Trombofilias

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● Definida como a tendência à trombose decorrente de alterações hereditárias ou adquiridas da coagulação ou da 
fibrinólise, que levam a um estado pró-trombótico
● Pode ser primária (hereditária) ou secundária (adquirida)
○ Os estados de hipercoagulabilidade primária são causados por anormalidades quantitativa ou qualitativa de 
proteínas específicas da coagulação que induzem um estado pró-trombótico
■ Quando combinados com outras mutações pró-trombóticas (interações multigênicas), estão associados 
a uma predisposição vitalícia à trombose
○ Os estados de hipercoagulabilidade secundária, um grupo diverso de condições principalmente adquiridas, 
causam uma tendência trombótica por mecanismos complexos e frequentemente multifatoriais
● Quase sempre o termo é mais empregado na abordagem do Tromboembolismo Venoso (TEV)
○ O TEV é a obstrução da circulação por coágulo formado localmente (trombo) ou liberado de um trombo 
formado em outro local no corpo (êmbolo)
○ O tromboembolismo pode ser arterial ou venoso, de acordo com o tipo de vaso acometido, se artéria ou veia
○ Tríade de Virchow: dano ao endotélio vascular, estase sanguínea e tendência a hipercoagulabilidade
○ No TEA, a patogênese envolve as alterações na parede do vaso (arteriosclerose) e fatores de risco tais como 
hipertensão, tabagismo, diabetes e dislipidemia
○ No TEV, a patogênese envolve fatores que levam a estase, imobilização e hipercoagulabilidade (alterações 
entre os fatores coagulantes, fibrinolíticos e anticoagulantes e condições adquiridas)
○ Suas principais manifestações clínicas são a Trombose Venosa Profunda (TVP) e a Embolia Pulmonar (EP)
○ A Trombose Venosa Profunda (TVP) pode ocorrer em qualquer segmento do sistema venoso profundo, sendo 
mais frequente em MMII
■ Pode ser distal ou proximal, acometendo as veias poplítea, femoral ou ilíaca
○ Mais raramente, pode acometer outros locais, como veias de membros superiores, veias esplâncnicas e seios 
venosos cerebrais
○ A EP é uma complicação da TVP e ocorre quando o trombo ou um fragmento deste desprende-se e migra até 
ramos da artéria pulmonar
○ Em aproximadamente 90% dos pacientes, os êmbolos pulmonares originam-se de trombos de veias profundas 
do membro inferior, sobretudo as proximais
■ Cerca de 20% dos trombos inicialmente restritos à região distal do membro inferior migram para 
segmentos proximais, geralmente no período de 1 semana do início do processo, o que pode trazer 
implicações clínicas relevantes, como a ocorrência de EP
■ Os trombos que se desenvolvem nas veias dos membros inferiores podem não causar sintomas, e a EP 
grave ou mesmo fatal pode ser a primeira manifestação da doença trombótica
● Epidemiologia
○ Pacientes com trombofilia de base genética exibem ainda predisposição aumentada para a ocorrência da TEV 
que tende a ser recorrente e acometer predominantemente indivíduos relativamente jovens, e em até 1/3 dos 
casos uma história familiar para TEV pode ser detectada
○ O risco de TEV aumenta quando mais de um fator de risco está presente em um indivíduo, podendo esses 
fatores ser adquiridos ou hereditários
● Epidemiologia
○ Aproximadamente 50% dos casos de TEV idiopático estão associados a fatores genéticos identificáveis
○ O TEV é uma condição de alta recorrência: a incidência cumulativa de um segundo episódio é de 
aproximadamente 30% em 8 anos.
