Resumo Imunologia - parte 11

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IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 15) Gabriela Chioli Boer – T9 
IMUNOLOGIA – TOLERÂNCIA 
IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE 
A tolerância imunológica é definida como a não 
responsividade a um antígeno, induzida pela exposição 
prévia a esse mesmo antígeno. 
Quando encontra antígenos, os linfócitos específicos 
podem ser ativados, induzindo respostas imunes, ou 
podem ser inativados ou eliminados, levando à 
tolerância. O mesmo antígeno pode induzir uma 
resposta imune ou tolerância, dependendo das 
condições de exposição e da presença ou ausência de 
outros estímulos concomitantes (como 
coestimuladores) 
Autotolerância é a tolerância aos autoantígenos, é uma 
propriedade fundamental do sistema imunológico, e a 
falha na autotolerância resulta em reações imunes 
contra antígenos próprios. Essas reações são 
denominadas autoimunidade, e as doenças que causam 
são as doenças autoimunes. 
 
VISÃO GERAL DA TOLERÂNCIA 
IMUNOLÓGICA 
Os mecanismos de tolerância eliminam ou inativam 
linfócitos que expressam receptores de alta afinidade 
para autoantígenos 
A tolerância é antígeno-específica, resultante do 
reconhecimento antigênico pelos clones individuais de 
linfócitos 
A autotolerância pode ser induzida em linfócitos 
imaturos autorreativos nos órgãos linfoides geradores 
(tolerância central) ou em linfócitos maduros nos sítios 
periféricos (tolerância periférica). A tolerância central 
garante que o repertório de linfócitos naive maduros se 
torne incapaz de responder a autoantígenos que são 
expressos nos órgãos linfoides geradores (o timo para 
células T, e a medula óssea para os linfócitos B → órgãos 
linfoides centrais). Entretanto, a tolerância central não é 
perfeita, e muitos linfócitos autorreativos completam 
sua maturação. Portanto, os mecanismos de tolerância 
periférica são necessários para prevenir a ativação 
desses linfócitos potencialmente perigosos. 
A tolerância central ocorre durante um estágio da 
maturação dos linfócitos, quando um encontro com o 
antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de 
um receptor antigênico autorreativo por outro não 
autorreativo. 
Linfócitos maduros que reconhecem autoantígenos nos 
tecidos periféricos se tornam incapazes de serem 
ativados pela reexposição àquele antígeno ou morrem 
por apoptose 
A tolerância periférica também é mantida pelas células 
T reguladoras que suprimem ativamente a ativação dos 
linfócitos específicos para antígenos próprios e outros 
antígenos. A supressão mediada pelas Tregs ocorre nos 
órgãos linfoides secundários e nos tecidos não linfoides 
Alguns autoantígenos são secretados do sistema imune, 
e outros antígenos são ignorados. 
A indução da tolerância imunológica é uma potencial 
abordagem terapêutica para a prevenção de respostas 
imunes prejudiciais (doenças autoimunes e alérgicas) 
 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T 
TOLERANCIA CENTRAL DA CÉLULA T 
Durante sua maturação no timo, muitas células T 
imaturas que reconhecem antígenos com grande avidez 
morrem, e algumas das células sobreviventes da 
linhagem CD4+ se desenvolvem em Tregs. A morte de 
células T imaturas como resultado do reconhecimento 
de antígenos no timo é conhecida como deleção, ou 
seleção negativa 
Esse processo afeta as células T restritas ao MHC I e II, 
sendo importante para a tolerância nas populações de 
linfócitos TCD8+ e CD4+ 
Antígenos que estão presentes no timo incluem muitas 
proteínas circulantes e proteínas associadas a células 
que estão amplamente distribuídos nos tecidos. O timo 
conta ainda com um mecanismo especial de expressão 
de muitos antígenos proteicos que estão presentes em 
diferentes tecidos periféricos, de modo que as células T 
imaturas específicas para esses antígenos podem ser 
deletadas do repertório de células T em 
desenvolvimento 
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Esses antígenos de tecidos periféricos são produzidos 
nas células epiteliais medulares tímicas (MTECs) sob o 
controle da proteína reguladora autoimune (AIRE). 
Mutações no gene da AIRE → síndrome poliendócrina 
autoimune tipo 1 (APS1) 
A sinalização do TCR em células T imaturas dispara a 
via mitocondrial de apoptose. 
Algumas células TCD4+ autorreativas que encontram 
autoantígenos no timo não são deletadas; em vez disso, 
diferenciam-se em células Tregs específicas para esses 
antígenos. As Tregs deixam o timo e inibem as respostas 
contra autoantígenos na periferia 
 
