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Raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X

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Raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (XLH) - caso clínico
Docente.: Profa. Dra. Paula Frassinetti
Discentes (grupo 6): Alisson;
 Ana Lívia.
Introdução
Introdução
Forma mais comum de raquitismo hereditário;
Desordem genético metabólica rara → ↑FGF-23 → ↓ da reabsorção renal de fosfato;
Incidência de 1:20.000 (mundo).
Raquitismo = mineralização diminuída da placa epifisária.
Déficits nutricionais são a causa mais comum
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Aspectos genéticos e fisiológicos
Aspectos genéticos e fisiológicos
Herança dominante ligada ao X.
Mutações no gene PHEX (homólogo da endopeptidase reguladora de fosfato ligado ao X); 
Lócus do cromossomo Xp22.11;
22 éxons.
↑FGF-23 (fator de crescimento de fibroblastos 23) - mecanismo não totalmente compreendido;
↓ da reabsorção de fosfato → hipofosfatemia.
Expresso principalmente nos ossos
Pelo menos 364 mutações identificadas
GENECARDS. PHEX Gene. Disponível em: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PHEX. Acesso em: 10 maio 2021.
Sako, S., Niida, Y., Shima, K.R. et al. A novel PHEX mutation associated with vitamin D-resistant rickets. Hum Genome Var 6, 9 (2019). https://doi.org/10.1038/s41439-019-0040-3
Aspectos genéticos e fisiológicos
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Aspectos genéticos e fisiológicos
ARCHIVE, Web. PHEX Mutation Analysis. Disponível em: https://web.archive.org/web/20170719220812/http://www.phexdb.mcgill.ca/PHEX_mutanal.html. Acesso em: 10 maio 2021.
Aspectos genéticos e fisiológicos
	Não há correlações significativas entre genótipo-fenótipo.
Raridade da doença;
Diversidade de mutações;
Impacto do tratamento no curso da doença.
	A gravidade da doença pode variar muito em membros afetados da mesma família.
Existência de outros fatores modificadores.
	20%-30% dos casos são por mutações espontâneas.
Beck-Nielsen, S.S., Mughal, Z., Haffner, D. et al. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity. Orphanet J Rare Dis 14, 58 (2019). https://doi.org/10.1186/s13023-019-1014-8.
Achados clínicos
Achados clínicos - crianças 
Maioria dos sintomas decorrem da hipofosfatemia crônica.
Raquitismo e osteomalacia como mais típicos.
A deformidade dos membros inferiores (geno varo/ geno valgo) é um sinal inicial comum;
De modo que: em crianças de até 3 anos deve ser diferenciado de variações fisiológicas.
Crescimento longitudinal (altura) prejudicado é comum mesmo com tratamento ideal;
Desproporção tronco-membros (crescimento da coluna vertebral relativamente normal);
Dor musculoesquelética e fraqueza muscular;
Abcessos dentários e cáries - defeitos no esmalte, dentina e cemento.
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Achados clínicos - crianças 
Falha da ossificação e a persistência da cartilagem na metáfise → alargamento da placa epifisária (radiografia).
Progressão da doença → metáfise e bordas das epífises irregulares. 
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Achados clínicos - crianças 
Outras manifestações:
Craniossinostose
Siringomielia
Malformação de Chiari
É comum esses achados cursarem com cefaleia, vertigem e hipertensão intracraniana.
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Achados clínicos - adultos 
Osteomalacia; 
Dor óssea;
Risco aumentado de pseudofraturas - zonas de Looser;
Entesopatia/ mineralização tendínea - normalmente inicia entre a 2a e 3a décadas de vida (100% dos pacientes > 30 anos);
Artropatia degenerativa ou osteoartrite.
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Achados clínicos 
Beck-Nielsen, S.S., Mughal, Z., Haffner, D. et al. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity. Orphanet J Rare Dis 14, 58 (2019). https://doi.org/10.1186/s13023-019-1014-8.
Teste de TUG
Até 10 segundos: Desempenho normal para adultos saudáveis..
KINETEC. Teste Timed Up and Go. Disponível em: https://kinetec.com.br/new/teste-timed-up-and-go/. Acesso em: 11 maio 2021.
Diagnóstico
Diagnóstico
Baseado na clínica, história familiar e achados radiológicos, bioquímicos e teste genético.
Curvatura dos MMII; crescimento prejudicado; anormalidades na marcha - durante os primeiros dois anos de vida
No entanto, como o espectro de sintomas é variado, o diagnóstico pode ocorrer apenas na vida adulta (especialmente em casos de novo).
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Diagnóstico
	Fósforo sérico	↓
	1,25(OH)2D	↓/ normal
	FGF-23	↑
	PTH	↑/ normal
Achados bioquímicos
Devido à possível similaridade com outras desordens de perda de fosfato renal; histórico familiar ou testes genéticos são necessários para o diagnóstico. 
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151. Disponível em: https://academic.oup.com/jes/article/4/12/bvaa151/5923329. 
Diagnóstico
Outras possíveis causas de hipofosfatemia
Deficiência/ resistência à vit. D
Tto. para cetoacidose diabética
Hiperparatireoidismo primário
Uso prolongado de antiácidos
Tto. com tenofovir (HIV)
DAHIR, Kathryn; ROBERTS, Mary Scott; KROLCZYK, Stan; SIMMONS, Jill H. X-Linked Hypophosphatemia: a new era in management. Journal Of The Endocrine Society, [S.L.], v. 4, n. 12, 14 out. 2020. The Endocrine Society. http://dx.doi.org/10.1210/jendso/bvaa151.