○ Os fatores de risco relacionados ao primeiro evento trombótico são diferentes dos fatores de risco associados 
à recorrência
● Fatores de risco
Idade > 40 anos;
Obesidade (IMC > 35 kg/m2);
Diagnóstico de trombofilia hereditária;
Varizes ou insuficiência arterial periférica;
Câncer;
Anemia falciforme e hemoglobinúria paroxística 
noturna;
ICC classe funcional III/IV;
História prévia de trombose;
Procedimento cirúrgico e imobilidade prolongada;
Trauma;
Gestação e puerpério;
Uso de anticoncepcional oral ou reposição hormonal;
Alguns quimioterápicos (talidomida, asparaginase);
Infecção grave;
Acidente vascular cerebral;
Infarto agudo do miocárdio;
Síndrome nefrótica;
HEREDITÁRIA
● Quando há presença de uma anormalidade hereditária que predispõe à oclusão vascular, mas que requer a 
interação com outro componente, hereditário ou adquirido, para desencadear o episódio trombótico
● São, na maior parte dos casos, decorrentes de alterações ligadas aos inibidores fisiológicos da coagulação 
(antitrombina, proteína C, proteína S e resistência à proteína C ativada) ou de mutações de fatores da coagulação 
(FV G1691A ou Fator V Leiden e mutação G20210A da protrombina)
● Epidemiologia
○ Os primeiros relatos ocorreram a partir da descoberta da deficiência de Antitrombina (AT) em 1965
● Etiopatogenia
○ Decorre de mutações nos genes que codificam proteínas da coagulação e anticoagulantes naturais
○ As mutações podem ocasionar deficiências quantitativas, qualitativas (funcionais) ou ambas
■ deficiência quantitativa: quando determina uma redução dos níveis de RNA mensageiro ou afeta uma 
porção da proteína essencial para a sua estabilidade ou conformação
■ deficiência qualitativa: quando provoca a substituição de um aminoácido essencial para a plena 
atividade da proteína ou que corresponda ao ponto de ligação proteína-proteína
○ As mutações podem ser classificadas quanto a “perda ou ganho de função”, isto é, quando associam-se a 
redução ou elevação dos níveis proteicos
■ Mutações associadas à “perda de função” são mais raras e relacionam-se, em geral, a um risco mais 
elevado para TEV, que é o caso das deficiências dos anticoagulantes naturais, tais como Proteína C (PC), 
Proteína S (PS) e AT
HEREDITÁRIA
● Etiopatogenia
■ Mutações com “ganho de função” tendem a ocorrer mais frequentemente e associam-se a um menor 
risco para TEV, tais como a hiper-homocisteinemia, mutação do gene da Protrombina (PT) G20210A, 
mutação do gene Arg506Gln do Fator V de Leiden e aumentos dos fatores de coagulação (fator VIII, fator 
Von Willebrand, V, VII,IX e XI)
● Classificação das TH
○ Deficiências dos anticoagulantes naturais: proteína C, proteína S, antitrombina III
○ Resistência à proteína C ativada e fator V Leiden
○ Outras causas de resistência a proteína C ativada
○ Mutação no gene da protrombina
○ Outras causas mais raras
Deficiência de Antitrombina III (AT) - autossômico dominante
● A antitrombina é o principal inibidor fisiológico da trombina e de outros fatores de coagulação ativados (IXa, Xa, e 
XIa), e sua deficiência leva a uma atividade desregulada das proteases e da formação de fibrina
○ O excesso de trombina é inibido pela sua fixação pela fibrina, pela trombomodulina e pela antitrombina III
● A deficiência quantitativa ou qualitativa hereditária de antitrombina leva a um acúmulo de fibrina e a uma 
propensão vitalícia à trombose
● Determina eventos trombóticos, tanto venosos quanto arteriais, especialmente em pacientes jovens
HEREDITÁRIA
Deficiência de Antitrombina (AT) - autossômico dominante
● Parece ocorrer por diferentes tipos de deficiência: 
○ diminuição de concentração e de atividade da AT; 
○ diminuição de atividade com concentração normal ou elevada da AT; 
○ diminuição de concentração e de atividade adquiridas da AT;
● Os acidentes trombóticos espontâneos são raros, as tromboses geralmente ocorrem após a segunda década da vida 
e são subsequentes a outras condições de risco (infecção, trauma, etc.)