TOLERANCIA PERIFÉRICA DA CÉLULA T 
Os mecanismos de tolerância periférica são anergia (não 
responsividade funcional), supressão pelas Tregs e 
deleção (morte celular). Esses mecanismos podem ser 
responsáveis pela tolerância das células T a 
autoantígenos tecido-específicos, especialmente 
aqueles que não são abundantes no timo. Os mesmos 
mecanismos podem também induzir não 
responsividade a antígenos estranhos que são 
apresentados ao sistema imune sob condições 
tolerogênicas 
ANERGIA (NÃO RESPONSIVIDADE 
FUNCIONAL): 
A exposição de células TCD4+ maduras a um antígeno 
na ausência de coestimulação ou imunidade inata pode 
tornar as células incapazes de responder àquele 
antígeno. Nesse processo (anergia) as células 
autorreativas não morrem, mas tornam-se responsivas 
a um antígeno. 
A ativação total das células T requer 3 sinais. O sinal 1 
prolongado (reconhecimento do antígeno pelo TCR), 
quando sozinho, pode levar à anergia. É provável que 
os autoantígenos sejam exibidos continuamente às 
células T específicas na ausência de imunidade inata e 
forte coestimulação (sinal 2). 
Diversos mecanismos podem atuar na indução e 
manutenção do estado anérgico: 
I. A transdução de sinal induzida pelo TCR é 
bloqueada em células anérgicas 
II. O reconhecimento de autoantígenos pode 
ativar as ubiquitinas ligases celulares, as quais 
ubiquitinam as proteínas associadas ao TCR e 
as direcionam para a degradação proteolítica 
nos proteassomos ou lisossomos. O resultado é 
a perda dessas moléculas de sinalização e 
ativação defeituosa das células T 
III. Quando as células T reconhecem 
autoantígenos, estes podem engajar receptores 
de inibição da família CD28, cuja função é 
finalizar as respostas das células T 
REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS DAS CÉLULAS T 
POR RECEPTORES INIBIDORES (CTLA-4 E PD-1): 
CTLA-4: membro da família de receptores CD28; liga-se 
às moléculas B7. Inibe a ativação das células T de duas 
maneiras diferentes: 
I. Mecanismo celular intrínseco: células T 
ativadas começam a expressar CTLA-4, que 
“desliga” a ativação adicional dessas células, 
finalizando a resposta 
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II. Via celular extrínseca: as Tregs expressam altos 
níveis de CTLA-4, utilizando para prevenir a 
ativação de células responsivas 
O CTLA-4 atua como inibidor competitivo de CD28 e 
reduz a disponibilidade de B7 para o receptor CD28 
(internaliza o B7) 
PD-1: outro receptor de inibição da família CD28; 
reconhece dois ligantes: PD-L1(expresso nas APCs e 
células teciduais) e PD-L2 (nas APCs) 
O acoplamento de PD-1 com qualquer um de seus 
ligantes leva ao recrutamento de fosfatases para a cauda 
citoplasmática de PD-1. Essas enzimas neutralizam a 
sinalização induzida por quinases e inibem os sinais 
provenientes do complexo TCR-correceptor, do CD28 
etc., resultando na inativação de células T 
A expressão de PD-1 em células T aumenta com a 
estimulação crônica pelo antígeno, sendo importante 
para controlar respostas decorrentes de exposição 
antigênica prolongada (autoantígenos, tumores, 
infecções crônicas) 
Mais importante para finalizar as respostas das células 
CD8+ nos tecidos periféricos, enquanto CTLA-4 limita a 
ativação inicial de células T em órgãos linfoides 
secundários 
 
