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ASSOCIAÇÃO PIRIPIRIENSE DO ENSINO SUPERIOR-APES CRISTO FACULDADE DO PIAUI- CHRISFAPI CURSO: BACHARELADO EM ODONTOLOGIA / PERÍODO: III DISCIPLINA: PATOLOGIA GERAL ALUNAS: ANDRESSA PRISCILA DOS SANTOS ARAÚJO, JOANA D’ARC CASTRO DA COSTA, SARA LUSTOSA DE LIMA, MARIA ISADORA BRITO CAMPÊLO RESUMO: regeneração celular e tecidual – formação de cicatriz PIRIPIRI - PI 2021 ANDRESSA PRISCILA DOS SANTOS ARAÚJO JOANA D’ARC CASTRO DA COSTA SARA LUSTOSA DE LIMA MARIA ISADORA BRITO CAMPÊLO RESUMO: regeneração celular e tecidual – formação de cicatriz Trabalho apresentado à Cristo Faculdade do Piauí- CHRISFAPI, como requisito parcial para a obtenção de nota na disciplina de Patologia Geral do prof. º Mauro Gustavo. PIRIPIRI - PI 2021 1. REGENERAÇÃO CELULAR E TECIDUAL A regeneração se caracteriza pela restituição dos componentes teciduais idênticos àqueles removidos. Esse tipo de reparo só é possível em tecidos em que ainda possuem células com a capacidade de se proliferar ou tenham ainda células tronco. Controle de proliferação celular. A proliferação das células é controlada por proteínas chamadas de fatores de crescimento, logo a produção de fatores de crescimento polipeptídicos possui determinantes importantes na adequação dos processos de reparo, como a resposta das células ao fator ocasionado e a capacidade destas células de se dividirem e se expandirem em número. O controle de proliferação é dado pelo ciclo em que a replicação do DNA e a mitose, ou seja, apresenta ciclos celulares como pré-síntese, uma fase de síntese de DNA, uma fase 2 de crescimento pré-mitótico e uma fase mitótica. Apresenta também pontos de controle para evitar a replicação de células danificadas. O tamanho normal das populações celulares é determinado por um equilíbrio entre proliferação celular, morte celular por apoptose e diferenciação de novas células a partir de células-tronco. A Capacidade proliferativa dos tecidos é dividida em três grupos: tecido que se dividem continuamente (células lábeis): estão continuamente perdidas e respostas pela maturação das células-tronco e pela proliferação das células maduras. Este tecido pode se regenerar facilmente após uma lesão. Tecidos estáveis: as células desses tecidos são quiescentes e, em seu estado normal, possuem baixa atividade replicativa. Entretanto, essas células são capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de massa tecidual. As células estáveis constituem o parênquima da maioria dos tecidos sólidos, como fígado, rim e pâncreas, os tecidos estáveis possuem capacidade limitada de regeneração após a lesão. Tecidos permanentes: as células desses tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal. Assim, uma lesão resulta em cicatriz, todavia, qualquer que seja a capacidade proliferativa que exista nesses tecidos, ela é insuficiente para regenerar o tecido lesado. Assim a maioria dos tecidos maduros contém proporções variáveis dos três tipos celulares: células em divisão contínua, células quiescentes que podem retornar ao ciclo celular e células que perderam a habilidade replicativa. Quando as células morrem, o tecido é substituído por células geradas das células-tronco e que se diferenciam. havendo um equilíbrio homeostático entre a replicação, a autorrenovação, a diferenciação das células-tronco e a morte das células maduras, totalmente diferenciadas. Sendo evidentes nos epitélios da pele e do trato gastrointestinal. As células-tronco localizam- se próximas à camada basal do epitélio e se diferenciam quando migram para camadas superiores do epitélio, antes que morram e se desprendam da superfície. As células-tronco são caracterizadas por duas propriedades: capacidade de autorrenovação e replicação assimétrica. A replicação assimétrica é quando uma célula-tronco se divide, uma célula-filha entra na via de diferenciação e origina uma célula madura e a outra permanece como célula-tronco indiferenciada. Já, a autorrenovação