser gradual ou abrupto, cursando com febre e perda de peso. Normalmente o paciente refere cefaleia abrupta em região temporal ou occipital. Também é comum claudicação de mandíbula e língua. 
40% pode ter amaurose fugaz e 20% pode evoluir p cegueira por acometimento da artéria oftálmica. A aortite é a dilatação da artéria aorta e evolui com insuficiência aórtica. 
Pode estar associada à polimialgia reumática (dor em cinturas escapular e pélvica) e da alteração em provas de inflamação.
Artrite e neuropatia periférica também pode ocorrer. 
Normalmente o VHS é muito alto: >50
	Exame físico: 
A artéria temporal está irregular, endurecida, com nodulações, sinais flogísticos e com ausência de pulso.
O diagnóstico é feito quando VHS é > 50 mm/h e a biópsia de artéria temporal indica pan-arterite com infiltrado inflamatório de linfócitos, macrófagos e ocasionais eosinófilos. Células gigantes presentes em 10 a 15%.
	Predinisona 1mg/kg/dia;
Se o paciente estiver com sintoma visual: fazer pulso. Se não estiver, manter apenas o corticoide. 
Essa doenca responde bem ao corticoide (48h). Porém, como a maioria são idosos, não toleram muito tomar corticoide, por isso o manejo é difícil. 
Como alternativa ao CE, pode ser usado MTX, Infliximabe ou Tocilizumabe (anti-IL-6).
	Arterite de Takayasu
	Arterite que afeta aorta e seus principais ramos. 
Mais comum em mulheres mais jovens, orientais e indianos.
	A doença se manifesta em uma fase inflamatória e uma fase atrófica.
Fase inflamatória: febre, mal-estar, emagrecimento, carotidínea e dorsalgia;
Fase atrófica: estenose da luz das artérias acometidas (sintomas isquêmicos): claudicações de membros, distúrbios visuais, diplopia e amaurose fugaz, estenose aórtica – Angina e IAM, estenose de artérias renais com hipertensão renovascular, isquemia do TGI, hipertensão pulmonar, alucinações, cefaleia, tontura, síncope e AVE.
	Para ser dado o diagnóstico da doença, a idade de início tem que ser menor que 40 anos e existir pelo menos 3 dos sintomas abaixo:
· Claudicação de extremidades;
· Diminuição do pulso em artéria braquial;
· Diferença de pressão entre membros > 10 mmHg;
· Sopro de subclávia ou aorta;
· Anormalidades angiográficas.
	· Corticoide isolado ou associado a AZA ou MTX; 
· Em pacientes que não respondem, pode ser associado Infliximabe e tocilizumabe;
· Pode ser feita abordagem cirúrgica, já q o diagnóstico é comumente tardio e a terapia medicamentosa nem sempre reverte a estenose vascular;
· As indicações cirúrgicas incluem: hipertensão, claudicação, insuficiência valvar e lesão de vasos coronariano e cerebrais.