SUPRESSÃO PELAS TREGS: 
Tregs são uma subpopulação de células TCD4+; sua 
função é suprimir respostas imunes e manter a 
autotolerância. Expressam altos níveis de CD25(receptor de IL-2) e do fator de transcrição FoxP3, 
membro da família de fatores de transcrição forkhead, 
críticos para o desenvolvimento e função da maioria das 
Tregs 
As Tregs são geradas principalmente pelo 
reconhecimento de autoantígenos no timo e pelo 
reconhecimento de autoantígenos e antígenos estranhos 
em órgãos linfoides periféricos. 
A geração de algumas Tregs necessita da citocina TGF-
β; a sobrevivência e a competência funcional das Tregs 
são dependentes da citocina IL-2 
As Tregs parecem suprimir as respostas imunológicas 
em múltiplos estágios – na indução da ativação das 
células T nos órgãos linfóides; na fase efetora dessas 
respostas nos tecidos; na supressão direta da ativação 
das células B; e na inibição da proliferação e 
diferenciação de células NK. 
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▪ Produção das citocinas imunossupressoras IL-
10 (inibe a produção de IL-12 por DCs e 
macrófagos ativados – não há secreção de IFN-
γ; inibe a expressão de coestimuladores e de 
moléculas de MHC II em DCs e macrófagos) e 
TGF-β (inibe a proliferação e as funções efetores 
das células T e a ativação dos macrófagos – 
inibe a ativação clássica; regula a diferenciação 
de subpopulações de Tregs; estimula a 
produção de IgA pela indução da troca para 
esse isotipo nas células B; promove o reparo 
tecidual após o término das reações imunes e 
inflamatória locais) 
▪ Capacidade reduzida das APCs em 
estimularem células T, através da ligação do 
CTLA-4 (nas Tregs) às moléculas B7 (nas 
APCs), resultando em inibição competitiva da 
coestimulação mediada por CD28 
▪ Consumo de IL-2, privando outras populações 
desse fator de crescimento, o que resulta na 
redução da proliferação e diferenciação de 
outras células dependentes de IL-2 
 
DELEÇÃO DAS CÉLULAS T VIA MORTE 
CELULAR POR APOPTOSE: 
Linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta 
afinidade ou que são repetidamente estimulados por 
antígenos podem morrer por apoptose. Há duas vias 
principais e ambas estão envolvidas na deleção 
periférica das células T maduras: 
I. Via mitocondrial (intrínseca): regulada pela 
família Bcl-2; citocromo c, APAF-1; ativação das 
caspases 
II. Via do receptor de morte (extrínseca): receptor 
Fas; ligante FasL; Bid, Bax e Bak; induz a via 
mitocondrial 
As células em apoptose desenvolvem blebs na 
membrana e fragmentos do núcleo e do citoplasma são 
segregados em estruturas ligadas à membrana (corpos 
apoptóticos). Essas alterações são reconhecidas por 
receptores nos fagócitos e os corpos apoptóticos e as 
células são englobados e eliminados sem elicitar 
resposta inflamatória. 
A fagocitose de células apoptóticas pode induzir a 
produção de mediadores anti-inflamatórios pelos 
macrófagos 
Essas duas vias de morte podem funcionar de 
diferentes maneiras para manter a autotolerância: 
I. Células T que reconhecem autoantígenos na 
ausência de coestimulação podem ativar Bim, 
resultando em apoptose pela via mitocondrial 
A via mitocondrial Bim-dependente também 
está envolvida na seleção negativa de células T 
autorreativas no timo e na fase de contração das 
respostas imunes, depois que o antígeno tiver 
sido eliminado 
II. A estimulação repetida das células T resulta na 
coexpressão do receptor de morte Fas e seu 
ligante FasL, e a ativação de Fas desencadeia a 
morte apoptótica 
 
