Talassemia: uma hemopatia genética

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TALASSEMIA
● A palavra talassemia deriva da combinação das palavras gregas thalassa 
(mar) e emas (sangue), por ser uma hemopatia com origem em países banhados 
pelo mar Mediterrâneo
● Abrange um grupo heterogêneo de afecções genéticas da síntese de 
hemoglobina, caracterizado por redução na produção de uma ou mais cadeias 
de globina, quase sempre resultando em anemia microcítica e hipocrômica
○ A redução na síntese da cadeia pode ser parcial ou total, causando desequilíbrio entre os tipos
○ Esse desequilíbrio altera a eritropoese, causando hemoglobinização deficiente dos eritroblastos, 
que se expressam em nível periférico com morfologias específicas e de intensidade variável
● São classificadas de acordo com a cadeia afetada. 
○ Os tipos alfa e beta são os mais conhecidos, mas também há os tipos delta-delta, delta e 
gama-delta-beta.
○ Os tipos alfa e beta se manifestam pelas formas heterozigota, homozigota e interativa
○ Existe também uma forma compensada de delta-beta-talassemia, na qual há persistência de HbF 
na vida adulta (PHHF)
TALASSEMIA
● Epidemiologia
○ Estima-se em 270 milhões de portadores, dos quais 80 milhões possuem mutações para 
beta-talassemia
○ No Brasil, tanto a alfa quanto a beta-talassemia têm alta incidência, devido à miscigenação 
ocorrida no final do século XIX até o século XX
○ Mais de 200 mutações que afetam o gene da globina beta foram descritas, sendo encontradas em 
populações provenientes da região mediterrânea e sudeste asiático
○ Na população brasileira, a prevalência do portador silencioso é de, aproximadamente, 10% a 
20% e a do traço alfa-talassêmico, de 1% a 3%. 
○ Em indivíduos afrodescendentes, essa frequência pode alcançar 20% a 25%.
● Etiologia
○ Os mecanismos podem ser divididos em dois tipos
■ os que se relacionam às mutações nas porções codificadoras
■ os relacionados às alterações em regiões não codificadoras, mas de importância gênica
○ As mutações que condicionam o fenótipo talassêmico são muitas e interferem na produção de 
globina à nível de transcrição, processamento de RNAm, tradução e até mesmo após a tradução
TALASSEMIA
● Beta-talassemia ou talassemia clássica
○ Herança autossômica recessiva
○ Etiopatogenia
■ Ocorre quando há redução das cadeias beta da globina que estão estruturalmente normais
■ É causada por mutações heterogêneas que afetam o locus da cadeia da beta-globina
■ Esses defeitos genéticos levam a reduções variáveis da beta-globina, variando de déficit 
mínimo até a ausência completa
■ As mutações pontuais são as principais causas de redução ou ausência na síntese da cadeia
■ Quando a expressão gênica é parcial, temos beta-talassemias+ e beta-talassemiasº quando 
a expressão é ausente
■ As variações na síntese de cadeia beta e, consequentemente, na síntese de HbA e cadeias 
alfa livres, são responsáveis por parte da variabilidade clínica
■ Na beta-talassemia, a síntese da cadeia alfa é normal, pois os genes da alfa-globina não são 
afetados. O excesso de cadeias alfa pode se combinar com cadeias delta e gama, 
aumentando as hemoglobinas A2 (alta em 95% das betatalassemias) e F
■ Ocorre então um acúmulo de precursores eritróides, com origem no excesso de alfa-globina 
não pareada
TALASSEMIA
● Beta-talassemia ou talassemia clássica
○ Etiopatogenia
■ Essa alfa-globina não consegue formar tetrâmeros viáveis, produzindo corpúsculos de 
inclusão que danificam a membrana, destruindo prematuramente os eritrócitos. 
■ Para tentar equilibrar a perda, é estimulada a eritropoese, mas é ineficaz e eles são 
destruídos ainda na medula
■ Nos processos hemolíticos, a liberação do grupo heme e de Fe produz metemoglobina e 
espécies reativas de oxigênio que alteram o potencial de oxirredução do eritrócito, causando 
elevação de danos oxidativos
■ As mitocôndrias ficam carregadas de Fe e existe a possibilidade de intervenção na atividade 
do ATP, que promove destruição intramedular
■ A hemoglobina oxidada associada a proteínas de membrana compromete a estabilidade da 
célula pelo estresse oxidativo, desempenhando papel importante na hemólise
■ O desequilíbrio na síntese de cadeias ocasiona o aumento a superfície em relação ao volume 
da célula, além do aumento da rigidez da membrana
■ O excesso de cadeias alfa livres não se acumula totalmente no citoplasma e na membrana 
da célula, sendo removida de alguma forma
TALASSEMIA
● Beta-talassemia ou talassemia clássica
○ Apresentação clínica
■ O traço beta-talassêmico, também conhecido como talassemia menor, é caracterizada pela 
heterozigose das formas betaº ou beta+. 
