Anemias hemolíticas e falciforme

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HEMATOLOGIA
ANEMIAS HEMOLÍTICAS:
· Anemia hemolítica autoimune
· Anemia hemolítica medicamentosa
· Anemias hemolíticas aloimunes (reação transfusional hemolítica)
Anemia hemolítica autoimune:
Definição: 
Hemólise (destruição das hemácias) imune, causando destruição precoce das hemácias por ação da resposta imunológica, levando à anemia se a resposta medular não for compensatória (se a medula óssea não produzir o número suficiente de eritrócitos).
Epidemiologia:
· Citopenia imunológica mais frequente após púrpura trombocitopênica trombótica;
· Acomete 1-3/100.000 indivíduos
· Mais comum em mulheres
· Mais prevalente acima dos 40 anos
Fisiopatologia:
Mecanismo de destruição: Fixação de imunoglobulinas ou complemento na superfície da membrana das hemácias.
Classificação:
· AHAI mediada por IGM: Reagem à temperatura ambiente; Anticorpos a frio.
· AHAI mediada por IGG: Reagem à temperatura corpórea; Anticorpos a quente; Maioria dos casos (60-70%).
1. AHAI POR ANTICORPOS A QUENTE:
Primária: 50% dos casos
Secundária: 20% doença proliferativa, 20% associado a colagenoses, 10% outras causas (carcinomas, hepatite, retocolite ulcerativa, etc.)
Patogênese:
· Antígenos eritrocitários
· Sistema complemento
· Perda na efetividade na apresentação de antígenos 
· Anormalidades funcionais de linfócitos T e B
· Destruição mediada por monócitos e macrófagos esplênicos principalmente
· Hemácia sensibilizada sofre fagocitose parcial
· Retorna à circulação com perda de forma: discoide -> esferócito
· *Esferocitose em exame laboratorial
Quadro clínico:
Sinais de anemia - 
· Palidez
· Icterícia
· Esplenomegalia
· *Pode ter hepatomegalia associada
Diagnóstico:
Exames laboratoriais - 
· Queda da hemoglobina
· Esferocitose
· Reticulocitose (mecanismo compensatório pela medula óssea)
· Hiperplasia eritroblástica da medula óssea (mielograma)
· Bilirrubina indireta aumentada
· Desidrogenase láctica aumentada
· Queda da haptoglobina
· Teste de Coombs direto positivo (indica a ligação dos anticorpos com as superfícies das hemácias)
Tratamento:
Corticosteroides 
· Prednisona 1-2mg/kg/dia por 3 a 12 meses
· Reduz a hemólise em 60-70% dos casos
· Aumento da Hb em 1-2 semanas
· Metilprednisona EV em hemólise fulminante
Transfusão 
· Transfusão de concentrados de hemácias não é contraindicada
· Reservada apenas em situações com risco de vida ou eventos cardíacos ou cerebrais causados pela anemia
· Dificuldade de achar concentrado de hemácias compatível
· Transfusão lenta e em pequenas quantidades (alíquotas de 100ml)
· Hemácias lavadas (remoção do complemento)
· 12-40% podem ter reação hemolítica aguda ou tardia
Refratários ou dependentes de corticoide
· Esplenectomia
Refratários a corticoide e esplenectomia
· Danazol (200-800mg/dia)
· Rituximabe (375mg/m²/semana por 4 semanas) - pode associar a prednisona na 1ª linha
· Ciclosporina, azatioprina, ciclofosfamida
2. AHAI POR ANTICORPOS A FRIO
· Acometimento de extremidades e partes mais frias do organismo
· Frio: mudança de conformidade estrutural dos sítios antigênicos das hemácias
· Tornam-se reativos a IGM
· Aglutinação das hemácias nas extremidades
Quadro clínico
· Aparência cianótica de nariz, orelhas e dedos
· Raramente causa gangrena
· Não confundir com fenômeno de Raynaud
· Hemólise intravascular
1. Palidez
2. Fadiga
3. Insuficiência cardíaca
4. Esplenomegalia (é menos frequente do que na AHAI por anticorpos a quente)
Diagnóstico
Investigar:
· Mycoplasma pneumoniae
· Mononucleose infecciosa
· HIV
· Hepatite
· Doenças linfoproliferativas 
· Presença de paraproteinemia monoclonal
Exames laboratoriais:
· Anemia
· Auto aglutinação espontânea
· Reticulocitose
Tratamento:
· Transfusão de hemocomponentes aquecidos
· Aquecimento das extremidades do paciente
· Plasmaférese - benefício transitório
· Corticosteroides – pouca melhora
· Esplenectomia ou uso de agentes alquilantes - não tem bons resultados
3. OUTROS TIPOS
Doença da aglutinina a frio
· Rara
· > 60 anos de idade
· Quadro acentuado de acrocianose
· Associado a doença linfoproliferativa
· Tratamento: proteção ao frio, uso de agentes alquilantes, controle da doença proliferativa
AHAI por anticorpos a frio após infecção
