a resposta inata do organismo

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 RESPOSTA IMUNE INATA 
 
A imunidade inata (inespecífica) inclui as barreiras físicas e químicas externas 
fornecidas pela pele e pelas túnicas mucosas. Inclui também várias defesas internas, como 
as substâncias antimicrobianas, as células NK, os fagócitos, a inflamação e a febre. 
Quando ativada, a resposta inata é frequentemente vista como uma resposta 
inflamatória. A inflamação é a resposta corporal à lesão ou dano tissular. Seu objetivo é 
limitar — e, então, reparar — o dano causado por qualquer agente lesivo. 
 
1.Primeira linha de defesa: pele e túnica mucosa 
• Barreiras físico-químicas, como a pele, os epitélios mucosos e seus produtos de secreção 
associados, por exemplo, o suor, o muco e o ácido; 
 
2. Segunda linha defesa: defesas internas 
Quando os patógenos penetram as barreiras físicas e químicas da pele e túnicas 
mucosas, se deparam com uma segunda linha de defesa: as substâncias antimicrobianas 
internas, os fagócitos, as células NK, a inflamação (que será tratada posteriormente) e a 
febre. 
2.1. Substâncias antimicrobianas internas 
Existem quatro tipos principais de substâncias antimicrobianas que inibem o 
crescimento microbiano: interferonas, complemento, proteínas de ligação ao ferro e 
proteínas antimicrobianas. 
1. Os linfócitos, macrófagos e fibroblastos infectados com vírus produzem proteínas 
chamadas interferonas (IFN), que se difundem para as células vizinhas não 
infectadas induzindo à síntese de proteínas antivirais que interferem na replicação 
viral. Os três tipos de interferonas são IFN alfa, IFN beta e IFN gama; 
2. Sistema complemento: um grupo de proteínas normalmente inativas no plasma 
sanguíneo e nas membranas plasmáticas, que provoca citólise de microrganismos, 
promove a fagocitose e contribui para a inflamação; 
3. Proteínas de ligação de ferro: reduzem a quantidade disponível de ferro na 
circulação. Exemplos incluem a transferrina (encontrada no sangue e nos líquidos 
teciduais), a lactoferrina (encontrada no leite, na saliva e no muco), a ferritina 
(encontrada no fígado, no baço e na medula óssea) e a hemoglobina (encontrada 
nos eritrócitos); 
4. As proteínas antimicrobianas (PAM) são peptídeos curtos que têm um largo 
espectro de atividade antimicrobiana, podendo atrair células dendríticas e 
mastócitos; 
 
 
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2.2. Células NK e fagócitos 
a) Células NK 
• Aproximadamente 5 a 10% dos linfócitos do sangue são células NK (natural 
killer), podendo também serem encontradas no baço, nos linfonodos e na medula 
óssea; 
• Não apresentam moléculas de membrana que identificam os linfócitos B e T, mas 
têm a capacidade de matar uma vasta variedade de células infectadas do corpo e 
algumas células tumorais; 
• A ligação da NK com a célula-alvo provoca a liberação de grânulos que contêm 
substâncias tóxicas. Alguns grânulos contêm uma proteína chamada perforina, 
que se insere na membrana plasmática da célula-alvo e cria canais na membrana, 
favorecendo a entrada líquido extracelular e dessa forma explode a célula- citólise. 
Outros grânulos liberam granzimas, que são enzimas que digerem as proteínas 
que induzem as célula-alvo à apoptose. Este tipo de ataque mata as células 
infectadas, mas não os microrganismos intracelulares. Logo, os microrganismos 
liberados, os quais podem ou não estar intactos, podem ser destruídos pelos 
fagócitos. 
b) Fagócitos 
• Os principais são os neutrófilos e os macrófagos; 
• Quando ocorre uma infecção, os neutrófilos e monócitos migram para a área 
infectada. Durante essa migração, os monócitos aumentam de tamanho e se 
desenvolvem em macrófagos ativamente fagocíticos chamados macrófagos 
errantes; 
• Outros macrófagos, chamados de macrófagos fixos, montam guarda em tecidos 
específicos. Entre os macrófagos fixos estão os histiócitos (macrófagos do tecido 
conjuntivo), as células reticuloendoteliais estreladas no fígado, macrófagos 
alveolares nos pulmões, células micróglias no sistema nervoso e macrófagos 
teciduais no baço, nos linfonodos e na medula óssea. 
 
