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Anemia hemolítica autoimune

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ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Epidemiologia
○ Doença rara, com incidência anual de um a três casos por 100.000 habitantes
○ Geralmente acomete mulheres > 40 anos
○ A AHAI por anticorpos a quente é a segunda citopenia imunológica mais frequente, sendo 
superada apenas pela púrpura trombocitopênica imunológica
○ Cerca de 30% dos casos de AHAI por anticorpo quente são idiopáticos primários e os outros, 
secundários a doenças linfoproliferativas, doenças autoimunes, infecções, imunossupressão e 
uso de certas medicações, entre outros
■ Acomete pacientes de todas as faixas etárias e de ambos os sexos e é mais comum em 
mulheres adultas, causando anemia variável e esplenomegalia
○ Na AHAI por anticorpo frio, a forma mais comum, no entanto, é a idiopática ou primária, 
conhecida por síndrome da crioaglutinina, que costuma ocorrer na sexta e na sétima décadas de 
vida
○ Atualmente, a hemoglobinúria paroxística aguda a frio é rara. 
■ Quase todos os caso são transitórios e não há particularidade relacionada à etnia
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Fisiopatologia 
○ Caracteriza-se pela destruição precoce das hemácias, devido à presença de autoanticorpos fixados 
a antígenos de superfície da membrana das hemácias
○ Quando o anticorpo liga-se à hemácia, a natureza do processo hemolítico é determinada pelas 
classe de anticorpo, densidade e distribuição do antígeno na membrana da mesma
○ A presença de IgG e a precipitação de C3b do complemento na membrana da hemácia são 
reconhecidas por macrófagos do sistema reticuloendotelial que têm receptores específicos para 
tais proteínas
○ A destruição das hemácias promovida pelos macrófagos representa o principal mecanismo de 
hemólise extravascular
○ Quando a ativação do complemento da membrana eritrocitária se estende além do C3b, ocorre 
uma série de reações que resultam na produção de C5b e no complexo de ataque à membrana, que 
tem a capacidade de perfurar a membrana da hemácia, provocando o vazamento da hemoglobina 
e outros componentes do plasma, alterando o equilíbrio osmótico da célula e acarretando a 
hemólise intravascular
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Classificação
○ A AHAI pode ser classificada com base em sua etiologia
■ idiopática ou primária que não apresenta causa definida; 
■ secundária, associada a doenças linfoproliferativas, doenças autoimunes e uso de 
medicamentos, entre outros.
○ E pode ser classificada de acordo com a temperatura de reatividade dos anticorpos ligados à 
hemácia
■ Na AHAI por anticorpo quente, os autoanticorpos reagem mais fortemente a temperaturas 
iguais ou superiores a 37°C. Assim, a hemólise ocorre por meio da destruição das hemácias 
pelo sistema reticuloendotelial
■ Na AHAI por anticorpo frio, os autoanticorpos ligam-se às hemácias em temperaturas 
entre 4°C e 18°C, podendo levar à aglutinação das hemácias na circulação sanguínea, e ao 
ser ativado o sistema complemento, ocorre a hemólise
■ Ocasionalmente, o paciente pode ter uma combinação de autoanticorpos a quente e a frio
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Por anticorpo a quente
○ Corresponde de 60% a 70% das AHAI e é causada por anticorpos eritrocitários da classe IgG que 
reagem com maior eficácia a 37°C
○ Embora não causem diretamente aglutinação eritrocitária, eles induzem a destruição 
prematura das hemácias pelo sistema reticuloendotelial fagocitário (hemólise extravascular)
○ A sensibilização da hemácia por IgG leva à fagocitose parcial no baço e, desse modo, a hemácia 
perde sua forma bicôncava assumindo uma esférica, que resulta no surgimento de esferócitos
○ Dessa forma, a medula óssea responderá à perda das hemácias circulantes elevando a produção 
de hemácias, detectada pelo aumento de reticulócitos no sangue periférico
○ No hemograma, o sangue periférico apresenta policromasia, anisocitose com RDW elevado e 
esferócitos, podendo ocorrer eritroblastos circulantes