· Rara
· Adultos e crianças 
· Mycoplasma pneumoniae ou mononucleose infecciosa
· Condição transitória e benigna
· Tratamento: tto suporte, se persistente – corticosteroides e plasmaférese
Hemoglobinúria paroxística aguda a frio
· Crianças menores de 5 anos
· Após infecção de vias aéreas superiores
· Hemólise intravascular explosiva
· Palidez, icterícia, febre, dor abdominal, hemoglobinúria
· Diagnóstico: Teste de Donath Landsteiner, igG específica para antígeno P
· Tratamento: suporte - doença autolimitada, aquecimento do paciente, transfusão aquecida se necessário
4. ANEMIA HEMOLÍTICA INDUZIDA POR MEDICAMENTOS
Mecanismos:
Adsorção da droga
· Penicilina
· Droga funciona como hapteno ligando-se a proteínas da membrana eritrocitária
· Formação de anticorpos contra a droga ligada a hemácia
· Hemólise extravascular
Adsorção de imunocomplexos
· Quinidina, fenacetina, cefalosporinas de 3ª geração
· Anticorpos reagem com a droga e formam imunocomplexos
· Adsorvidos por receptor nas hemácias
· Podem ativar sistema complemento
· Hemólise intravascular
Indução de autoimunidade
· a-metildopa ou procainamida
· Induzem formação de autoanticorpos
· Interferem na função de linfócitos T supressores
· Tende a melhorar com a retirada da droga
Adsorção não imunológica de proteínas
· Cefalotina
· Ligação à superfície das hemácias em pH neutro ou alcalino
· Atração de proteínas (IgM, IgG e frações do complemento)
· Evolução para hemólise é rara
5. ANEMIA FALCIFORME
· Anemia hemolítica crônica hereditária por defeito na hemoglobina (qualitativo)
· Mutação no gene da globina b
· Hemoglobina S
· Polimerização das moléculas de hemoglobina anormal quando desoxigenadas
FISIOPATOLOGIA:
HbS - deformação:
· Desoxigenação
· PH baixo (estresse)
· Temperatura baixa
· Agrega-se em polímeros longos e insolúvel
· Deformação da hemácia
· Hemoglobina polimerizada
· Alteração da forma do eritrócito (foice)
· Redução da sua capacidade de deformidade
· Essencial para sua adequada circulação
· Proteção:
· Hemoglobina fetal inibe polimerização
· Maior nível de HbF -> menos sintomas
· Hemoglobina A participa pouco da polimerização
· Heterozigotos possuem menos anormalidades clínicas
· Cinética da falcização:
· Processo reversível com a reoxigenação
· Repetição promove lesão da membrana
· Persistência da forma de foice
· Redução da meia-vida da hemácia
· Inflamação
· Obstrução vascular
· Vaso-oclusão:
· Geralmente na microcirculação
· Pode afetar grandes artérias
· Principalmente pulmões e cérebro
· Interação de hemácias, leucócitos ativados, plaquetas, células endoteliais e proteínas plasmáticas
· Hemácias fragilizadas rompem:
· Liberação de hemoglobina intravascular
· Dano e ativação das células endoteliais vasculares
· Resposta inflamatória vascular
· Adesão de células brancas e vermelhas na parede
· Redução do fluxo sanguíneo -> Vaso-oclusão
· Vasoconstrição
· Processos associados a vaso-oclusão:
· Ação do endotélio
· Isquemia tecidual 
· Inflamação -> DOR
· Adesão celular
· Queda do óxido nítrico
· Ativação de plaquetas e da coagulação
· Aumento do estresse oxidativo
PADRÕES DE HERANÇA:
Hemoglobina S
· Em heterozigose confere vantagem seletiva contra o Plasmodium falciparum (Malária)
· Aumento do gene da HbS em regiões onde a malária foi endêmica
· Prevalência nos afrodescendentes
· Homozigose para hemoglobina SS = Anemia falciforme
· Forma mais grave das síndromes
· Ausência de HbA
· Aumento de HbF
· Heterozigose para hemoglobina S (traço talassêmico):
· Sem anormalidades hematológicas significativas
· Podem ser raramente observadas hemácias falciformes
· Não necessitam de tratamento, apenas de aconselhamento genético
· Brasil – 2 milhões de heterozigotos AS
· Complicações renais (hematúria, redução da capacidade de concentrar urina, infecções urinárias mais frequentes em gestantes)
· Complicações raras (falcização em procedimentos cirúrgicos,glaucoma agudo após sangramento intraocular, infartos esplênicos em situações de hipóxia, maior risco de trombose venosa profunda, maior incidência de carcinoma medular renal)
Hemoglobinopatia SC
· Hemoglobina C: variante estrutural da cadeia beta da globina
· Evolução mais benigna do que Hb SS
· Pode apresentar todas as complicações da anemia falciforme