● São comuns oclusões de enxertos arteriais e de fístulas AV para hemodiálise, tromboses “espontâneas”, progressão 
rápida da aterosclerose obliterante com trombose precoce, etc
● Um dado clínico significativo é a instalação de coágulos precoces nos processos cirúrgicos apesar do uso da 
heparina, visto que a heparina só pode agir amplamente na presença da AT III
● A diminuição de concentração e de atividade da AT III adquirida ocorre no decurso de hepatopatias graves, 
síndrome nefrótica, hipoalbuminemia, caquexia, CIVD, uso de ACO, cirurgias de grande porte, etc
Deficiência de Proteína C (PC)
● Durante o fenômeno hemostático, a ativação da fibrina é limitada porvários mecanismos reguladores, inclusive 
pelo acoplamento da trombina à trombomodulina endotelial
● Ao lado dessa inativação direta, o complexo trombomodulina/trombina ativa a proteína C plasmática que atua 
inibindo os fatores V e VIII ativados, reduzindo a atividade da cascata da coagulação e limitando a formação do 
coágulo hemostático
HEREDITÁRIA
Deficiência de Proteína C (PC)
● A proteína C é uma protease sérica, vitamina K-dependente, e com atividade potencializada pela proteína S
● Além da ação limitante da via intrínseca da coagulação, a proteína C efetua a lisa o PAI-1, que bloqueia o ativador 
tecidual do plasminogênio
● A deficiência congênita da forma homozigótica é incompatível com a vida
● Quando a redução do nível da proteína C gira em torno de 50% (ou seja, nos pacientes heterozigóticos), geralmente 
ela propicia a instalação da trombose a partir da segunda ou terceira décadas de vida por ocasião de traumas, 
cirurgias, etc
● Os acidentes tromboembólicos são mais comuns quando há resistência à proteína C ativada do que quando há 
diminuição da taxa total da proteína C
● Homozigose para deficiência de PC é associada ao quadro clínico grave de purpura fulminans neonatal, 
caracterizado por trombose de microcirculação, que se manifesta logo após o nascimento
● Necrose cutânea induzida por varfarina, a qual ocorre nos indivíduos portadores de deficiência de PC que iniciam o 
uso de antagonistas da vitamina K sem a concomitância da heparina
Deficiência de Proteína S (PS)
● A proteína S é uma glicoproteína sintetizada no fígado, nos megacariócitos, osteoblastos e no endotélio
● As deficiências da proteína C e da proteína S são mais frequentes do que a deficiência de AT III em famílias que 
apresentam tromboembolismo venoso recidivo
HEREDITÁRIA
Deficiência de Proteína S (PS)
● Alguns pacientes podem ter taxa sanguínea normal da proteína S total e diminuição tão somente da forma livre, 
porção que tem maior ação como co-fator da proteína C ativada
● A função da PS é servir como cofator enzimático da PC ativada na degradação proteolítica dos cofatores V e VIII 
ativados
● A deficiência homozigótica da PS é rara e, assim como na deficiência da PC, também pode levar ao quadro de 
púrpura fulminans neonatal
● Sua deficiência pode ser congênita ou adquirida, tal como ocorre com a proteína C e a antitrombina III
○ Na deficiência congênita, a trombose ocorre de forma espontânea na metade dos casos e após traumas ou 
infecções nos outros 50%
○ A forma adquirida é encontrada nos estados infecciosos, nas neoplasias, nas nefropatias, na gravidez, na 
presença de fator de necrose tumoral e em outras condições
Resistência à proteína C ativada e fator V Leiden
● Resistência do fator V à ação da proteína C ativada, o que explica a tendência ao aumento de produção de trombina 
e o aumento da incidência de trombos
● O fator V de Leiden, consiste numa mutação que ocorre no próprio fator V, no qual a arginina 506 é convertida em 
glutamina
○ Dessa forma, fica bloqueado o sítio onde a proteína C faz a clivagem natural no fator V, o que diminui a sua 
ação
Mutações associadas à perda de função
Deficiência de AT III Deficiência de PC Deficiência de PS
Autossômico dominante protease sérica, vitamina K-dependente e potencializada pela proteína S
mais frequente que a deficiência de AT III em 
famílias que apresentam tromboembolismo 
venoso recidivo
Leva a um acúmulo de fibrina a forma homozigótica é incompatível com a vida
pode haver taxa sanguínea normal e 
diminuição da forma livre, porção que tem 
maior ação como co-fator da PC ativada
↓ concentração e atividade da AT; 
↓ atividade com concentração normal ou elevada 