permite manter os precursores por longos períodos de tempo. Havendo duas espécies: células-tronco embrionárias que são mais indiferenciadas, encontradas na massa celular interna do blastocisto e possuem capacidade de renovação. Células-tronco adultas que são menos indiferenciadas do que as células ES e encontradas entre células diferenciadas dentro de um órgão ou de um tecido. Capacidade de autorrenovação muito limitada. Potencial de linhagem restrito a algumas ou todas as células diferenciadas. A função normal das ES é originar todas as células do corpo, já as células-tronco adultas estão envolvidas na homeostasia do tecido. As células-tronco teciduais são raras e muito difíceis de isolar, enquanto no cérebro, as células-tronco neurais são encontradas na zona subventricular e no giro denteado. As células-tronco mais extensivamente estudadas são as hematopoiéticas, elas podem ser isoladas da medula óssea. As células-tronco podem originar todas as linhagens celulares sanguíneas e reabastecer os elementos do sangue. As células ES são consideradas ideais para o desenvolvimento de células especializadas para as propostas terapêuticas. A maioria dos fatores de crescimento são proteínas. Os fatores de crescimento induzem a proliferação celular através da ligação a receptores específicos e influenciam a expressão de genes cujos produtos possuem várias funções, promovendo a entrada das células no ciclo celular, atenuar bloqueios na progressão do ciclo celular, impedindo a apoptose e aumentando a síntese de proteínas celulares. A principal atividade é estimulação da função dos genes de controle do crescimento. Muitos dos fatores de crescimento são produzidos por macrófagos e linfócitos recrutados no local da lesão ou ativados no local como parte do processo inflamatório. Outros são produzidos por células do parênquima ou por células do estroma. Tem como função a ligação a receptores específicos de superfície celular e o desencadeamento de sinais bioquímicos nas células. Os ligantes precisam ser hidrofóbicos para entrar na célula e de acordo com suas principais vias de transdução de sinal, os receptores de membrana plasmática são classificados em três tipos: receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase que induz a dimerização e subsequente fosforilação das subunidades do receptor; Receptores acoplados à proteína G- Contêm sete segmentos a-hélices transmembrana, conhecidos também por receptores transmembrana 7. Receptores sem atividade enzimática intrínseca são moléculas monoméricas transmembrana com um domínio extracelular de ligação ao ligante, induzindo uma alteração da estrutura intracelular, permitindo a associação com Janus cinases. O processo de reparo tecidual (cicatrização) é um fenômeno que visa restabelecer a integridade morfológica e funcional de um tecido lesado. Consiste em uma perfeita e coordenada cascata de eventos celulares e moleculares que interagem para que ocorra a reconstituição tecidual. Os fibroblastos e suas células estão envolvidos no processo de reparo tecidual e sua função é a manutenção da integridade do tecido conjuntivo por meio da síntese dos componentes da matriz extracelular. Eles são sujeitos a mudanças devido às forças mecânicas as quais são submetidos durante a cicatrização e, assim, organizam as fibras colágenas e estão diretamente relacionados à formação do tecido de granulação. Os fibrócitos também são considerados importantes no processo cicatricial por contribuírem para o mecanismo de formação do granuloma, na atividade antigênica, na produção de colágeno e na matriz proteica, além de terem participação na remodelagem e na inflamação como fonte rica de citocinas elestambém podem ser encontrados em vários tecidos, tanto em condições fisiológicas quanto patológicas A composição da estrutura da matriz extracelular difere de acordo com o tipo de tecido no qual está presente. As principais proteínas fibrosas que a compõem, bem como suas funções antes de fazer parte