S/Beta - talassemia
· Ausência de HbA
· Mais grave, semelhante a SS
· Microcitose, hipocromia e aumento de HbA2
· Estudo familiar é fundamental
· Não é frequente em afrodescentes
DIAGNÓSTICO
· Eletroforese de hemoglobina: presença da HbS
· Traço: 40 HbS / 60 HbA
· Doença: 100 HbS / 0 HbA
· Triagem neonatal -> Teste do pezinho
LABORATORIAL
· Anemia Falciforme: 
· Hemoglobina 6-10g/dL na fase estável
· Anemia normocítica e normocrômica
· Reticulócitos elevados
· Bilirrubina indireta aumentada
· Haptoglobina sérica diminuída
· VCM aumentada
· DHL aumentada
· Urobilinogênio urinário aumentado
· Leucocitose
· Às vezes com desvio à esquerda
· Não necessariamente associada a infecção
· Plaquetose
· Pode atingir 1.000.000/uL
· Esfregaço do sangue periférico: hemácias em forma de foice, Corpos de Howell-Jolly
· Mielograma: hiperplasia eritróide da medula óssea
· Provas de coagulação normais // Crises vaso-oclusivas podem indicar hipercoagulabilidade
· Ferritina elevada nos pacientes politransfundidos
· Hemocromatose secundária
· Uso de quelantes de ferro
QUADRO CLÍNICO
1.FASE ESTÁVEL
· Sem manifestações clínicas (apenas anemia e icterícia leves)
2.CRISES DE FALCIZAÇÃO:
· VASO-OCLUSIVAS
· Crise mais comum
· 3ª-4ª década de vida
· Mortalidade maior em adultos
· Episódios dolorosos variáveis
· Ossos longos, articulações, região lombar, tórax, pelve, couro cabeludo, face
· Desencadeadas por:
· Infecção
· Desidratação
· Tensão emocional
· Frios
· Síndrome mão-pé/Dactilite
· Mais comum entre os 6 meses e 2 anos
· Dor e inchaço agudo de mãos e pés
· Autolimitadas
· Tratamento sintomático
· Diagnóstico diferencial com osteomielite
· CASOS GRAVES:
· Tratamento hospitalar com analgésico parenteral por mais de 4 horas
· 3 ou mais episódios graves em 1 ano definem evolução clínica grave da anemia falciforme (indicado rever o tratamento atual do paciente)
· APLÁSTICAS
· Queda acentuada da hemoglobina
· Reticulócitos reduzidos
· Insuficiência transitória da eritropoiese -> MO
· Infecção parvovírus B19 -> 68% dos casos em crianças
· Adultos -> Streptococcus pneumoniae, Salmonelas, vírus Epstein-Barr
· Necrose medular extensa
· Febre
· Reação leucoeritroblástica
· Diagnósticos diferenciais: oxigênio com tensão supramáxima por 2 dias (iatrogenia) e deficiência de ácido fólico (especialmente em grávidas)
· HEMOLÍTICAS
· Aumento importante da hemólise, secundário à:
· Infecção por Mycoplasma
· Deficiência de G6PD
· Associação com esferocitose hereditária
· Agravamento da anemia
· A menos comum
· Piora da icterícia
· Diagnóstico diferencial: 
· Obstrução por cálculo vesicular
· Falcização com colestase intra-hepática
· Hepatite
· DE SEQUESTRO ESPLÊNICO
· Acúmulo rápido de sangue no baço
· A mais grave
· Queda de pelo menos 2g/dL da hemoglobina
· Hiperplasia compensatória da medula óssea
· Rápido aumento do baço
· Acomete entre 6 meses e 2 anos de idade
· Responsável por 10-15% dos óbitos nos 10 primeiros anos de vida do paciente falciforme
· INFECÇÕES
· Principal causa de mortalidade e morbidade na anemia falciforme
· SÍNDROME TORÁCICA AGUDA - IMPORTANTE
· Dor torácica, febre, dispneia
· Opacidade nova no Rx de tórax
· Queda da Hb, pode evoluir com hipóxia grave
· Importante causa de óbito e hospitalização
· Causas:
· Infarto de costela ou esterno
· Pneumonia
· Embolia pulmonar após necrose da medula óssea
· Infarto pulmonar por falcização
· COMPLICAÇÕES NEUROLÓGICAS
· Acidente vascular encefálico
· Hemorragia cerebral
· Associados com moya moya (neovascularização frágil e dilatada)
· Ataques isquêmicos transitórios
· Diagnóstico: doppler ultrassonográfico transcraniano
· Detecta precocemente lesões
· Crianças
· Tratamento: transfusão de concentrado de hemácias
· Impede progressão
· Pode reverter quadro clínico
· Objetivo: HbS <30%
· COMPLICAÇÕES GENITOURINÁRIAS
· Hematúria (transitória)
· Proteinúria
· Glomeruloesclerose periférica focal e segmentar
· Priapismo (ereção involuntária dolorosa)
· Hidratação
· Repouso
· Transfusão de troca visando HbS < 30%
· Hidroxiureia pode auxiliar
· Cirurgia (falha terapêutica)
· Complicação: disfunção erétil
· OUTRAS COMPLICAÇÕES:
· Oftalmológicas, osteoarticulares (necrose asséptica da cabeça do fêmur), cutâneas (úlcera de perna), hepatobiliares, gestacionais.
