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Resumo Imunologia - parte 11

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(receptor de IL-2) e do fator de transcrição FoxP3, 
membro da família de fatores de transcrição forkhead, 
críticos para o desenvolvimento e função da maioria das 
Tregs 
As Tregs são geradas principalmente pelo 
reconhecimento de autoantígenos no timo e pelo 
reconhecimento de autoantígenos e antígenos estranhos 
em órgãos linfoides periféricos. 
A geração de algumas Tregs necessita da citocina TGF-
β; a sobrevivência e a competência funcional das Tregs 
são dependentes da citocina IL-2 
As Tregs parecem suprimir as respostas imunológicas 
em múltiplos estágios – na indução da ativação das 
células T nos órgãos linfóides; na fase efetora dessas 
respostas nos tecidos; na supressão direta da ativação 
das células B; e na inibição da proliferação e 
diferenciação de células NK. 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 15) Gabriela Chioli Boer – T9 
▪ Produção das citocinas imunossupressoras IL-
10 (inibe a produção de IL-12 por DCs e 
macrófagos ativados – não há secreção de IFN-
γ; inibe a expressão de coestimuladores e de 
moléculas de MHC II em DCs e macrófagos) e 
TGF-β (inibe a proliferação e as funções efetores 
das células T e a ativação dos macrófagos – 
inibe a ativação clássica; regula a diferenciação 
de subpopulações de Tregs; estimula a 
produção de IgA pela indução da troca para 
esse isotipo nas células B; promove o reparo 
tecidual após o término das reações imunes e 
inflamatória locais) 
▪ Capacidade reduzida das APCs em 
estimularem células T, através da ligação do 
CTLA-4 (nas Tregs) às moléculas B7 (nas 
APCs), resultando em inibição competitiva da 
coestimulação mediada por CD28 
▪ Consumo de IL-2, privando outras populações 
desse fator de crescimento, o que resulta na 
redução da proliferação e diferenciação de 
outras células dependentes de IL-2 
 
DELEÇÃO DAS CÉLULAS T VIA MORTE 
CELULAR POR APOPTOSE: 
Linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta 
afinidade ou que são repetidamente estimulados por 
antígenos podem morrer por apoptose. Há duas vias 
principais e ambas estão envolvidas na deleção 
periférica das células T maduras: 
I. Via mitocondrial (intrínseca): regulada pela 
família Bcl-2; citocromo c, APAF-1; ativação das 
caspases 
II. Via do receptor de morte (extrínseca): receptor 
Fas; ligante FasL; Bid, Bax e Bak; induz a via 
mitocondrial 
As células em apoptose desenvolvem blebs na 
membrana e fragmentos do núcleo e do citoplasma são 
segregados em estruturas ligadas à membrana (corpos 
apoptóticos). Essas alterações são reconhecidas por 
receptores nos fagócitos e os corpos apoptóticos e as 
células são englobados e eliminados sem elicitar 
resposta inflamatória. 
A fagocitose de células apoptóticas pode induzir a 
produção de mediadores anti-inflamatórios pelos 
macrófagos 
Essas duas vias de morte podem funcionar de 
diferentes maneiras para manter a autotolerância: 
I. Células T que reconhecem autoantígenos na 
ausência de coestimulação podem ativar Bim, 
resultando em apoptose pela via mitocondrial 
A via mitocondrial Bim-dependente também 
está envolvida na seleção negativa de células T 
autorreativas no timo e na fase de contração das 
respostas imunes, depois que o antígeno tiver 
sido eliminado 
II. A estimulação repetida das células T resulta na 
coexpressão do receptor de morte Fas e seu 
ligante FasL, e a ativação de Fas desencadeia a 
morte apoptótica 
 