da AT; 
redução do nível em torno de 50% (heterozigotos) = 
instalação da trombose a partir dos 20-30 anos por 
ocasião de traumas, cirurgias, etc
é rara e também pode levar ao quadro de 
púrpura fulminans neonatal
eventos trombóticos venosos ou arteriais Purpura fulminans neonatalNecrose cutânea induzida por varfarina
a trombose ocorre de forma espontânea na 
metade dos casos e após traumas ou infecções 
nos outros 50%
- acidentes trombóticos espontâneos raros 
- geralmente ocorrem após os 20 anos, 
devido a traumas, infecções etc
- instalação de coágulos precoces nos 
processos cirúrgicos apesar do uso da 
heparina
acidentes tromboembólicos são mais comuns quando 
há resistência à proteína C ativada do que nessa 
deficiência
HEREDITÁRIA
Resistência à proteína C ativada e fator V Leiden
○ Assim, a ação do fator V é plena, com consequente instalação de estado de hipercoagulabilidade
● O fator de Leiden é a alteração genética trombofílica mais encontrada nos pacientes com RPCa (em torno de 95% dos 
casos
○ nos 5% dos casos restantes, haveria uma outra mutação do fator V, sendo chamada de o fator V Cambridge
● A incidência do fator V de Leiden é de 2% a 5% da população em geral e de 25% dos casos de trombose venosa 
recorrente e/ou embolia pulmonar
● Esta mutação é exclusiva da raça branca, ausente entre negros e asiáticos
● A mutação do fator V de Leiden, heterozigótica, aumenta em 7x o risco de tromboembolismo durante a vida de uma 
pessoa, risco que aumenta ainda mais com o passar dos anos, com a gravidez ou com o uso ACO 
● A forma homozigótica do alelo aumenta o risco trombogênico 20x
Mutação no gene da protrombina (G20210A)
● A substituição de G por A no nucleotídeo 20210 do gene da protrombina está associada a níveis plasmáticos elevados 
de protrombina e a um risco aumentado de trombose venosa
● Pode facilitar a incidência de trombose venosa ou arterial (coronarianas, cerebrais)
● Nos indivíduos que apresentam um gene normal e o outro mutante (heterozigotos), a incidência do distúrbio é entre 
1% e 4%
○ É encontrada em 6% a 8% em todos os pacientes com tromboembolismo venoso
○ Pode ser considerada a segunda anormalidade genética mais frequentemente associada às trombofilias
HEREDITÁRIA
Mutação no gene da protrombina (G20210A)
● Essa mutação ainda não foi encontrada em pacientes negros ou asiáticos
● Pode estar associada a outros fatores de risco genéticos (fator V de Leiden, deficiência de proteínas C e S e de AT III) 
ou adquiridos (anticoagulante lúpico, gravidez, puerpério, traumas, imobilização, neoplasias)
● O mecanismo que determina a maior incidência de tromboses parece ser a elevação das taxas de protrombina 
sanguínea graças à maior estabilidade do RNA do gene mutante
Outros estados de hipercoagulabilidade primária
Hiper-homocisteinemia
○ Aumento dos níveis plasmáticos da homocisteína pode ser secundário a alterações genéticas ou adquiridas
○ A hiper-homocisteinemia genética é um erro inato do metabolismo da homocisteína pela deficiência de uma 
das duas enzimas a ela relacionadas, consequência de herança cromossômica recessiva
■ presente em torno de 5%-15% das populações caucasianas e asiáticas, alta prevalência de homozigotos
○ Homocisteína oxidada associada a espécies reativas de oxigênio causam lesão endotelial vascular com maior 
adesão plaquetária, contribuindo para o mecanismo trombogênico
Elevação dos níveis plasmáticos de fatores de coagulação
○ Concentrações plasmáticas de fator VIII acima de 1500 UI/l (150% do normal) representam um fator de risco 
para trombofilia, visto que são encontradas em frequência significativamente maior em pacientes com 
trombose venosa do que na população geral
Mutações associadas ao ganho de função
Resistência à PC ativada 
(fator V Leiden) Mutação no gene da protrombina (G20210A) Hiper-homocisteinemia
Mutação que ocorre no próprio fator V, no 
qual a arginina 506 é convertida em 
glutamina
Substituição de G por A no nucleotídeo 20210 do 
gene da protrombina
erro inato do metabolismo 
deficiência de uma das duas enzimas
herança cromossômica recessiva
Alteração genética trombofílica mais 
encontrada nos pacientes com RPCa (95% 
dos casos)
Facilita a incidência de trombose venosa ou 
arterial, devido à elevação das taxas de 
protrombina sanguínea graças à maior 
estabilidadedo RNA