TRATAMENTO
· Acompanhamento em centros especializados
· Abordagem multidisciplinar
· Reposição de ácido fólico 5mg/dia
· Hiperplasia eritropoética
· Profilaxia contra infecções
· Uso de hidroxiureia em pacientes selecionados
· Aumenta a síntese de Hb fetal
· Indicação:
· SS, S/B-tal
· Crises dolorosas frequentes (3 ou + internações em 12 meses)
· História de síndrome torácica aguda
· Anemia grave
· Outra complicação vaso-oclusiva grave
· Tratamento das crises e complicações
· Vaso-oclusivas:
· Tratar o fator desencadeante (ex: infecção -> antibiótico)
· Hidratação vigorosa oral e/ou endovenosa
· Adultos: 3l/dia
· Se internamento calcular balanço hídrico
· Analgesia adequada para alívio da dor
· Analgésicos comuns e opioides se necessário
· Infecção:
· Vacinação de acordo com o calendário + pneumococo
· Penicilina profilática oral ou benzatina a cada 21 dias dos 2-3 meses até os 5 anos de vida
· Tratar todo episódio febril como potencialmente fatal
· Síndrome torácica aguda
· Antibioticoterapia agressiva e de amplo espectro
· Manter s02 > 92%
· Transfusão simples ou de troca de acordo com a clínica
· Analgésico + suporte + broncodilatador
· Terapia transfusional
· Objetivo: HbS < 30%
· Simples:
· Hb < 5g/dL e clínica de anemia significativa
· Angina ou insuficiência cardíaca
· Hemorragia aguda
· Sequestro esplênico ou hepático
· Crise aplástica
· Pré-operatório
· Transfusão de troca:
· Acidente vascular encefálico
· Síndrome torácica aguda
· Insuficiência de múltiplos órgãos
· Priapismo agudo
· Cirurgia do SNC
· Prevenção de AVE recorrente em crianças com AVE agudo
· Avaliar custo-benefício:
· Úlceras de pernas
· Gravidez
· Episódio doloroso que não responde ao tratamento
· Adultos com história de AVE
· Antes de uso de contraste hipertônico
· Transplantes de células-tronco hematopoéticas experimentais
· TRATAMENTO CURATIVO PARA DOENÇA FALCIFORME
· Reservado para crianças com casos graves!
CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA DAS ANEMIAS
Baseia-se nos índices hematimétricos -> determinações da concentração de hemoglobina, do nº de hemácias e do hematócrito, são fornecidos também o volume corpuscular médio (VCM), a hemoglobina corpuscular média (HCM), a concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) e o red cell distribution width (RDW)
OBS: nas anemias adquiridas o RDW se altera antes do VCM
HT: indica a % de células vermelhas. Também pode refletir a quantidade de hemoglobina presente nas hemácias.
· Alto: ↑da quantidade de hemácias ou ↓da quantidade de água no sangue (pouco líquido no sangue, desidratação, doenças cardíacas, pulmonares, policitemia)
· Baixo: diminuição da quantidade de hemácias (anemia, sangramento, desnutrição, leucemia)
VCM: média do tamanho das hemácias
· Microcíticas (VCM < 80 fl)
· Macrocíticas (VCM > 100 fl)
· Normociticas (VCM 80 a 100 fl)
HCM: hemoglobina corpuscular média. Mede o peso da hb dentro da hemácia.
· Hipercrômica (> 33)
· Normocrômica (26-34)
· Hipocrômica (< 26)
CHCM: valores da concentração da HCM. Quantidade de hb presente nas hemácias. Quanto mais baixo, mais esbranquiçado. Quanto mais alto, mais escura a hemácia. Valor de referência varia entre 30-33. Aqui tb é hiper, hipo ou normo
RDW: anisocitose – variação de tamanho dos eritrócitos.
· Alto: muitas hemácias de tamanhos diferentes (↓ferro)