Resumo Imunologia - parte 13

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IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19) Gabriela Chioli Boer – T9 
IMUNOLOGIA – HIPERSENSIBILIDADE 
TIPOS II, III E IV 
 
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO II 
MECANISMOS IMUNOPATOLÓGICOS 
Doenças causadas por anticorpos contra células e 
antígenos teciduais 
▪ Anticorpos → ativação do sistema 
complemento 
▪ Recrutamento de leucócitos → ativação por 
receptores Fc e complemento 
São reações onde anticorpos (IgM ou IgG) produzidos 
se ligam a antígenos da superfície celular ou meio 
extracelular; assim, essas hipersensibilidades 
costumam afetar especificamente células ou tecidos em 
que estes antígenos estão presentes, desenvolvendo-se 
de forma localizada e não sistêmica 
Geralmente ocorre a produção de autoanticorpos, mas 
algumas vezes anticorpos normais podem ser 
produzidos em resposta a um antígeno externo e, por 
reação cruzada, afetar antígenos similares presentes em 
algum tecido 
 
MECANISMOS QUE LEVAM À LESÃO 
TECIDUAL 
Opsonização e fagocitose: os anticorpos opsonizam as 
células e podem ativar o complemento, gerando 
produtos do complemento que também opsonizam 
células, levando à fagocitose delas por meio dos 
receptores de Fc ou receptores para C3b nos fagócitos 
Os mecanismos da doença na anemia hemolítica 
autoimune é opsonização e fagocitose dos eritrócitos no 
baço, causando hemólise e anemia. Nesta doença, 
proteínas de membrana dos eritrócitos (antígenos de 
grupos sanguíneos Rh, antígeno I) são os alvos dos 
autoanticorpos. 
Inflamação: os anticorpos recrutam os leucócitos pela 
ligação aos receptores Fc ou pela ativação do 
complemento e então liberam subprodutos que são 
quimiotáticos para leucócitos 
Funções celulares anormais: os anticorpos específicos para 
receptores de hormônios ou de neurotransmissores da 
superfície celular podem estimular a atividade desses 
receptores mesmo na ausência do hormônio, como se 
observa na doença de Graves (hipertireoidismo), ou 
podem inibir a ligação do neurotransmissor ao seu 
receptor, como ocorre na miastenia grave. 
 
DOENÇAS 
No pênfigo vulgar, o alvo dos anticorpos são as 
proteínas de junção intercelulares das células 
epidérmicas (desmogleinas 1 e 3), sendo que os 
anticorpos geram a ativação de proteases que rompam 
as adesões. Além disso, há recrutamento e ativação do 
complemento pela via clássica, levando à liberação de 
anafilatoxinas e, com isso, levando à inflamação. Uma 
manifestação clínica característica desta doença é a 
vasculite. É postulado que mutações na A10 do HLA 
podem causar predisposição ao pênfigo, assim como 
infecções e picadas de insetos. 
A síndrome de Goodpasture causa glomerulonefrite, 
uma característica marcante da hipersensibilidade tipo 
III. Porém, essa síndrome é tipo II, pois há deposição de 
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imunocomplexos nos glomérulos, mas sim geração de 
anticorpo específico a uma proteína da membrana basal 
dos glomérulos. Assim, o complemento é recrutado e, 
posteriormente, fagócitos (macrófagos e neutrófilos) 
são ativados e geram inflamação. 
Em algumas doenças, os anticorpos reconhecem como 
autoantígenos receptores de membrana que são 
fundamentais às funções fisiológicas da célula. A 
ligação com o receptor, causa sua perda de função 
nestas células, levando-as a morte. Assim, não há 
nenhum tipo de inflamação ou processo do tipo. 
A miastenia gravis é um exemplo e caracteriza-se por 
ter como antígeno alvo o receptor de acetilcolina. 
Assim, o receptor se liga a esses receptores e impedem 
a contração muscular, gerando fraqueza, atrofia e até 
paralisia 
Doença de graves: o antígeno é agonista do receptor de 
TSH. Assim, há geração de estímulo a esse receptor, 
gerando hiperatividade da tireoide e, com isso, 
hipertireoidismo 
 