 
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 A fagocitose ocorre em 5 etapas: 
1. Quimiotaxia: produtos químicos resultantes das células de defesa ou até mesmo 
do antígeno atraem os fagócitos; 
2. Aderência: ocorre a fixação do fagócito ao microrganismo; 
3. Ingestão: através das projeções pseudópodes, o fagócito engloba o corpo estranho 
para si; 
4. Digestão: o fagossomo entra em contato com o lisossomo, formando uma 
estrutura chamada de fagolisossomo. O lisossomo auxilia a lisozima, que quebra 
as paredes celulares microbianas, e outras enzimas digestivas que degradam 
carboidratos, proteínas, lipídios e ácidos nucleicos. O fagócito também forma 
oxidantes letais, como ânion superóxido (O2 –), ânion hipoclorito (OCl–) e 
peróxido de hidrogênio (H2O2), em um processo chamado de explosão oxidativa; 
5. Morte: o ataque gerado pelas lisozimas e pelos oxidantes resulta na eliminação do 
antígeno. 
 
2.3. Febre 
 A febre consiste numa elevação da temperatura corporal. Muitas toxinas 
bacterianas elevam a temperatura corporal, às vezes ao desencadear a liberação de 
citocinas que causam febre, como a interleucina-1 dos macrófagos. A temperatura 
corporal elevada intensifica os efeitos das interferonas, inibe o crescimento de alguns 
microrganismos e acelera a reação do corpo que auxilia no reparo. 
 
3. Como ocorre a resposta imune inata? 
As células da imunidade inata, quando ativadas, podem sintetizar e secretar 
substâncias químicas solúveis chamadas mediadores inflamatórios. Algumas podem ser 
diretamente tóxicas para o patógeno, enquanto outras (citocinas) podem ser liberadas na 
tentativa de sinalizar, recrutar e ativar outras células imunes, de forma que auxiliem a 
resposta. 
3.1. Citocinas 
• Pequenos peptídeos ou glicoproteínas; 
• Os macrófagos são frequentemente seus principais produtores durante as 
respostas inatas, e as células T durante as respostas adaptativas; 
• A maioria atua localmente em sua 
região de produção (ação parácrina) 
ou nas próprias células que as 
produziram (ação autócrina). 
Poucas, no entanto, são capazes de 
agir em células mais distantes de 
seus locais de produção (ação 
endócrina); 
As citocinas podem ser classificadas em famílias pelo seu efeito principal: 
Se uma resposta adaptativa ou mediada por células se 
desenvolve, as células T, especialmente as células T CD4 + 
, tornam-se as produtoras principais de citocinas. Seus 
efeitos geralmente promovem ou controlam respostas 
adicionais e incluem a IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-17, IL-
22 e TGF-β. 
 
