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IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19) Gabriela Chioli Boer – T9 IMUNOLOGIA – HIPERSENSIBILIDADE TIPOS II, III E IV REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO II MECANISMOS IMUNOPATOLÓGICOS Doenças causadas por anticorpos contra células e antígenos teciduais ▪ Anticorpos → ativação do sistema complemento ▪ Recrutamento de leucócitos → ativação por receptores Fc e complemento São reações onde anticorpos (IgM ou IgG) produzidos se ligam a antígenos da superfície celular ou meio extracelular; assim, essas hipersensibilidades costumam afetar especificamente células ou tecidos em que estes antígenos estão presentes, desenvolvendo-se de forma localizada e não sistêmica Geralmente ocorre a produção de autoanticorpos, mas algumas vezes anticorpos normais podem ser produzidos em resposta a um antígeno externo e, por reação cruzada, afetar antígenos similares presentes em algum tecido MECANISMOS QUE LEVAM À LESÃO TECIDUAL Opsonização e fagocitose: os anticorpos opsonizam as células e podem ativar o complemento, gerando produtos do complemento que também opsonizam células, levando à fagocitose delas por meio dos receptores de Fc ou receptores para C3b nos fagócitos Os mecanismos da doença na anemia hemolítica autoimune é opsonização e fagocitose dos eritrócitos no baço, causando hemólise e anemia. Nesta doença, proteínas de membrana dos eritrócitos (antígenos de grupos sanguíneos Rh, antígeno I) são os alvos dos autoanticorpos. Inflamação: os anticorpos recrutam os leucócitos pela ligação aos receptores Fc ou pela ativação do complemento e então liberam subprodutos que são quimiotáticos para leucócitos Funções celulares anormais: os anticorpos específicos para receptores de hormônios ou de neurotransmissores da superfície celular podem estimular a atividade desses receptores mesmo na ausência do hormônio, como se observa na doença de Graves (hipertireoidismo), ou podem inibir a ligação do neurotransmissor ao seu receptor, como ocorre na miastenia grave. DOENÇAS No pênfigo vulgar, o alvo dos anticorpos são as proteínas de junção intercelulares das células epidérmicas (desmogleinas 1 e 3), sendo que os anticorpos geram a ativação de proteases que rompam as adesões. Além disso, há recrutamento e ativação do complemento pela via clássica, levando à liberação de anafilatoxinas e, com isso, levando à inflamação. Uma manifestação clínica característica desta doença é a vasculite. É postulado que mutações na A10 do HLA podem causar predisposição ao pênfigo, assim como infecções e picadas de insetos. A síndrome de Goodpasture causa glomerulonefrite, uma característica marcante da hipersensibilidade tipo III. Porém, essa síndrome é tipo II, pois há deposição de IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19) Gabriela Chioli Boer – T9 imunocomplexos nos glomérulos, mas sim geração de anticorpo específico a uma proteína da membrana basal dos glomérulos. Assim, o complemento é recrutado e, posteriormente, fagócitos (macrófagos e neutrófilos) são ativados e geram inflamação. Em algumas doenças, os anticorpos reconhecem como autoantígenos receptores de membrana que são fundamentais às funções fisiológicas da célula. A ligação com o receptor, causa sua perda de função nestas células, levando-as a morte. Assim, não há nenhum tipo de inflamação ou processo do tipo. A miastenia gravis é um exemplo e caracteriza-se por ter como antígeno alvo o receptor de acetilcolina. Assim, o receptor se liga a esses receptores e impedem a contração muscular, gerando fraqueza, atrofia e até paralisia Doença de graves: o antígeno é agonista do receptor de TSH. Assim, há geração de estímulo a esse receptor, gerando hiperatividade da tireoide e, com isso, hipertireoidismo REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO III MECANISMOS IMUNOPATOLÓGICOS Doenças causadas por deposição dos complexos imunes São reações onde complexos antígeno-anticorpo (muitas vezes com presença do complemento) são formados no sangue e podem se depositar em múltiplos tecidos. Os imunocomplexos são aglomerados de anticorpos (naturezas IgG e IgM) ligados a antígenos (estranhos ou autoantígenos) e, muitas vezes, moléculas do complemento. Eles são formados durante processos normais de resposta imunológica e causam doença apenas em situações onde encontram-se em quantidades excessivas no sangue (aumento da produção ou diminuição da degradação). Os pequenos e solúveis complexos são considerados patogênicos e geralmente são depositados nos vasos, enquanto os grandes costumam sofrer remoção no baço pois são capturados por fagócitos Os complexos podem se ligar a receptores Fc da maioria das células e leucócitos, ativando estas células para que secretem citocinas e mediadores vasoativos. Os mediadores podem intensificar a permeabilidade vascular, o fluxo sanguíneo e até a deposição de autoantígenos A remoção dos imunocomplexos é realizada, principalmente, no baço e fígado, por captação dos macrófagos localizados nestes órgãos. Caso esta remoção seja deficiente, eles começam a se depositar nos tecidos. Para efeito de remoção, as hemácias ajudam devido aos eu receptor para C3b. assim, os complexos imunes maiores chegam ao baço ligados a hemácias. No processo de captura dos mesmos, as células sanguíneas são devolvidas à circulação As características das doenças provocadas por imunocomplexos refletem o local de deposição do complexo antígeno-anticorpo e não são determinadas pela fonte celular do antígeno. Dessa maneira, as doenças mediadas por imunocomplexos tendem a ser sistêmicas e afetar vários órgãos de tecidos, embora alguns sejam particularmente suscetíveis, como os rins, as articulações e a pele. São levadas até o órgão via receptores Fc de macrófagos ou por formação do complemento (via clássica) e ligação com as histaminas. As hemácias têm receptores para o complemento, então IC com opsonizados pelo complemento se ligam a hemácias e vão até o baço (pode ocorrer no fígado também) Caso houver quantidades excessivas de imunocomplexos, ou remoção ineficiente de imunocomplexos, ou com imunocomplexos muito pequenos, pode haver a deposição deles. Os antígenos ligados aos anticorpos para formarem o complexo podem ser autoantígenos ou estranhos (bactérias/vírus). Eles podem ser depositados em pequenos vasos (vasculite), membrana basal dos glomérulos (nefrite) e na sinovial das articulações (artrite) Complexos de antígenos e anticorpos podem se formar na circulação e se depositar nos vasos sanguíneos e em outros locais. Esses imunocomplexos induzem inflamação vascular e subsequente dano isquêmico aos tecidos Obs: a forma localizada de uma vasculite experimental mediada por imunocomplexos é chamada reação de Arthus. Esta deposição dá origem a uma vasculite cutânea local, com trombose dos órgãos afetados, levando à necrose tecidual DOENÇAS Lúpus eritematoso sistêmica: é uma doença autoimune na qual complexos constituídos de antígenos e anticorpos nucleares depositam-se nos rins, nos vasos sanguíneos, na pele e em outros tecidos Nessa vários fares contribuem à quebra da tolerância a linfócitos B e T. os fatores genéticos envolvidos incluem presença dos alótipos DR2 e DR3 e deficiência de moléculas do complemento, como o C2 e C4 (via clássica). A deficiência no complemento pode prejudicar a retirada de imunocomplexos e corpos apoptóticos. Obs: as mutações genéticas levam a processo deficiente de autotolerância de células B e T a compostos nucleares, o que ajuda na ocorrência de LES Um dos fatores ambientais mais documentados é a radiação UV, devido ao seu poder de induzir apoptose das células epidérmicas ou da derme. Se houver falha no complemento, ocorre remoção ineficiente dos corpos apoptóticos, gerando a liberação de autoantígenos (DNA, ribonucleoproteínas) no meioextracelular. A IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19) Gabriela Chioli Boer – T9 doença é sistêmica, pois há DNA em todo o corpo e geração de corpos apoptóticos em todo o corpo. Os complexos formados com o DNA são depositados em vasos, glomérulos e articulações. O DNA também pode ser reconhecido por receptores de reconhecimento de padrões, induzindo a secreção de IFN-I (como se fosse DNA viral). Esse intérferon também pode atuar aumentando a diferenciação de Th1 e, com isso, geração de IgG