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO III 
MECANISMOS IMUNOPATOLÓGICOS 
Doenças causadas por deposição dos complexos 
imunes 
São reações onde complexos antígeno-anticorpo 
(muitas vezes com presença do complemento) são 
formados no sangue e podem se depositar em múltiplos 
tecidos. Os imunocomplexos são aglomerados de 
anticorpos (naturezas IgG e IgM) ligados a antígenos 
(estranhos ou autoantígenos) e, muitas vezes, moléculas 
do complemento. Eles são formados durante processos 
normais de resposta imunológica e causam doença 
apenas em situações onde encontram-se em 
quantidades excessivas no sangue (aumento da 
produção ou diminuição da degradação). Os pequenos 
e solúveis complexos são considerados patogênicos e 
geralmente são depositados nos vasos, enquanto os 
grandes costumam sofrer remoção no baço pois são 
capturados por fagócitos 
Os complexos podem se ligar a receptores Fc da maioria 
das células e leucócitos, ativando estas células para que 
secretem citocinas e mediadores vasoativos. Os 
mediadores podem intensificar a permeabilidade 
vascular, o fluxo sanguíneo e até a deposição de 
autoantígenos 
A remoção dos imunocomplexos é realizada, 
principalmente, no baço e fígado, por captação dos 
macrófagos localizados nestes órgãos. Caso esta 
remoção seja deficiente, eles começam a se depositar 
nos tecidos. Para efeito de remoção, as hemácias ajudam 
devido aos eu receptor para C3b. assim, os complexos 
imunes maiores chegam ao baço ligados a hemácias. No 
processo de captura dos mesmos, as células sanguíneas 
são devolvidas à circulação 
As características das doenças provocadas por 
imunocomplexos refletem o local de deposição do 
complexo antígeno-anticorpo e não são determinadas 
pela fonte celular do antígeno. Dessa maneira, as 
doenças mediadas por imunocomplexos tendem a ser 
sistêmicas e afetar vários órgãos de tecidos, embora 
alguns sejam particularmente suscetíveis, como os rins, 
as articulações e a pele. 
São levadas até o órgão via receptores Fc de macrófagos 
ou por formação do complemento (via clássica) e 
ligação com as histaminas. As hemácias têm receptores 
para o complemento, então IC com opsonizados pelo 
complemento se ligam a hemácias e vão até o baço 
(pode ocorrer no fígado também) 
Caso houver quantidades excessivas de 
imunocomplexos, ou remoção ineficiente de 
imunocomplexos, ou com imunocomplexos muito 
pequenos, pode haver a deposição deles. Os antígenos 
ligados aos anticorpos para formarem o complexo 
podem ser autoantígenos ou estranhos 
(bactérias/vírus). Eles podem ser depositados em 
pequenos vasos (vasculite), membrana basal dos 
glomérulos (nefrite) e na sinovial das articulações 
(artrite) 
Complexos de antígenos e anticorpos podem se formar 
na circulação e se depositar nos vasos sanguíneos e em 
outros locais. Esses imunocomplexos induzem 
inflamação vascular e subsequente dano isquêmico aos 
tecidos 
Obs: a forma localizada de uma vasculite experimental 
mediada por imunocomplexos é chamada reação de 
Arthus. Esta deposição dá origem a uma vasculite 
cutânea local, com trombose dos órgãos afetados, 
levando à necrose tecidual 
 