○ O VCM, em geral, é elevado, em razão da reticulocitose, mas quadro de reticulocitopenia pode ser 
visto em pacientes com comprometimento medular ou autoanticorpos contra precursores jovens
○ O número de plaquetas e leucócitos é normal
■ Síndrome de Evans: quando há associação entre AHAI e trombocitemia autoimune
■ Linfocitose pode sugerir doença linfoproliferativa
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Por anticorpo a quente
○ O teste da antiglobulina direta (Coombs direto) é positivo, devido à presença de anticorpos da 
classe IgG
○ O Coombs indireto também é positivo, pois as moléculas de autoanticorpo estão em equilíbrio 
dinâmico entre o plasma e os eritrócitos
■ Autoanticorpo no plasma interfere na identificação de aloanticorpo, podendo mascarar a 
presença deste, pois reagem com todas as células do painel de eritrócitos durante a fase de 
antiglobulina humana
○ Nos testes bioquímicos, pode ocorrer aumento da bilirrubina indireta e do DHL, assim como 
também diminuição da haptoglobina
● Por anticorpo a frio
○ Os autoanticorpos são crioaglutininas, geralmente da classe IgM, e reagem com maior intensidade 
a temperaturas baixas. A maior ação no frio faz com que as extremidades do organismo sejam mais 
acometidas
○ Os sintomas são causados pela aglutinação das hemácias nas extremidades, que levam à redução 
do fluxo sanguíneo e à diminuição da oferta de oxigênio aos tecidos nas extremidades, ocasionando 
o aparecimento do fenômeno de Raynaud (aparência cianótica nos dedos, nariz e orelhas)
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Por anticorpo a frio
○ Os anticorpos “frios” costumam ser produzidos em resposta a infecções ou por doenças 
linfoproliferativas
○ As formas associadas a infecções são de apresentação aguda, mais comuns em pneumonias (por 
Mycobacterium pneumoniae) e em infecções virais (mononucleose infecciosa causada pelo vírus 
Epstein-Barr)
○ A hemólise que ocorre nesta doença é principalmente extravascular, devido à habilidade dos 
anticorpos em ligar e ativar o complemento, principalmente o C3b
○ Embora também talvez haja hemólise intravascular com menor intensidade, podem ocorrer 
anemia, palidez, fadiga e icterícia
○ No hemograma, a citomorfologia do sangue periférico apresenta as hemácias agrupadas, que são 
responsáveis por falsas elevações do VCM da amostra, como também por valores irreais de HCM e 
CHCM
○ Em alguns pacientes, observam-se hemácias em forma de roseta e aumento do RDW e da contagem 
de reticulócitos
○ Nos testes bioquímicos, as taxas de bilirrubina indireta e DHL estão elevadas
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Por anticorpo a frio
○ Há duas distintas entidades clínicas: doença da aglutinina a frio e hemoglobinúria paroxística a 
frio ou doença de Donath-Landsteiner
○ DOENÇA DA AGLUTININA A FRIO
■ Representa 10% dos casos de AHAI
■ Afeta ambos os sexos e acontece nas formas primária ou idiopática e secundária
■ A forma primária é relativamente rara, ocorrendo em pacientes com idade > 60 anos
■ A forma secundária é mais comum, podendo surgir, de maneira aguda transitória, após 
quadro infeccioso, vista em adultos jovens ou, de maneira crônica, associada às doenças 
linfoproliferativas, em pacientes mais idosos
■ As alterações no hemograma dos pacientes AHAI por anticorpos a frio são semelhantes às 
encontradas em outras anemias hemolíticas: queda de hemoglobina, VCM elevado, 
policromasia, reticulocitose e, ocasionalmente, esferocitose
■ O número de plaquetas é normal e a quantidade de leucócitos pode está normal ou 
discretamente aumentada
■ Coombs direto positivo com reagente poliespecífico e com o monoespecífico contendo C3d, e 
negativo com o monoespecífico contendo IgG
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Por anticorpo a frio
○ DOENÇA DA AGLUTININA A FRIO
■ Os autoanticorpos são tipicamente IgM, sendo monoclonais na doença primária ou 
secundária à doença linfoproliferativa e policlonais na secundária aos agentes infecciosos 
○ HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA A FRIO 
■ Causa incomum de AHAI, com frequência em torno de 2%. 