específicos a DNA Além do componente genético, há o fator ambiental, como a radiação UV que promove apoptose das células e remoção defeituosa de corpos apoptóticos, concentrando antígenos nucleares no meio extracelular. Assim, há secreção de IgG (através de IFN-I) que opsoniza esses antígenos, além da secreção de intérferon e formar imunocomplexos. Doença do soro: soros antiofídicos estimulam nosso organismo a produzir anticorpos contra os anticorpos injetados, o que forma imunocomplexos. À medida que mais complexos mais complexos antígeno-anticorpo são formados, alguns deles são depositados em leitos vasculares. Nesses tecidos, os complexos induzem inflamação rica em neutrófilos pela ativação da via clássica do complemento e pelo acoplamento a receptores de Fc em leucócitos. Como os complexos são frequentemente depositados em pequenas artérias, glomérulos renais e sinovial das articulações, as manifestações clínicas e patológicas mais comuns são vasculite, nefrite e artrite. Os sintomas clínicos geralmente são de curta duração, e as lesões se curam a menos que o antígeno seja novamente injetado. Esse tipo de doença é um exemplo de doença do soro aguda. Uma doença mais indolente e mais prolongada, denominada doença do soro crônica, é produzida por meio de múltiplas injeções de antígeno, o que leva à formação de complexos menores que são depositados, na maioria das vezes, nos rins, artérias e nos pulmões. Poliarterite nodosa: anticorpos do hospedeiro formam imunocomplexos com o vírus da hepatite B, gerando imunocomplexos que se depositam em pequenos vasos e causam vasculite Glomerulonefrite pós estreptococos: ocasionada pela formação de imunocomplexos com proteínas da membrana da bactéria, sendo que esses imunocomplexos podem se depositar na membrana basal dos glomérulos. Além disso, por reação cruzada os anticorpos podem se ligar a proteínas da membrana basal dos glomérulos, causando inflamação no local. Após a infecção anticorpos se depositam na membrana dos glomérulos REAÇOES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV CÉLULAS ENVOLVIDAS Os linfócitos T danificam os tecidos pelo desencadeamento de inflamação ou por matar diretamente as células-alvo Células T (Th1, Th17 e TCD8) Nas reações inflamatórias mediadas por citocinas, as células TCD4+ (e, às vezes, as TCD8+) respondem aos antígenos dos tecidos secretando citocinas que estimulam a inflamação e ativam os fagócitos, produzindo lesão tecidual Em algumas doenças, as CTLs CD8+ matam diretamente as células dos tecidos Na inflamação imunomediadas, as células Th1 e Th17 secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos. A IL-17, produzida por células Th17, promove o recrutamento de neutrófilos; IFN-γ, produzido por Th1 ativa macrófagos; TNF e as quimiocinas, produzidas pelos linfócitos T e outras células, estão envolvidas no recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados, tais como enzimas lisossomais, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e citocinas pró-inflamatórias MECANISMOS QUE CAUSAM LESÃO TECIDUAL As células T podem causar lesões teciduais de três maneiras basicamente: I. Células T autorreativas: inclui muitas doenças autoimunes (esclerose múltipla, diabetes tipo I e artrite reumatóide; doença de Crohn e Colicite ulcerativa) II. Células T contra microrganismos: tuberculose → inflamação crônica e fibrose III. Sensibilidade de contato: ocorrem por inflamações desencadeadas por neoantígenos formados pela ligação dos produtos químicos a proteínas próprias. Tanto TCD4 quanto TCD8 pode ser fonte de citocinas na sensibilidade de contato. Exemplos: erupções cutâneas induzidas por hera venenosa e veneno de carvalho Os mecanismos gerais da lesão, independente da causa, envolvem: IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19) Gabriela Chioli Boer – T9 As células Th1 e Th17 secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos. A IL-17, produzida por células Th17, promove o recrutamento de neutrófilos; o IFN-γ, produzido por células Th1, ativa macrófagos; e o TNF e as quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e outras células, estão envolvidos no recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados, tais como enzimas lisossomais, EROs, NO e citocinas pró-inflamatórias Devido às lesões, as células do endotélio vascular aumentam a expressão de suas moléculas de superfície e moléculas do MHC II, reguladas por citocinas. A inflamação normalmente mediada por células T é crônica, podendo haver aguda junto. As reações inflamatórias crônicas produzem fibrose como resultado da secreção de citocinas e de fatores de crescimento por macrófagos e células T Estas lesões também podem ser acompanhadas de forte reação imunológica a microrganismos persistentes, em especial os intracelulares, que resistem à erradicações por fagócitos e aos anticorpos DOENÇAS Tuberculose: a Mycobacterium, ao ser fagocitada pelos macrófagos pulmonares, liberam proteínas que impedem a fissão do endossomo com o lisossomo. Assim, os macrófagos se unem formando células gigantes e os linfócitos Th1 formam uma coroa em volta, liberando o IFN. Depois de um tempo, o macrófago para de liberar toxinas que lesam o tecido, e estimula a fibrose, formando o granuloma Reação de DTH: hipersensibilidade do tipo tardio ▪ Na pele, ocorre pelo teste da tuberculina (derivado proteico purificado da bactéria). Ela é injetada para garantir o efeito da vacina BCG ou para identificar quem foi exposto ao patógeno. Assi, se tiver memoria imune, ocorre o recrutamento de TCD4 no local da aplicação, formando uma induração e eritema pela vasodilatação mediada por citocinas inflamatórias e presença de células inflamatórias. É uma reação tardia e se a induração maior que 5mm, o teste é positivo Sensibilidade ou dermatite de contato: componentes químicos ligados a proteínas próprias do organismo desencadeiam uma reação inflamatória com liberação de citocinas, lesão tecidual e participação de TCD4 e TCD8. Pode aparecer bolhas na pele, como no rash cutâneo pela hera venosa; eritema com o níquel, látex ou borracha, medicamentos, anestésicos tópicos, cosméticos e outros REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TARDIO (DTH) É uma reação inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultantes da ativação de células T, particularmente das TCD4+. A reação é chamada tardia porque se desenvolve tipicamente 24 a 48 horas após o desafio com o antígeno, em contraste com as reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas), que se desenvolvem em minutos Os seres humanos podem ser sensibilizados a uma DHT por meio de infecções microbianas, sensibilização e contato com substâncias químicas e antígenos ambientais ou injeção subcutânea/intradérmica de antígenos proteicos. A exposição subsequente ao mesmo antígeno desencadeia a DHT, que é uma reação inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultantes da ativação de células TCD4+. A reação é chama tardia porque se desenvolve 24-48h depois da exposição ao antígeno. A cada 4h depois da injeção do antígeno em um indivíduo sensibilizado, os neutrófilos se acumulam em torno das vênulas pós-capilaresno local da injeção. Após 12h, o local torna-se infiltrado por células T e monócitos sanguíneos também em volta da vênula. As vênulas tornam-se dilatadas e deixam escapar vários componentes pro meio extracelular, incluindo fibrinogênio. A deposição de fibrina, o edema e o acúmulo de células T e de monócitos no espaço extravascular do tecido em torno do local da injeção promovem o inchaço do tecido, que se torna firme (endurecido). Essa característica é vista após 18h e é máxima em 24-48h Os principais tipos celulares envolvidos nesta reação são os linfócitos Th1. Porém, em algumas lesões de DTH, os neutrófilos são proeminentes, o que sugere envolvimento da Th17 IMUNOLOGIA (Abbas – capítulo 19) Gabriela Chioli Boer – T9 As reações DTH podem se desenvolver se uma resposta Th1 a uma infecção ativar macrófagos, mas não conseguir eliminar os microrganismos fagocitados. Reação Tuberculina (PPD): um exemplo de injeção intradérmica, desencadeia reação com pessoas que já tiveram contato com o Mycobacterium tuberculosis Teste de Mitsuda: semelhante ao PPD, mas o antígeno é de Micobacterium leprae (antígeno Mitsuda) → hanseníase
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