DOENÇAS 
Lúpus eritematoso sistêmica: é uma doença autoimune 
na qual complexos constituídos de antígenos e 
anticorpos nucleares depositam-se nos rins, nos vasos 
sanguíneos, na pele e em outros tecidos 
Nessa vários fares contribuem à quebra da tolerância a 
linfócitos B e T. os fatores genéticos envolvidos incluem 
presença dos alótipos DR2 e DR3 e deficiência de 
moléculas do complemento, como o C2 e C4 (via 
clássica). A deficiência no complemento pode 
prejudicar a retirada de imunocomplexos e corpos 
apoptóticos. 
Obs: as mutações genéticas levam a processo deficiente 
de autotolerância de células B e T a compostos 
nucleares, o que ajuda na ocorrência de LES 
Um dos fatores ambientais mais documentados é a 
radiação UV, devido ao seu poder de induzir apoptose 
das células epidérmicas ou da derme. Se houver falha 
no complemento, ocorre remoção ineficiente dos corpos 
apoptóticos, gerando a liberação de autoantígenos 
(DNA, ribonucleoproteínas) no meioextracelular. A 
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doença é sistêmica, pois há DNA em todo o corpo e 
geração de corpos apoptóticos em todo o corpo. 
Os complexos formados com o DNA são depositados 
em vasos, glomérulos e articulações. O DNA também 
pode ser reconhecido por receptores de reconhecimento 
de padrões, induzindo a secreção de IFN-I (como se 
fosse DNA viral). Esse intérferon também pode atuar 
aumentando a diferenciação de Th1 e, com isso, geração 
de IgG específicos a DNA 
Além do componente genético, há o fator ambiental, 
como a radiação UV que promove apoptose das células 
e remoção defeituosa de corpos apoptóticos, 
concentrando antígenos nucleares no meio extracelular. 
Assim, há secreção de IgG (através de IFN-I) que 
opsoniza esses antígenos, além da secreção de 
intérferon e formar imunocomplexos. 
Doença do soro: soros antiofídicos estimulam nosso 
organismo a produzir anticorpos contra os anticorpos 
injetados, o que forma imunocomplexos. 
À medida que mais complexos mais complexos 
antígeno-anticorpo são formados, alguns deles são 
depositados em leitos vasculares. Nesses tecidos, os 
complexos induzem inflamação rica em neutrófilos pela 
ativação da via clássica do complemento e pelo 
acoplamento a receptores de Fc em leucócitos. Como os 
complexos são frequentemente depositados em 
pequenas artérias, glomérulos renais e sinovial das 
articulações, as manifestações clínicas e patológicas 
mais comuns são vasculite, nefrite e artrite. Os sintomas 
clínicos geralmente são de curta duração, e as lesões se 
curam a menos que o antígeno seja novamente injetado. 
Esse tipo de doença é um exemplo de doença do soro 
aguda. Uma doença mais indolente e mais prolongada, 
denominada doença do soro crônica, é produzida por 
meio de múltiplas injeções de antígeno, o que leva à 
formação de complexos menores que são depositados, 
na maioria das vezes, nos rins, artérias e nos pulmões. 
Poliarterite nodosa: anticorpos do hospedeiro formam 
imunocomplexos com o vírus da hepatite B, gerando 
imunocomplexos que se depositam em pequenos vasos 
e causam vasculite 
Glomerulonefrite pós estreptococos: ocasionada pela 
formação de imunocomplexos com proteínas da 
membrana da bactéria, sendo que esses 
imunocomplexos podem se depositar na membrana 
basal dos glomérulos. Além disso, por reação cruzada 
os anticorpos podem se ligar a proteínas da membrana 
basal dos glomérulos, causando inflamação no local. 
Após a infecção anticorpos se depositam na membrana 
dos glomérulos 
 
REAÇOES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV 
CÉLULAS ENVOLVIDAS 
Os linfócitos T danificam os tecidos pelo 
desencadeamento de inflamação ou por matar 
diretamente as células-alvo 
Células T (Th1, Th17 e TCD8) 
Nas reações inflamatórias mediadas por citocinas, as 
células TCD4+ (e, às vezes, as TCD8+) respondem aos 
antígenos dos tecidos secretando citocinas que 
estimulam a inflamação e ativam os fagócitos, 
produzindo lesão tecidual 
Em algumas doenças, as CTLs CD8+ matam 
diretamente as células dos tecidos 
Na inflamação imunomediadas, as células Th1 e Th17 
secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos. A 
IL-17, produzida por células Th17, promove o 
recrutamento de neutrófilos; IFN-γ, produzido por Th1 
ativa macrófagos; TNF e as quimiocinas, produzidas 
pelos linfócitos T e outras células, estão envolvidas no 
recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos 
A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e 
macrófagos recrutados e ativados, tais como enzimas 
lisossomais, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico 
e citocinas pró-inflamatórias 
 
MECANISMOS QUE CAUSAM LESÃO 
TECIDUAL 
As células T podem causar lesões teciduais de três 
maneiras basicamente: 
I. Células T autorreativas: inclui muitas doenças 
autoimunes (esclerose múltipla, diabetes tipo I 
e artrite reumatóide; doença de Crohn e Colicite 
ulcerativa) 
II. Células T contra microrganismos: tuberculose 
→ inflamação crônica e fibrose 
III. Sensibilidade de contato: ocorrem por 
inflamações desencadeadas por neoantígenos 
formados pela ligação dos produtos químicos a 
proteínas próprias. Tanto TCD4 quanto TCD8 
pode ser fonte de citocinas na sensibilidade de 
contato. Exemplos: erupções cutâneas 
induzidas por hera venenosa e veneno de 
carvalho 
Os mecanismos gerais da lesão, independente da causa, 
envolvem: 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19) Gabriela Chioli Boer – T9 
As células Th1 e Th17 secretam citocinas que recrutam 
e ativam leucócitos. A IL-17, produzida por células 
Th17, promove o recrutamento de neutrófilos; o IFN-γ, 
produzido por células Th1, ativa macrófagos; e o TNF e 
as quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e outras 
células, estão envolvidos no recrutamento e ativação de 
muitos tipos de leucócitos 
A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e 
macrófagos recrutados e ativados, tais como enzimas 
lisossomais, EROs, NO e citocinas pró-inflamatórias 
Devido às lesões, as células do endotélio vascular 
aumentam a expressão de suas moléculas de superfície 
e moléculas do MHC II, reguladas por citocinas. A 
inflamação normalmente mediada por células T é 
crônica, podendo haver aguda junto. 
As reações inflamatórias crônicas produzem fibrose 
como resultado da secreção de citocinas e de fatores de 
crescimento por macrófagos e células T 
Estas lesões também podem ser acompanhadas de forte 
reação imunológica a microrganismos persistentes, em 
especial os intracelulares, que resistem à erradicações 
por fagócitos e aos anticorpos 
 