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▪ Fatores estimuladores de formação de colônias: envolvidos no 
desenvolvimento e diferenciação de células imunes a partir de precursores da 
medula óssea.; 
▪ Interferons (IFNs): enquanto o IFN-α e o IFN-β têm um papel na inibição da 
replicação viral, o IFN-γ regula as respostas imunes e ativa os macrófagos; 
▪ Interleucinas (ILs): responsável pela comunicação entre leucócitos; 
▪ Família do fator de necrose tumoral (TNF): coleção mista de citocinas, cujos 
efeitos variam desde a promoção da inflamação (TNF-α e TNF-β) ao estímulo dos 
osteoclastos e da reabsorção óssea (osteoprotegerina [OPG]); 
▪ Quimiocinas: ocasiona a quimiocinese — o movimento em resposta aos 
estímulos químicos. Parecem atuar como correceptores para a infecção (em 
particular na infecção dos linfócitos T CD4 + pelo HIV); 
OBS: Durante as respostas inatas, os macrófagos, as células dendríticas e as células 
natural killer (NK) são os maiores produtores de: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 e muitas 
quimiocinas, IL-12, IL-15 e IL-18, IFN-γ (células NK). 
3.2. Sistema Complemento 
Consiste em uma série de proteínas ativadas mediantes 3 vias: 
1. Via alternativa: por exemplo, o reconhecimento do lipopolissacarídio presente nas 
paredes celulares das bactérias Gram-negativas; 
2. Via das lectinas: por exemplo, quando a manose e outros carboidratos particulares 
encontrados na parede celularde fungos, bactérias e vírus se encontram no nosso 
organismo; 
3. Via clássica: quando os anticorpos produzidos durante a resposta adaptativa à 
infecção podem se ligar aos antígenos microbianos; 
As diferentes vias convergem na produção de um resultado comum, pelo qual os 
componentes mais tardios se combinam uns com os outros para formar um complexo 
multimolecular que pode quebrar a integridade da superfície de organismos infectantes, 
por inserção em sua membrana (o complexo de ataque à membrana [MAC]). 
Os fragmentos produzidos como resultado da cascata do complemento têm 
diferentes atividades biológicas, que incluem a facilitação da fagocitose (denominada 
opsonização), a atração de células (quimiotaxia) e o estímulo da desgranulação de células 
imunes (atividade de anafilatoxina). 
 
 
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3.3.Células participantes da resposta inata 
 
a) Os neutrófilos e os monócitos são recrutados para os locais de infecção 
Pela interação de receptores no fagócito e seus ligantes no endotélio vascular, as 
células se ligam, aderem e se movem da circulação para o tecido infectado. 
Os neutrófilos são, em geral, as primeiras células a responder à infecção, 
fagocitando microrganismos na circulação e movendo-se rapidamente para o tecido 
infectado. 
Os monócitos estão em muito menor número, porém são mais longevos. Eles 
podem também migrar para os tecidos e, ao fazê-lo, eles se diferenciam em 
macrófagos. As principais funções dessa “lata de lixo” são: fagocitose dos 
microrganismos infectantes, a apresentação antigênica e a remoção geral de células 
hospedeiras mortas ou danificadas. 
OBS: A maior parte dos órgãos corporais e do tecido conjuntivo possuem macrófagos 
residentes, cuja função é vigiar o ambiente para sinais de infecção. Sua rápida capacidade 
de identificação da infecção, com a resultante liberação de numerosas citocinas e 
quimiocinas, inicia a resposta inflamatória. 
 
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b) Como ocorre o reconhecimento de um corpo estranho? 
O reconhecimento dos corpos estranhos é feito por meio de vários receptores de 
superfície celular e intracelulares codificados na linha germinativa. A resposta 
desencadeada por tais receptores é amnésica, o que significa que as células responderão 
similarmente na reinfecção. Os receptores envolvidos no reconhecimento microbiano, 
frequentemente denominados receptores de reconhecimento de padrões (PRR), 
identificam estruturas que são comuns a diversos microrganismos e que geralmente não 
estão presentes nas células do hospedeiro, como ácidos nucleicos, lipídios, açúcares, 
proteínas ou uma combinação de moléculas. 
Muitas vezes, as estruturas reconhecidas por esses receptores, chamadas padrões 
moleculares associados aos patógenos (PAMPs), são características estruturais 
necessárias ao patógeno para sua sobrevivência ou infectividade e são geralmente comuns 
a famílias microbianas particulares. 
 
c) Existem quatro categorias principais de receptores de reconhecimento de 
padrões, classificadas de acordo com a localização e a função 
 
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A primeira é a lectina ligante de manose (MBL), que é uma proteína plasmática 
circulante livre, a qual, ao reconhecer e se ligar ao PAMP do patógeno, pode ativar a 
cascata do complemento por intermédio da via das lectinas. 
As restantes são receptores ligados à superfície que promovem a função fagocítica 
da célula, ou receptores de sinalização ligados à membrana, encontrados na 
membrana celular externa ou no citoplasma. 
 