FATORES QUE DETERMINAM A 
TOLEROGENICIDADE DE 
ATUTOANTÍGENOS 
A natureza da DCs que exibe antígenos para os 
linfócitos T é um determinante importante na resposta 
subsequente. As DCs residentes dos órgãos linfoides e 
dos tecidos não linfoides podem apresentar 
autoantígenos para os linfócitos T e manter a tolerância. 
 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B 
TOLERANCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B 
Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos 
na medula óssea com alta afinidade mudam sua 
especificidade ou são deletados 
▪ Edição dos receptores: se células B maduras 
reconhecem autoantígenos que estão presentes 
em alta concentração na medula óssea, e 
especialmente se o antígeno é exibido em uma 
forma multivalente, muitos receptores 
antigênicos em cada célula B fazem fazem 
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ligações cruzadas, transmitindo fortes sinais 
para as células. Como resultado, uma nova 
cadeia leve de Ig é expressa criando, assim, um 
receptor de célula B (BCR) com uma nova 
especificidade. 
▪ Deleção: se a edição falhar, as células B 
imaturas podem morrer por apoptose 
▪ Anergia: se as células B em desenvolvimento 
reconhecerem antígenos fracamente, as células 
tornam-se funcionalmente não responsivas e 
saem da medula óssea nesse estado de não 
responsividade. A anergia decorre da 
regulação negativa da expressão do recepto, 
assim como a um bloqueio na sua sinalização 
TOLERANCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B 
Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos 
em tecidos periféricos na ausência de células T 
auxiliares específicas podem ser considerados 
funcionalmente não responsivos ou morrer por 
apoptose. Os sinais das célulsa T auxiliares podem estar 
ausentes se essas células T tiverem sido deletadas ou 
estiverem anérgicas, ou se os autoantígenos forem 
antígenos não proteicos. Uma vez que autoantígenos 
geralmente não elicitem respostas imunes inatas, as 
células B também não serão ativadas via receptores de 
complemento ou receptores de reconhecimento de 
padrões. Desse modo, assim como ocorre com as células 
T, o reconhecimento de antígeno na ausência de 
estímulos adicionais resulta em tolerância. Os 
mecanismos de tolerância periférica também eliminam 
clones de células B autorreativos que podem ser 
gerados como uma consequência não intencional da 
mutação somática nos centros germinativos 
▪ Anergia e deleção 
▪ Sinalização pelos receptores de inibição. 
Células B que reconhecem autoantígenos 
podem ser impedidas de responder por meio 
do acoplamento de vários receptores de 
inibição. A função destes é definir um limiar 
para a ativação da célula B e assim permitir 
respostas a antígenos estranhos, porque estes 
tipicamente elicitam sinais fortes provenientes 
da combinação do BCR, de correceptores, 
receptores de imunidade inata e células T 
auxiliares, mas não respostas a autoantígenos, 
as quais acoplam apenas o BCR 
MECANISMOS DE AUTOIMUNIDADE 
Fatores que contribuem para o desenvolvimento da 
autoimunidade são a suscetibilidade genética e os 
desencadeadores ambientais, como infecções e lesão 
tecidual local 
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CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS DOENÇAS 
AUTOIMUNES 
As doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-
específicas, dependendo da distribuição dos 
autoantígenos que são reconhecidos 
Vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão 
tecidual em diferentes doenças autoimunes. Esses 
mecanismos incluem imunocomplexos, autoanticorpos 
circulantes e linfócitos T autorreativos 
Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, 
progressivas e de autoperpetuação, pois os 
autoantígenos que desencadeiam essas reações são 
persistentes e, uma vez que a resposta imunológica se 
inicia, muitos mecanismos de amplificação são ativados 
e perpetuam essa resposta. Além disso, uma resposta 
iniciada contra um autoantígeno que lesiona tecidos 
pode resultar na liberação e alteração de outros 
antígenos teciduais, na ativação de linfócitos específicos 
para esses outros antígenos e na exacerbação da doença 
(propagação do epítopo) 
 
ANORMALIDADES IMUNOLÓGICAS QUE 
LEVAM A AUTOIMUNIDADE 
I. Autotolerância defeituosa. Eliminação ou 
regulação inadequadas das células B ou T, 
levando ao desequilíbrio entre ativação e 
controle de linfócitos, é causa subjacente a 
todas as doenças autoimunes 
II. Exibição anormal de autoantígenos 
III. Inflamação ou resposta imune inata inicial 
 
BASES GENÉTICAS DA AUTOIMUNIDADE 
A maioriadas doenças autoimunes é decorrente de 
traços poligênicos complexos nos quais os indivíduos 
afetados herdam polimorfismos genéticos múltiplos 
que contribuem para a suscetibilidade à doença. Esses 
genes agem em conjunto com os fatores ambientais para 
causarem as doenças 
 
ASSOCIAÇÃO DE ALELOS DE MHC COM 
AUTOIMUNIDADE: 
Dentre os genes que estão associados à autoimunidade, 
as associações mais fortes são com os genes MHV. 
Alguns alelos do MHC (como HLA) ocorrem com maior 
frequência nas doenças autoimunes 
Em muitas doenças autoimunes, os polimorfismos de 
nucleotídeos associados à doença codificam 
aminoácidos nas fendas de ligação de peptídeos das 
moléculas de MHC 
 