■ Em geral, afeta crianças com idade inferior a cinco anos, de forma aguda e limitada 
secundária à infecçãoviral
■ Destaca-se a rápida queda da hemoglobina no início do quadro. 
■ Apresenta-se clinicamente como uma anemia hemolítica intensa com hemoglobinúria com 
especificidade anti-P
■ O hemograma revela policromasia, esferocitose e eritrofagocitose; pode haver leucopenia
■ Outros achados laboratoriais comuns secundários à hemólise são: LDH elevada e 
hiperbilirrubinemia indireta
■ Como resultado da hemólise intravascular têm-se diminuição de haptoglobinas, 
hemoglobinemia e hemoglobinúria
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Por anticorpo a frio
○ HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA A FRIO
■ A urina de pacientes com hemoglobinúria paroxística a frio pode conter metemoglobina e, se 
houver evolução com insuficiência renal, aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina
■ Coombs direto positivo com reagente poliespecífico e com anti-C3d
■ O auto-anticorpo é uma IgG bifásica, conhecido como anticorpo de Donath-Landsteiner, que 
fixa complemento em baixas temperaturas, e em temperaturas fisiológicas (37°C)
● Os eritrócitos são lisados pelo término da ativação da cascata da via clássica do 
complemento, resultando em quadro de hemólise intravascular
● Induzida por drogas
○ As drogas podem ocasionar a formação de anticorpos dirigidos contra antígenos intrínsecos aos 
eritrócitos ou contra a própria droga
○ 4 mecanismos:
■ Indução de autoimunidade (alfametildopa, procainamida): fármacos podem induzir à 
formação de autoanticorpos (principalmente IgG) que reagem com antígenos eritrocitários, 
em geral, relacionados com o grupo Rh
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Induzida por drogas
○ 4 mecanismos:
■ adsorção do fármaco (penicilina): funciona como hapteno e liga-se fortemente às proteínas 
da membrana eritrocitária. Isso resulta na síntese de anticorpos dirigidos contra o fármaco 
ligado às hemácias, o que leva a um quadro de hemólise extravascular de instalação insidiosa 
e raramente grave. Sem ativação do complemento
■ adsorção de imunocomplexos (quinidina, fenacetina, cefalosporina de 3ª geração): os 
anticorpos reagem com o fármaco, para formar imunocomplexos que são adsorvidos pelos 
receptores específicos das hemácias, e podem ativar o sistema complemento e desencadear 
hemólise intravascular
■ adsorção não-imunológica de proteínas (cefalosporinas de 1ª ou 2ª geração): a cefalotina 
pode ligar-se à membrana dos eritrócitos por meio de mecanismo independente do grupo 
betalactamato que, então, permanece livre para atrair várias proteínas plasmáticas, como 
albumina, IgA, IgG, IgM e frações do complemento, que, em seguida, são adsorvidas à 
superfície dos eritrócitos
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Diagnóstico
○ Baseado na identificação sorológica dos autoanticorpos e na evidência clínica e laboratorial de 
hemólise
○ Os testes mais utilizados na abordagem das AHAI são os testes de Coombs direto ou teste direto 
de antiglobulina (TDA) e pesquisa de anticorpos irregulares (PAI) ou Coombs indireto
■ O Coombs direto detecta anticorpos ou componentes do complemento fixado às hemácias 
● Fundamenta-se na adição antiglobulina humana ao preparado de hemácias para 
potencializar e tornar visível as reações de aglutinação entre as hemácias que têm 
anticorpos ligados às suas superfícies
■ O Coombs indireto pesquisa no soro do paciente a existência de aloanticorpos irregulares 
voltados contra antígenos clinicamente significantes de importância transfusional e/ou 
gestacional
● Fundamenta-se na reação entre anticorpos do soro do paciente e de uma preparação 
de hemácias conhecidas, com antiglobulina humana. Realizado tanto à temperatura 
ambiente (fase fria), que detecta principalmente a IgM, quanto após a incubação a 37°
C (fase quente), que detecta principalmente a IgG
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Diagnóstico
○ Outros exames, como hemograma, contagem de reticulócitos, 
desidrogenase lática (DHL) e pesquisa de autocriaglutininas, 
também devem ser realizados para a confirmação
○ Na AHAI induzida por fármaco, o teste de Coombs direto é 
geralmente positivo, podendo ou não ser acompanhado de 
anemia normocítica e normocrômica, reticulocitose, 
esferocitose e eventuais corpúsculos de Howell-Jolly. 