desse conjunto são: Colágeno: dá à célula resistência à tração e facilita o processo de adesão e migração das células; Elastina: outra fibra que concede aos tecidos a capacidade de recuo e alongamento sem se romper; Laminina: forma redes de proteína, que funcionarão como uma espécie de “cola” que liga tipos de tecidos diferentes. Essa rede estará presente nas junções entre o tecido conjuntivo e o músculo, nervo ou o tecido de revestimento epitelial; Fibronectina: é a primeira ser secretada pelas células fibroblásticas na forma solúvel, mas isso muda rapidamente quando elas se unem em uma malha não dissolúvel, regula a divisão e a especialização em muitos tipos de tecidos ajuda no posicionamento das células dentro da matriz extracelular. Esses componentes são relativamente resistentes e, ao fazerem parte da matriz extracelular, dão a capacidade para suportar pressões sem colapsar. As funções da matriz extracelular incluem: formar uma estrutura de suporte essencial para as células; controlar a comunicação entre as células; separar tecidos; regular processos celulares como crescimento, migração e diferenciação. Em tecidos lábeis, como o epitélio do trato gastrointestinal e da pele, as células lesadas são rapidamente substituídas por proliferação das células residuais e diferenciação das células- tronco do tecido fornecida pela membrana basal intacta. Os fatores de crescimento envolvidos nesses processos não estão definidos. A perda de células sanguíneas é corrigida Formação da cicatriz 65 pela proliferação de progenitores hematopoiéticos presentes na medula óssea e em outros tecidos, orientada pelas CSFs, que são produzidas em resposta à redução do número de células sanguíneas. Figura 1: Corte histológico da matriz extracelular. Figura 2: Ilustração da matriz extracelular. Fonte: Repositório digital da Wikipédia. Fonte: Repositório digital ABC da medicina. A regeneração tecidual pode ocorrer em parênquimas de órgãos com populações celulares estáveis, mas, com exceção do fígado, normalmente é um processo limitado. A remoção cirúrgica de um rim induz uma resposta compensatória do rim contralateral que consiste em hipertrofia e hiperplasia das células dos ductos proximais. A extensa regeneração ou hiperplasia compensatória pode ocorrer apenas se a trama de tecido conjuntivo residual estiver estruturalmente intacta. Ao contrário, se todo o tecido é lesado por infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta e feita por cicatrização. 2. ETAPAS NA FORMAÇÃO DE CICATRIZ Uma lesão grave ou crônica no tecido resulta em um dano as células do parênquima e do tecido conjuntivo, esse reparo não poderá ser feito apenas por regeneração quando as células não se dividem forem lesadas. Dessa forma, acontece o reparo por substituição dessas células não regeneradas por tecido conjuntivo, com isso ocorre a formação de cicatriz ou por uma combinação de regeneração de algumas células. Esse reparo é proveniente de uma deposição de tecido conjuntivo, que segue a resposta inflamatória. Isso acontece com a formação de vários novos vasos. Migração e a proliferação de fibroblastos, depositando novos tecidos conjuntivos, Figura 3: Mecanismos que regulam as populações celulares. Fonte: ROBBINS, 2013, p. 59. juntamente com vasos e leucócitos dispersos, com aspecto róseo. Logo após acontece a maturação e reorganização do tecido fibroso, produzindo uma cicatriz endurecida estável. Esse processo se inicia com 24 horas da lesão por migração dos fibroblastos e indução de proliferação dos fibroblastos e células endoteliais. Após três a cinco dias aparece um tecido de granulação. Isso é devido a proliferação de fibroblastos e novos capilares com paredes finas. Com isso, esse tecido de granulação acumula mais e mais fibroblastos que atuam na deposição de colágeno e assim a cicatriz se forma. No entanto, a angiogênese é caracteriza por ser o processo de desenvolvimento de novos vasos a partir dos já existentes (vênulas). Ela é de extrema