ATIVAÇÃO ESPECTADORA 
As infecções geram processos inflamatórios e, com isso, 
expressão da molécula coestimuladora nas DCs e outras 
APCs. Sendo assim, a molécula coestimuladora 
expressa em um linfócito autorreativo, pode haver 
ativação da resposta imune adquirida contra 
constituintes do hospedeiro 
INFECÇÕES E DOENÇAS AUTOIMUNES 
Infecções virais ou bacterianas contribuem por ativação 
espectadores, em que as APCs começam a expressar 
coestimuladores e a secretar citocinas ativadoras de 
células T, resultando no colapso da tolerância da célula 
T. Normalmente, o encontro de uma célula T 
autorreativa madura com um autoantígeno 
apresentado por uma APC em estado quiescente com 
deficiência de coestimulador resulta em tolerância 
periférica por anergia 
Microrganismos podem encontrar receptores tipo Toll 
em DCs, levando à produção de citocinas ativadoras de 
linfócitos; microrganismos também podem encontrar 
células B autorreativas, levando à produção de 
autoanticorpo 
Mimetismo molecular: linfócitos produzidos para 
conter determinado patógeno pode realizar reações 
cruzadas com antígenos próprios (febre reumática) 
MECANISMOS RELACIONADOS A ESCLEROSE 
MÚLTIPLA 
A esclerose múltipla é uma doença autoimune do SNC, 
na qual células TCD4+ das subpopulações Th1 e Th17 
reagem contra os antígenos próprios de mielina, 
resultando em inflamação do SNC com ativação de 
macrófagos ao redor dos nervos do cérebro e da medula 
espinhal, destruição da mielina, anormalidades na 
condução nervosa e déficits neurológicos. No exame 
patológico há inflamação da substância branca e 
desmielinização secundária. Fraqueza, paralisia e 
sintomas oculares com exacerbações e remissões 
Uma infecção viral pode ativar as células T reativas à 
mielina própria pelo fenômeno de mimetismo 
molecular ou pode ser por fator genético do alelo DR2 
dos genes HLA. Assim, células T autorreativas são 
geradas contra as proteínas da mielina, ativando uma 
resposta imune, com liberação de citocinas, 
recrutamento e ativação de outras células de defesa, 
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como micróglias ativadas; TCD4 Th1; TCD4 Th17; 
linfócitos TCD8 e linfócitos B 
A doença é propagada por meio de um processo 
conhecido como espalhamento de epítopos. A ruptura 
do tecido resulta na liberação de novos antígenos 
proteicos e expressão de novos epítopos (antes não 
presentes como epítopos e após lesão há uma expressão 
aumentada desses epítopos que são tidos como 
intolerantes), previamente sequestrados, que ativam 
mais células T autorreativas 
 
MECANISMOS RELACIONADOS AO DIABETES 
TIPO 1 
A diabetes tipo I insulino-dependente é resultante da 
produção prejudicada de insulina; decorre do 
comprometimento das células B pancreáticas 
(secretoras de insulina). A predisposição genética a esta 
patologia relaciona-se com os alelos DR3 e DR4 dos 
genes HLA. O HLA é um complexo com muitos locus 
gênicos e codifica as glicoproteínas de reconhecimento 
dos antígenos, como o MHC. Assim, uma mutação 
neste local pode gerar moléculas de superfície que 
reconheçam e se liguem a autoantígenos 
Causas: inflamação mediada por células Th1 CD4+ 
reativas com antígenos das ilhotas (incluindo insulina), 
lise de células das ilhotas mediadas por CTL, produção 
local de citocinas (TNF e IL-1) que danificam células das 
ilhotas e autoanticorpos contra as células das ilhotas 
Um fator ambiental que pode contribuir a essa 
patologia é a infecção pelo vírus coxsackie B4. Isto 
porque ele tem tropismo pelo pâncreas e causa uma 
inflamação na região. A destruição de células libera 
muitos autoantígenos, que são capturados pelos 
linfócitos autorreativos. Como existe uma infecção e 
inflamação, as DCs expressão coestimuladores. No 
entanto, estas coestimuladoras acabam por ativar 
linfócitos contra o vírus e linfócitos contra os 
autoantígenos, causando grande destruição das células 
beta → ATIVAÇÃO ESPECTADORA 
Os tipos celulares envolvidos na patologia incluem: 
macrófagos, linfócitos Th1, linfócitos TCD8 e linfócitos 
B 
 
MECANISMOS RELACIONADOS À ARTRITE 
REUMATÓIDE 
É uma doença inflamatória crônica que envolve desde 
articulações pequenas (dedos), até articulações maiores 
(joelhos). Ela está envolvida na inflamação da sinóvia, 
com destruição das superfícies articulares. As células 
efetoras respondem a proteínas citrulinadas e incluem 
macrófagos, TCD4 Th1, TCD4 Th17, linfócitos TCD8, 
linfócitos B (fator reumatoide – FR), sendo que várias 
citocinas estão envolvidas, principalmente o TNF, que 
estimula as células da sinóvia a produzir colagenases e 
outras enzimas proteolíticas que acabam por degradar 
a cartilagem, ligamentos e tendões 
Geralmente, a artrite reumatoide também está 
relacionada com fatores reumatoides, que são 
anticorpos (IgM ou IgG) autorreativos, com mutações 
nas suas extremidades Fc. A suscetibilidade genética 
está envolvida com os alelos DR4 e os fatores 
ambientais são infecções e tabagismo