Raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X

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Raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (XLH) - caso clínico
Docente.: Profa. Dra. Paula Frassinetti
Discentes (grupo 6): Alisson;
 Ana Lívia.
Introdução
Introdução
Forma mais comum de raquitismo hereditário;
Desordem genético metabólica rara → ↑FGF-23 → ↓ da reabsorção renal de fosfato;
Incidência de 1:20.000 (mundo).
Raquitismo = mineralização diminuída da placa epifisária.
Déficits nutricionais são a causa mais comum
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Aspectos genéticos e fisiológicos
Aspectos genéticos e fisiológicos
Herança dominante ligada ao X.
Mutações no gene PHEX (homólogo da endopeptidase reguladora de fosfato ligado ao X); 
Lócus do cromossomo Xp22.11;
22 éxons.
↑FGF-23 (fator de crescimento de fibroblastos 23) - mecanismo não totalmente compreendido;
↓ da reabsorção de fosfato → hipofosfatemia.
Expresso principalmente nos ossos
Pelo menos 364 mutações identificadas
GENECARDS. PHEX Gene. Disponível em: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PHEX. Acesso em: 10 maio 2021.
Sako, S., Niida, Y., Shima, K.R. et al. A novel PHEX mutation associated with vitamin D-resistant rickets. Hum Genome Var 6, 9 (2019). https://doi.org/10.1038/s41439-019-0040-3
Aspectos genéticos e fisiológicos
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Aspectos genéticos e fisiológicos
ARCHIVE, Web. PHEX Mutation Analysis. Disponível em: https://web.archive.org/web/20170719220812/http://www.phexdb.mcgill.ca/PHEX_mutanal.html. Acesso em: 10 maio 2021.
Aspectos genéticos e fisiológicos
	Não há correlações significativas entre genótipo-fenótipo.
Raridade da doença;
Diversidade de mutações;
Impacto do tratamento no curso da doença.
	A gravidade da doença pode variar muito em membros afetados da mesma família.
Existência de outros fatores modificadores.
	20%-30% dos casos são por mutações espontâneas.
Beck-Nielsen, S.S., Mughal, Z., Haffner, D. et al. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity. Orphanet J Rare Dis 14, 58 (2019). https://doi.org/10.1186/s13023-019-1014-8.
Achados clínicos
Achados clínicos - crianças 
Maioria dos sintomas decorrem da hipofosfatemia crônica.
Raquitismo e osteomalacia como mais típicos.
A deformidade dos membros inferiores (geno varo/ geno valgo) é um sinal inicial comum;
De modo que: em crianças de até 3 anos deve ser diferenciado de variações fisiológicas.
Crescimento longitudinal (altura) prejudicado é comum mesmo com tratamento ideal;
Desproporção tronco-membros (crescimento da coluna vertebral relativamente normal);
Dor musculoesquelética e fraqueza muscular;
Abcessos dentários e cáries - defeitos no esmalte, dentina e cemento.
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Achados clínicos - crianças 
Falha da ossificação e a persistência da cartilagem na metáfise → alargamento da placa epifisária (radiografia).
Progressão da doença → metáfise e bordas das epífises irregulares. 
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Achados clínicos - crianças 
Outras manifestações:
Craniossinostose
Siringomielia
Malformação de Chiari
É comum esses achados cursarem com cefaleia, vertigem e hipertensão intracraniana.
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Achados clínicos - adultos 
Osteomalacia; 
Dor óssea;
Risco aumentado de pseudofraturas - zonas de Looser;
Entesopatia/ mineralização tendínea - normalmente inicia entre a 2a e 3a décadas de vida (100% dos pacientes > 30 anos);
Artropatia degenerativa ou osteoartrite.
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Achados clínicos 
Beck-Nielsen, S.S., Mughal, Z., Haffner, D. et al. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity. Orphanet J Rare Dis 14, 58 (2019). https://doi.org/10.1186/s13023-019-1014-8.
Teste de TUG
Até 10 segundos: Desempenho normal para adultos saudáveis..
KINETEC. Teste Timed Up and Go. Disponível em: https://kinetec.com.br/new/teste-timed-up-and-go/. Acesso em: 11 maio 2021.
Diagnóstico
Diagnóstico
Baseado na clínica, história familiar e achados radiológicos, bioquímicos e teste genético.