● Os indivíduos geralmente são assintomáticos, podendo apresentar anemia 
hipocrômica e microcítica na infância, durante a gravidez ou em episódios de 
estresse.
● Apresenta níveis elevados de HbA2 e HbF
● diminuição do VCM e HCM
● as manifestações clínicas variam, podendo ser astenia, cansaço, baço palpável, 
artrite
● folato e B12 estão nos limites normais
■ Na talassemia intermediária, o paciente herda dois alelos de beta-talassemia mas não 
apresenta um quadro de talassemia maior
● Os pacientes geralmente apresentam níveis de Hb acima de 6,7g/dL, e mesmo 
sintomáticos, não necessitam de transfusão
● A anemia é crônica, microcítica e hipocrômica, mas menos grave que na tal. maior
TALASSEMIA
● Beta-talassemia ou talassemia clássica
○ Apresentação clínica
● as complicações mais comuns são hiperesplenismo, colelitíase, úlcera de pernas, 
eritropoiese extramedular, osteoporose, fraturas patológicas e icterícia
■ A talassemia maior resulta da homozigose betaº/betaº ou dupla heterozigose betaº/beta+. O 
paciente apresenta anemia grave, dependendo de transfusões sanguíneas regulares
● apresentam anemia hipocrômica e microcítica com eritrócitos morfologicamente 
anormais (anisocitose, poiquilocitose, hemácias em alvo, esquizócitos e pontilhado 
basofílico)
● As manifestações clínicas dependem direta ou indiretamente da síntese desequilibrada 
de alfa-globina, defeito na hemoglobinização, alteração da membrana celular e 
distúrbios proliferativos/metabólicos dos eritroblastos
● Níveis de hemoglobina inferiores a 7g/dL são comuns e quando não recebe transfusão 
adequada, os sinais se agravam com alterações ósseas
○ Hipertrofia, expansão da medula eritróide, adelgaçamento cortical, etc
○ abaulamento do crânio e protrusão do maxilar produzem a face típica 
talassêmica
TALASSEMIA
● Beta-talassemia ou talassemia clássica
○ Apresentação clínica
● Ao nascer, pacientes com beta-talassemia maior são clinicamente normais, pois a 
cadeia beta da globina não é essencial durante a vida fetal e perinatal
● Os sintomas começam a aparecer após os 6 meses de vida, durante a diminuição da 
HbF, com anemia crônica, hemólise e eritropoiese ineficaz
● Em pacientes não tratados pode-se observar anormalidades ósseas, palidez, icterícia 
hepatoesplenomegalia, irritabilidade, e alterações do crescimento
■ A principal causa de óbito e complicações sérias nesses pacientes é de origem cardíaca, 
com IC ou arritmias provocadas pelo acúmulo de Fe
■ Alguns pacientes apresentam alterações pulmonares, como hipertensão pulmonar
■ Pacientes com talassemia intermédia, apesar de precisar de transfusões com menos 
frequência, apresentam aumento da absorção de Fe e também podem ter complicações 
devido à hemossiderose
○ Achados nos exames laboratoriais
■ Microcitose e formas bizarras de hemácias são achados característicos
TALASSEMIA
● Beta-talassemia ou talassemia clássica
○ Achados nos exames laboratoriais
■ Hb pode ser extremamente baixo, muitas crianças são diagnosticadas com 4mg/dL de Hb
■ Além da microcitose, há poiquilocitose, hipocromia, células em alvo e corpúsculos de 
inclusão com precipitados de alfa-globina (Corpúsculos de Heins)
■ Há leucocitose e os reticulócitos estão baixos devido à eritropoiese ineficaz
■ Eritroblastos podem ser encontrados no sangue periférico
■ Os níveis de ferro e saturação de transferrina são altos
■ As plaquetas geralmente estão normais, exceto em caso de esplenomegaliaonde há 
plaquetopenia e leucopenia leves
■ Aumento de DHL e bilirrubina indireta sinalizam hemólise
■ Baixo nível de haptoglobina, embora os níveis de B9 e B12 estejam adequados. Com a 
progressão do quadro, há deficiência de folato e os níveis de Zn, vitamina C e E estão baixos
■ Na medula, encontramos hiperplasia eritróide e inclusões de alfa-globina. Também 
podemos encontrar eritropoiese extramedular
■ Além das alterações ósseas, hepato e esplenomegalia características, a colecistopatia 
também é frequente devido à hemólise
TALASSEMIA
● Beta-talassemia ou talassemia clássica
○ Achados nos exames laboratoriais
■ Alterações endócrinas como hipotireoidismo, diabetes, hipogonadismo e alterações do 
crescimento são comuns devido à hemossiderose