 
 
d) Os receptores são usados pelos neutrófilos e macrófagos para promover a 
fagocitose 
 
Os microrganismos podem ser revestidos por mediadores solúveis da resposta 
imune, como componentes do complemento ou anticorpos, em um processo designado 
opsonização. Ele torna o processo fagocítico de captação dos microrganismos pelos 
neutrófilos e macrófagos mais eficiente. 
Os receptores de superfície usados pelos neutrófilos e macrófagos para promover 
a fagocitose e a morte dos microrganismos incluem os receptores de manose e scavenger 
(receptores que reconhecem LDL), receptores do complemento e receptores Fc. Os 
receptores de manose e scavenger permitem o reconhecimento direto do microrganismo 
por fagócitos, enquanto os receptores do complemento e os receptores Fc, que 
reconhecem e opsonizam o microrganismo revestido com componentes do complemento 
e anticorpos, respectivamente, também acentuarão a atividade fagocítica. 
e) Os receptores de sinalização são usados por células do sistema imune inato 
para desencadear muitas de suas funções 
Uma das famílias de PRR de sinalização mais bem caracterizada é o “receptor 
semelhante ao Toll” (TLR). No homem, há 10 genes TLR e seus produtos formam homo- 
ou heterodímeros com outros membros da família, aumentando assim o repertório para o 
reconhecimento. Os efeitos da ativação dos TLR podem variar dependendo da 
necessidade e podem incluir: 
✓ produção aumentada de citocinas/quimiocinas, 
✓ fagocitose acentuada; 
✓ regulação positiva de moléculas coestimuladoras na superfície celular; 
✓ migração celular; 
✓ processamento e apresentação de antígenos patogênicos às células T, de forma 
que ativem uma resposta imune adaptativa. 
 
 
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Os TLRs podem ser expressos na membrana celular externa ou em vesículas 
intracelulares e funcionam primariamente no reconhecimento de patógenos 
extracelulares. 
f) Os receptores semelhantes ao NOD estão localizados no citoplasma 
Outros receptores de reconhecimento de padrões, incluindo os receptores 
semelhantes ao NOD (NLR), mais recentemente descritos, estão localizados no 
citoplasma. Atuam como sensores intracelulares, desencadeando, em última instância, a 
via do NFκB, que resulta em respostas similares às ativadas mediante ativação dos TLRs. 
Em presença de certos estímulos patogênicos invasores (bacterianos, fúngicos ou 
virais), os TLRs e os NLRs cooperam, ativando um complexo multiproteico 
citoplasmático denominado inflamassoma. A consequente ativação da caspase-1 conduz 
ao processamento e à liberação de formas maduras de citocinas pró-inflamatórias, 
incluindo a IL-1 e a IL-18. 
OBS: Uma última família de PRRs de sinalização intracelulares – os receptores 
semelhantes ao RIG-1 (RLR) – detecta RNAs virais e estimula respostas antivirais 
mediante a produção de interferon. 
 
• Receptores de lectina tipo C: 
 
✓ Reconhecimento da glicoproteína bacteriana manose; 
✓ Estímulo à fagocitose; 
 
 
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• Receptores varredores: 
 
✓ Identifica lipoproteínas oxidadas circulantes e trazem para o interior da célula 
(varrem); 
✓ Identifica micróbios e estimulam sua fagocitose; 
 
 
 
• Receptores N-formil met-leu-phe: 
 
✓ Identifica proteínas de bactérias iniciadas em N-formilmetionina; 
✓ Ativa macrófagos e neutrófilos; 
 
• Receptores card: 
 
✓ Ativa e recruta caspases (enzima capaz de destruir microrganismos). Essa 
enzima é capaz de se ligar ao RNA viral e por isso estimula a produção de 
interferon; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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