DOENÇAS 
Tuberculose: a Mycobacterium, ao ser fagocitada pelos 
macrófagos pulmonares, liberam proteínas que 
impedem a fissão do endossomo com o lisossomo. 
Assim, os macrófagos se unem formando células 
gigantes e os linfócitos Th1 formam uma coroa em 
volta, liberando o IFN. Depois de um tempo, o 
macrófago para de liberar toxinas que lesam o tecido, e 
estimula a fibrose, formando o granuloma 
Reação de DTH: hipersensibilidade do tipo tardio 
▪ Na pele, ocorre pelo teste da tuberculina 
(derivado proteico purificado da bactéria). Ela 
é injetada para garantir o efeito da vacina BCG 
ou para identificar quem foi exposto ao 
patógeno. Assi, se tiver memoria imune, ocorre 
o recrutamento de TCD4 no local da aplicação, 
formando uma induração e eritema pela 
vasodilatação mediada por citocinas 
inflamatórias e presença de células 
inflamatórias. É uma reação tardia e se a 
induração maior que 5mm, o teste é positivo 
Sensibilidade ou dermatite de contato: componentes 
químicos ligados a proteínas próprias do organismo 
desencadeiam uma reação inflamatória com liberação 
de citocinas, lesão tecidual e participação de TCD4 e 
TCD8. Pode aparecer bolhas na pele, como no rash 
cutâneo pela hera venosa; eritema com o níquel, látex 
ou borracha, medicamentos, anestésicos tópicos, 
cosméticos e outros 
 
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO 
TARDIO (DTH) 
É uma reação inflamatória prejudicial mediada por 
citocinas resultantes da ativação de células T, 
particularmente das TCD4+. A reação é chamada tardia 
porque se desenvolve tipicamente 24 a 48 horas após o 
desafio com o antígeno, em contraste com as reações de 
hipersensibilidade imediata (alérgicas), que se 
desenvolvem em minutos 
Os seres humanos podem ser sensibilizados a uma DHT 
por meio de infecções microbianas, sensibilização e 
contato com substâncias químicas e antígenos 
ambientais ou injeção subcutânea/intradérmica de 
antígenos proteicos. A exposição subsequente ao 
mesmo antígeno desencadeia a DHT, que é uma reação 
inflamatória prejudicial mediada por citocinas 
resultantes da ativação de células TCD4+. A reação é 
chama tardia porque se desenvolve 24-48h depois da 
exposição ao antígeno. 
A cada 4h depois da injeção do antígeno em um 
indivíduo sensibilizado, os neutrófilos se acumulam em 
torno das vênulas pós-capilaresno local da injeção. 
Após 12h, o local torna-se infiltrado por células T e 
monócitos sanguíneos também em volta da vênula. As 
vênulas tornam-se dilatadas e deixam escapar vários 
componentes pro meio extracelular, incluindo 
fibrinogênio. 
A deposição de fibrina, o edema e o acúmulo de células 
T e de monócitos no espaço extravascular do tecido em 
torno do local da injeção promovem o inchaço do 
tecido, que se torna firme (endurecido). Essa 
característica é vista após 18h e é máxima em 24-48h 
Os principais tipos celulares envolvidos nesta reação 
são os linfócitos Th1. Porém, em algumas lesões de 
DTH, os neutrófilos são proeminentes, o que sugere 
envolvimento da Th17 
IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19) Gabriela Chioli Boer – T9 
As reações DTH podem se desenvolver se uma resposta 
Th1 a uma infecção ativar macrófagos, mas não 
conseguir eliminar os microrganismos fagocitados. 
Reação Tuberculina (PPD): um exemplo de injeção 
intradérmica, desencadeia reação com pessoas que já 
tiveram contato com o Mycobacterium tuberculosis 
 
Teste de Mitsuda: semelhante ao PPD, mas o antígeno é 
de Micobacterium leprae (antígeno Mitsuda) → 
hanseníase