Curvatura dos MMII; crescimento prejudicado; anormalidades na marcha - durante os primeiros dois anos de vida
No entanto, como o espectro de sintomas é variado, o diagnóstico pode ocorrer apenas na vida adulta (especialmente em casos de novo).
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Diagnóstico
	Fósforo sérico	↓
	1,25(OH)2D	↓/ normal
	FGF-23	↑
	PTH	↑/ normal
Achados bioquímicos
Devido à possível similaridade com outras desordens de perda de fosfato renal; histórico familiar ou testes genéticos são necessários para o diagnóstico. 
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Diagnóstico
Outras possíveis causas de hipofosfatemia
Deficiência/ resistência à vit. D
Tto. para cetoacidose diabética
Hiperparatireoidismo primário
Uso prolongado de antiácidos
Tto. com tenofovir (HIV)
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151.Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Diagnóstico
Suspeita
HAFFNER, Dieter; EMMA, Francesco; EASTWOOD, Deborah M.; DUPLAN, Martin Biosse; BACCHETTA, Justine; SCHNABEL, Dirk; WICART, Philippe; BOCKENHAUER, Detlef; SANTOS, Fernando; LEVTCHENKO, Elena. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nature Reviews Nephrology, [S.L.], v. 15, n. 7, p. 435-455, 8 maio 2019. Springer Science and Business Media LLC. http://dx.doi.org/10.1038/s41581-019-0152-5.
Tratamento
Tratamento
Objetivos - crianças:
 Prevenir as anormalidades
Normalizar a hipofosfatemia
Curar o raquitismo e a osteomalacia
Objetivos - adultos:
 Prevenir/ curar pseudofraturas e fraturas + alívio da dor
Normalizar a hipofosfatemia
Curar da osteomalacia
Manejo deve envolver:
Tratamento farmacológico;
Intervenções ortopédicas;
Fisioterapia;
Tratamento dentário;
Aconselhamento genético;
Prevenção de complicações.
Importância do diagnóstico precoce → tratamento adiantado → ajuda a maximizar o crescimento, e a minimizar deformidades dos MMII e anormalidades dentárias.
Ideal < 1 ano.
DAHIR, K.; ROBERTS, M. S.; KROLCZYK, S.; SIMMONS, J. H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Tratamento
Terapia convencional: fosfato e análogos ativos da vitamina D em múltiplas doses diárias (pacientes pediátricos).
Não é garantia de melhora significativa do quadro → cirurgias de correção de deformidades ósseas podem ser necessárias (cerca de 40%).
Dados do uso da terapia convencional em adultos são limitados.
Recomenda-se para pacientes sintomáticos.
Burosumabe: anticorpo monoclonal anti-FGF23
Único tratamento direcionado;
Uma aplicação a cada duas semanas;
Uso a partir de 6 meses;
Aprovado nos EUA, Canadá e Brasil;
Aprovada sua distribuição pelo SUS a partir de 2021 (inicialmente apenas em crianças).
DAHIR, K.; ROBERTS, M. S.; KROLCZYK, S.; SIMMONS, J. H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Aconselhamento genético
DOVEMED. Familial Hypophosphatemia. Disponível em: https://www.dovemed.com/diseases-conditions/familial-hypophosphatemia/. Acesso em: 11 maio 2021.
Casos Clínicos 
Casos clínicos 1 e 2 : Irmã nova e Irmã velha 
Irmã Nova, 10 anos, diagnosticada aos 2 anos com XLH quando se prescreveu calcitriol e fosfato oral . Parou de tomar com 8 anos (2018). Nunca usou Brosumabe. Geno valgo notado em 2016 em andamento 
Não queixa-se de dor e/ou rigidez. Não usa dispositivo de apoio para se movimentar
Até o dia da consulta, não havia menstruado. 
Altura: nascimento: 49 cm. 2 anos: 92 cm. 9 anos: 139.2 cm. 
10 anos: 141 cm. Sem auxílio de apoio p se movimentar 
Estágio de Tanner: M2 e P2
Irmã velha, 12 anos, diagnosticada aos 2 anos (junto com pai e irmã mais nova) quando se prescreveu calcitriol e fosfato oral Parou de tomar aos 10 anos (2018). Nunca usou Brosumabe. Genu Varum notado em 2009 e sem andamento.