FATORES QUE DETERMINAM A 
TOLEROGENICIDADE DE 
ATUTOANTÍGENOS 
A natureza da DCs que exibe antígenos para os 
linfócitos T é um determinante importante na resposta 
subsequente. As DCs residentes dos órgãos linfoides e 
dos tecidos não linfoides podem apresentar 
autoantígenos para os linfócitos T e manter a tolerância. 
 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B 
TOLERANCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B 
Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos 
na medula óssea com alta afinidade mudam sua 
especificidade ou são deletados 
▪ Edição dos receptores: se células B maduras 
reconhecem autoantígenos que estão presentes 
em alta concentração na medula óssea, e 
especialmente se o antígeno é exibido em uma 
forma multivalente, muitos receptores 
antigênicos em cada célula B fazem fazem 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 15) Gabriela Chioli Boer – T9 
ligações cruzadas, transmitindo fortes sinais 
para as células. Como resultado, uma nova 
cadeia leve de Ig é expressa criando, assim, um 
receptor de célula B (BCR) com uma nova 
especificidade. 
▪ Deleção: se a edição falhar, as células B 
imaturas podem morrer por apoptose 
▪ Anergia: se as células B em desenvolvimento 
reconhecerem antígenos fracamente, as células 
tornam-se funcionalmente não responsivas e 
saem da medula óssea nesse estado de não 
responsividade. A anergia decorre da 
regulação negativa da expressão do recepto, 
assim como a um bloqueio na sua sinalização 
TOLERANCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B 
Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos 
em tecidos periféricos na ausência de células T 
auxiliares específicas podem ser considerados 
funcionalmente não responsivos ou morrer por 
apoptose. Os sinais das célulsa T auxiliares podem estar 
ausentes se essas células T tiverem sido deletadas ou 
estiverem anérgicas, ou se os autoantígenos forem 
antígenos não proteicos. Uma vez que autoantígenos 
geralmente não elicitem respostas imunes inatas, as 
células B também não serão ativadas via receptores de 
complemento ou receptores de reconhecimento de 
padrões. Desse modo, assim como ocorre com as células 
T, o reconhecimento de antígeno na ausência de 
estímulos adicionais resulta em tolerância. Os 
mecanismos de tolerância periférica também eliminam 
clones de células B autorreativos que podem ser 
gerados como uma consequência não intencional da 
mutação somática nos centros germinativos 
▪ Anergia e deleção 
▪ Sinalização pelos receptores de inibição. 
Células B que reconhecem autoantígenos 
podem ser impedidas de responder por meio 
do acoplamento de vários receptores de 
inibição. A função destes é definir um limiar 
para a ativação da célula B e assim permitir 
respostas a antígenos estranhos, porque estes 
tipicamente elicitam sinais fortes provenientes 
da combinação do BCR, de correceptores, 
receptores de imunidade inata e células T 
auxiliares, mas não respostas a autoantígenos, 
as quais acoplam apenas o BCR 
MECANISMOS DE AUTOIMUNIDADE 
Fatores que contribuem para o desenvolvimento da 
autoimunidade são a suscetibilidade genética e os 
desencadeadores ambientais, como infecções e lesão 
tecidual local 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 15) Gabriela Chioli Boer – T9 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS DOENÇAS 
AUTOIMUNES 
As doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-
específicas, dependendo da distribuição dos 
autoantígenos que são reconhecidos 
Vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão 
tecidual em diferentes doenças autoimunes. Esses 
mecanismos incluem imunocomplexos, autoanticorpos 
circulantes e linfócitos T autorreativos 
Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, 
progressivas e de autoperpetuação, pois os 
autoantígenos que desencadeiam essas reações são 
persistentes e, uma vez que a resposta imunológica se 
inicia, muitos mecanismos de amplificação são ativados 
e perpetuam essa resposta. Além disso, uma resposta 
iniciada contra um autoantígeno que lesiona tecidos 
pode resultar na liberação e alteração de outros 
antígenos teciduais, na ativação de linfócitos específicos 
para esses outros antígenos e na exacerbação da doença 
(propagação do epítopo) 
 
ANORMALIDADES IMUNOLÓGICAS QUE 
LEVAM A AUTOIMUNIDADE 
I. Autotolerância defeituosa. Eliminação ou 
regulação inadequadas das células B ou T, 
levando ao desequilíbrio entre ativação e 
controle de linfócitos, é causa subjacente a 
todas as doenças autoimunes 
II. Exibição anormal de autoantígenos 
III. Inflamação ou resposta imune inata inicial 
 
BASES GENÉTICAS DA AUTOIMUNIDADE 
A maioria