○ Tratamento
■ Em pacientes com talassemia maior, são realizados esquemas de hipertransfusão com 
objetivo de manter os níveis de Hb acima de 10mg/dL, associada à quelação de ferro
● Quelantes usados: desferroxamina de uso parenteral, deferiprona VO, deferasirox VO
■ O transplante de medula óssea pode ser utilizado em pacientes selecionados, geralmente até 
os 17 anos a depender de alguns fatores de risco (aderência à quelação, fibrose hepática e 
hepatomegalia)
● Baixo risco: nenhum fator de risco
● Risco moderado: um fator de risco
● Alto risco: no mínimo 2 fatores de risco
■ O esquema de condicionamento é busulfan ou sultran 14mg/kg e ciclofosfamida 120, 160 ou 
200mg/kg
TALASSEMIA
● Alfa-talassemia
○ Definida como baixa produção das cadeias alfa da globina, levando a um aumento das cadeias 
gama no feto e no recém-nascido e das cadeias beta em crianças e adultos
○ As hemoglobinas dessa patologia possuem alta afinidade pelo oxigênio, carecem de interação 
heme-heme e são incapazes de liberar eficientemente o oxigênio nos tecidos, provocando hipóxia
○ A hipóxia tecidual ocasionada pela anemia induz a síntese de eritropoetina, a fim de estimular a 
produção medular. Porém, os novos eritrócitos também nascem defeituosos e o ciclo se repete
○ Existem 4 síndromes na alfa-talassemia
■ Alfa-talassemia mínima
● perda de 1 dos 4 genes da alfa-globina
● completamente assintomática, podendo apresentar leve hipocromia e microcitose
● O VCM geralmente é normal, porém mostra uma tendência menor que pessoas 
normais
● A importância de identificar esses indivíduos está no fato de poderem gerar filhos 
com doença da hemoglobina H quando o parceiro é portador de alfa-talassemia 
menor
TALASSEMIA
● Alfa-talassemia
■ Alfa-talassemia menor
● perda de 2 dos 4 genes da alfa-globina
● lembram pacientes portadores de beta-talassemia menor com hipocromia e 
microcitose, VCM < 80fL
● podem ser observados leves elevações de HbF
● a eletroforese de Hb é normal
■ Doença da hemoglobina H
● disfunção de 3 dos 4 genes da alfa-globina
● anemia hemolítica crônica, com corpúsculos de inclusão nos eritrócitos circulantes
● o hemograma mostra hipocromia e microcitose
● pode ser detectada por técnicas de eletroforese e cromatografia, mas a genotipagem é 
fundamental para um diagnóstico preciso e pré-natal, assim como para o 
aconselhamento genético
● apresenta hepatoesplenomegalia, aumento de DHL, hiperbilirrubinemia indireta e 
haptoglobina baixa
TALASSEMIA
● Alfa-talassemia
■ Doença da hemoglobina H
● alterações esqueléticas, metabólicas e do desenvolvimento são menos marcantes que na 
beta-talassemia maior ou na intermédia
● a maioria dos pacientes não precisa de transfusão na primeira década de vida
■ Hidropsia fetal e hemoglobina de Barts
● é fatal ainda intra-útero, são raros os casos de pessoas que sobreviveram com 
transfusões intra-útero, exsanguíneo e posteriormente, esquemas de hipertransfusão, 
quelação ou TMO
○ Tratamento
■ Pacientes portadores de HbH geralmente tem a vida normal, sem necessidade terapêutica, 
exceto a suplementação de ácido fólico
■ Há necessidade de transfusão quando é feito o uso de medicações oxidantes ou em quadros 
infecciosos, que podem desencadear quadros hemolíticos agudos
■ A esplenectomia é indicada em casos de hiperesplenismo grave
■ As complicações secundárias raras relacionadas à sobrecarga de Fe são tratadas com 
agentes quelantes
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
● Hematologia : métodos e interpretação / Alexsandro Macedo Silva, Luciane Maria Ribeiro 
Neto (org.). São Paulo : Roca, 2017
● Hematologia laboratorial : teoria e procedimentos [recurso eletrônico] / Paulo Henrique da 
Silva ... [et al.]. - Porto Alegre : Artmed, 2016. 
● Laboratório de hematologia: teorias, técnicas e atlas / Márcio Antonio Wanderley de Melo / 
Cristina Magalhães da Silveira – 1. ed. – Rio de janeiro: Rubio, 2015.
● Fisiopatologia da doença : uma introdução à medicina clínica [recurso eletrônico] / Gary D. 
Hammer, Stephen J. McPhee ; [tradução: Geraldo de Alencar Serra, Patricia Lydie Voeux ; 
revisão técnica: Renato Seligman, Beatriz GraeffSantos Seligman. - 7. ed. - Porto Alegre: AMGH, 
2016.