○ Se houver hemólise intravascular, podem ocorrer, ainda, 
hemoglobinemia e hemoglobinúria
○ As bilirrubinas e a DHL também podem estar aumentadas
○ Quando o fármaco corresponde ao principal componente do 
antígeno, na maioria das vezes, a suspensão do medicamento é 
suficiente para assegurar o término da hemólise
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Tratamento
○ Por anticorpo a quente
■ Transfusão de concentrado de hemácias não é contraindicada, mas limitada a situações em 
que há risco de vida ou de eventos cardíacos ou cerebrais devido à anemia
● Quando indicada, deve ser realizada em pequenos volumes (100ml), de forma lenta, com 
monitoração durante o procedimento
■ O tratamento com prednisona diminui a hemólise em cerca de 70% dos pacientes e o nível de 
Hb aumenta em 10 a 15 dias, podendo reduzir a dose durante os 2 meses seguintes
■ Em caso de hemólise fulminante, pode ser indicada pulsoterapia com metilprednisolona IV
■ Os pacientes que não apresentam respostas satisfatórias à corticoterapia devem ser 
submetidos à esplenectomia
■ Em pacientes refratários à esplenectomia, pode ser feito tratamento com drogas que inibem a 
ação macrofágicas do SRE, como danazol ou gamaglobulina IV, ou drogas imunossupressoras 
como ciclofosfamida, azatioprina ou ciclosporina
■ Em caso de crise aguda de hemólise muito intensa, faz-se plasmaférese para remoção 
transitória do anticorpo circulante
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
● Tratamento
○ Por anticorpo a frio
■ Manter o paciente aquecido e, nos casos de hemólise grave, mesmo com resposta fraca ao 
corticosteroide, deve-se manter o esquema de imunossupressão visando a uma possível 
hemotransfusão de urgência
● O risco da transfusão pode ser reduzido pelo aquecimento da bolsa e das extremidades 
do paciente
■ Nos casos primários, os pacientes podem se beneficiar de drogas alquilantes (ciclofosfamida e 
clorambucil) e anticorpo monoclonal anti-CD20
■ Os casos secundários à infecção geralmente são autolimitados e quase nunca precisam de 
terapia imunossupressora
● Porém, se o quadro hemolítico for grave, podemos usar corticosteróide ou plasmaférese
■ Nos casos secundários à doença linfoproliferativa, tratamos a doença de base
■ Como os anticorpos IgM são predominantemente intravasculares, podemos tratar os 
pacientes com plasmaférese, embora haja risco de aglutinação dentro das bolsas
■ A hemoglobinúria paroxística aguda a frio costuma ser autolimitada e raramente precisa de 
corticoterapia ou de transfusão
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
● Hematologia : métodos e interpretação / Alexsandro Macedo Silva, Luciane Maria Ribeiro 
Neto (org.). São Paulo : Roca, 2017
● Hematologia laboratorial : teoria e procedimentos [recurso eletrônico] / Paulo Henrique da 
Silva ... [et al.]. - Porto Alegre : Artmed, 2016. 
● Laboratório de hematologia: teorias, técnicas e atlas / Márcio Antonio Wanderley de Melo / 
Cristina Magalhães da Silveira – 1. ed. – Rio de janeiro: Rubio, 2015.
● Fisiopatologia da doença : uma introdução à medicina clínica [recurso eletrônico] / Gary D. 
Hammer, Stephen J. McPhee ; [tradução: Geraldo de Alencar Serra, Patricia Lydie Voeux ; 
revisão técnica: Renato Seligman, Beatriz GraeffSantos Seligman. - 7. ed. - Porto Alegre: AMGH, 
2016.

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