importância para que aconteça a cura nos locais de lesão, no desenvolvimento de circulações colaterais em locais de isquemia ou até mesmo para deixar que ocorram o aumento de tumores. Com isso, nesse processo envolve o brotamento de novos vasos por meio da vasodilatação induzida em resposta ao NO, separação dos pericitos na superfície abluminal, migração de células endoteliais, proliferação de células endoteliais, remodelação dos tubos capilares, recrutamento de células pariendoteliais, supressão da proliferação e migração endotelial (deposição na membrana basal). Outro quesito que Figura 4: Etapas do reparo por cicatrização. Fonte: ROBBINS, 2013, p. 66. compreende o crescimento da angiogênese são VEGF e o fator de crescimento fibroblástico básico. O VEGF inclui VEGF-A, B, C, D e E e o fator de crescimento placentário, é conhecido como o principal indutor da angiogênese após a ocorrência de lesão e em tumores, estão envolvidos também com o desenvolvimento vascular do embrião. Além disso, os fatores de crescimento FGF possui mais de 20 membros, os mais conhecidos nesse meio são o (FGF ácido) e o FGF-2 (básico). Eles são tipos que se ligam a uma vasta família de receptores de membrana plasmática (tirosina-cinase). Podendo se ligar ao heparan sulfato e ser armazenado na MEC, participando na proliferação de células endoteliais e atua na migração de macrófagos e fibroblastos em uma determinada área lesada, recobrindo até mesmo feridas cutâneas. Por outro lado, as angiopoietinas Ang 1 e Ang 2 são fatores de crescimento que exercem um papel na angiogênese e na maturação estrutural dos novos vasos. Esses necessitam de periquitos e células musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo. A deposição do tecido conjuntivo acontece em duas etapas: migração e proliferação de fibroblasto para o local lesionado e deposição de proteínas da matriz extra celular produzidas por essas células. De forma que ocorre um recrutamento e ativação de fibroblastos que sintetizam proteínas do tecido conjuntivo, sendo orientadas por fatores de crescimento (PDGF, FGF-2 e TGF-b). Ademais, essas células inflamatórias apresentam uma das principais causas desses fatores, sendo esses sítios ricos em mastócitos e linfócitos. Cada um desses pode secretar algumas citocinas ou fatores de crescimento que ajudam a proliferação e ativação dos fibroblastos. No entanto, quando a cura se aproxima, o número de fibroblastos e a proliferação de vasos diminui. O colágeno é um dos aliados para o desenvolvimento da resistência no local em que ocorreu a ferida, dependendo da gravidade ele pode pendurar por várias semanas. Contudo, a maturação da cicatriz regride vascularmente e transforma esse tecido em uma cicatriz avascular e pálida. Figura 5: Mecanismo da angiogênese. Fonte: ROBBINS, 2013, p. 67. Ademais, após a síntese e deposição, o tecido conjuntivo atua na cicatriz e contina sofrendo modificações e sendo remodelado. A degradação dos colágenos e de demais componentes da matriz é feito por uma família de metaloproteinases (MMPs) que necessitam de zinco para exercerem seu papel. As MMPs devem ser devem ser diferenciadas da elastase dos neutrófilos, da catepsina G, da plasmina e de outras enzimas que também degradam a MEC e que são serina-proteases e não metaloenzimas. As MMPs são produzidas por alguns tipos celulares como: fibroblastos,macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células epiteliais; os fatores de crescimento regulam a sua síntese e secreção, sendo estreitamente controlada. Dessa forma, as MMPs poderão ser rapidamente inibidas pelos metaloproteinases (TIMPs), que são produzidos pela maioria das células mesenquimais. Com isso, durante a fase de cicatrização, as MMPs são ativadas para remodelar a MEC depositada e sua atividade é inibida pelos TIMPs. REFERÊNCIAS KUMAR, V.; ABBAS, K.; ASTER, C. Robbins, patologia básica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
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