Queixa-se de dor e/ou rigidez nos joelhos mas não usa medicação para alívio. Não usa dispositivo de apoio para se movimentar
Menarca há 15 dias da consulta
Altura: nascimento: 49 cm. 8 anos: 116. 10 anos: 119 cm. 12 anos: 136.5cm 
Estágio de Tanner: M3 e P4
Homem/mulher afetados 
Homem/mulher não-afetados 
Fonte: dados pessoais 
Irmãs afetadas
Pai afetado
Avó paterna afetada
Resultado do sequenciamento do gene PHEX
Caso clínico 3: MH 
M.H: 13 anos. Diagnóstico com 1 ano de idade. Genu varum notado em 08/2006 e em andamento. Queixa-se de dor nos joelhos, mas sem dores em outras regiões. Iniciou calcitriol e fosfato oral com 2 anos mas encerrou o uso (não tem a data). Nunca usou brosumabe.
Menarca há 6 meses
Estágio de Tanner: M3 e P5 
Altura: 12 anos: 140, 5 cm. 13 anos: 143,5 cm
Homem/mulher afetados 
Homem/mulher não-afetados 
Fonte: dados pessoais 
M.H afetada
Resultado do sequenciamento do gene PHEX
Fonte: dados pessoais 
M.H. P. 70
Irmã velha. P. 34.5
Irmã nova. P 44.1
		Irmã nova	Irmâ velha	M.H
	Fez uso de fosfato e calcitriol 			
	Genu Valgum			
	Genu Varum			
	Osteoartrite			
	Compressão ou estenose da medula espinhal 			
	Entesopatia/bico de papagaio/osteófitos			
	Perda auditiva			
Comparação entre os casos 
		Irmã nova	Irmã velha	M.H
	Insuficiência renal			
	Fratura ou pseudofratura			
	Cirurgia de reparo ósseo			
	Abscesso, infecção dentária ou cárie			
	Dor/rigidez em articulação			
	Uso de suporte para locomoção			
	Cançado p/ fazer exercício	QUASE NUNCA	ÀS VEZES	ÀS VEZES 
Comparação entre os casos 
		Irmã nova	Irmã velha	M.H
	Dificuldade p/ ficar de pé quando com dor 	ÀS VEZES	QUASE NUNCA	ÀS VEZES
	Subir escada sem segurar em nada	SEM DIFICULDADE 	SEM DIFICULDADE	SEM DIFICULDADE
	Teste TUG: 	9.67 segundos	8.69 segundos	8.10 segundos
				
				
				
Comparação entre os casos 
Referências
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. Acesso em: 11 maio 2021.
Sako, S., Niida, Y., Shima, K.R. et al. A novel PHEX mutation associated with vitamin D-resistant rickets. Hum Genome Var 6, 9 (2019). https://doi.org/10.1038/s41439-019-0040-3
Beck-Nielsen, S.S., Mughal, Z., Haffner, D. et al. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity. Orphanet J Rare Dis 14, 58 (2019). https://doi.org/10.1186/s13023-019-1014-8.
DOVEMED. Familial Hypophosphatemia. Disponível em: https://www.dovemed.com/diseases-conditions/familial-hypophosphatemia/. Acesso em: 11 maio 2021.
GENECARDS. PHEX Gene. Disponível em: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PHEX. Acesso em: 10 maio 2021.
HAFFNER, Dieter; EMMA, Francesco; EASTWOOD, Deborah M.; DUPLAN, Martin Biosse; BACCHETTA, Justine; SCHNABEL, Dirk; WICART, Philippe; BOCKENHAUER, Detlef; SANTOS, Fernando; LEVTCHENKO, Elena. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nature Reviews Nephrology, [S.L.], v. 15, n. 7, p. 435-455, 8 maio 2019. Springer Science and Business Media LLC. http://dx.doi.org/10.1038/s41581-019-0152-5.
ARCHIVE, Web. PHEX Mutation Analysis. Disponível em: https://web.archive.org/web/20170719220812/http://www.phexdb.mcgill.ca/PHEX_mutanal.html. Acesso em: 10 maio 2021.
KINETEC. Teste Timed Up and Go. Disponível em: https://kinetec.com.br/new/teste-timed-up-and-go/. Acesso em: 11 maio 2021.
KINETEC. Teste Timed Up and Go. Disponível em: https://kinetec.com.br/new/teste-timed-up-and-go/. Acesso em: 11 maio 2021.