presente em torno de 5%-15% das 
populações caucasianas e asiáticas
alta prevalência de homozigotos
Incidência de 2%-5% da população e de 25% 
dos casos de trombose venosa recorrente 
e/ou EP
Em heterozigotos, a incidência do distúrbio é 
entre 1%-4%
Exclusiva de brancos Ainda não foi encontrada em pacientes negros ou asiáticos
Forma heterozigótica = +7x o risco
Forma homozigótica = +20x o risco
HEREDITÁRIA
Outros estados de hipercoagulabilidade primária
Elevação dos níveis plasmáticos de fatores de coagulação
○ A mutação valina/leucina na posição do aminoácido 34 (Val-34-Leu), no gene do fator XIII, altera o 
comportamento fisiológico deste fator na cascata da coagulação (efeito antitrombótico)
Disfibrinogenemia hereditária
○ Associa-se à trombose arterial e venosa em até 20% dos casos
○ Em mulheres acometidas, existe uma incidência aumentada de problemas relacionados à gravidez, como 
trombose no pós-parto e aborto espontâneo
● Quadro clínico
○ TEV idiopático, principalmente se em indivíduos com menos de 40 anos
○ TEV em locais não usuais 
■ por exemplo: vasos hepáticos, mesentéricos, cerebrais e renais; vasos retinianos não incluídos
○ TEV recorrente
○ Purpura fulminans neonatal ou adulto (deficiências de PC e PS)
○ Necrose de pele induzida por cumarínico
● Diagnóstico
○ Clínico
■ Caracterizar o evento quanto a sua relação com situações de risco para trombose (TEV secundário) ou 
não (TEV idiopático)
HEREDITÁRIA
● Diagnóstico
○ Clínico
■ Praticamente não existem achados clínicos específicos da TH, exceção feita a purpura fulminans 
neonatal ou necrose de pele induzida por cumarínico
○ Laboratorial
■ Deve incluir minimamente hemograma, testes de triagem da coagulação como tempo de protrombina, 
Tempo de Tromboplastina Parcial ativado (TTPa), tempo de trombina, função renal e hepática
■ Quando recomendado, incluir testes funcionais para AT e PC, teste antigênico para PS livre, pesquisa 
de RPCa e análise genética da mutação da PT G20210A
● À exceção dos testes genéticos, pode haver alterações em consequência do evento trombótico ou 
da terapia anticoagulante
● Recomenda-se que sejam realizados pelo menos 3 meses após o evento trombótico agudo e pelo 
menos 4 semanas após a suspensão da terapia anticoagulante
■ Dosagem da PC e AT: método funcional (coagulométrico ou cromogênico)
■ Dosagem da PS: ELISA
■ Teste de resistência à Proteína C Ativada (RPCa): se positivo, seguir para genotipagem para o FV Leiden
■ Disfibrinogenemia e fator VIII 
● O tempo de trombina deve ser usado como método de rastreamento para a disfibrinogenemia
HEREDITÁRIA
● Diagnóstico
○ Laboratorial
■ Disfibrinogenemia e fator VIII 
● Caso alterado, realizar a análise funcional e antigênica do fibrinogênio
● A dosagem de fator VIII pode ser realizada por método antigênico e/ou funcional
● Tratamento
○ Eventos agudos
■ Previne a EP ou sua extensão, assim como a extensão de um trombo em veias profundas de membros 
inferiores e as recorrências
■ Deve ser realizado com Heparina Não Fracionada (HNF) ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) e 
anticoagulante oral
■ A duração da terapia anticoagulante após um episódio de TEV agudo em pacientes com TH é variável
● mínimo de 3 meses (quando associada a um fator de risco transitório) até 12 meses (se trombose 
idiopática ou TEV em sítios não usuais, por exemplo, em vaso cerebral ou mesentérico)
■ Pacientes com purpura fulminans devem ser tratados com transfusão de crioprecipitado, plasma 
fresco congelado, e warfarina em dosagem suficiente para manter o RNI entre 3,5 e 4,5
■ O concentrado de AT é indicado para pacientes com deficiência hereditária de AT para 
tromboprofilaxia cirúrgica, durante gravidez e pós-parto e nos casos de resistência à heparina
HEREDITÁRIA
● Tratamento
○ Profilaxia primária
■ Testar familiares de primeiro grau especificamente para a condição encontrada
■ Aos portadores assintomáticos deve ser oferecido aconselhamento médico e orientações a respeito dos 
riscos, sinais e sintomas de TEV e medidas preventivas de eventos tromboembólicos
■ A profilaxia anticoagulante não é recomendada durante a infância, mas deve ser prescrita em casos de 
cirurgia abdominal ou de membros inferiores após os 13 anos 
■ Anticoagulante não estão indicados nos portadores assintomáticos
● Exceção: gravidez, puerpério e pré-operatório de grandes cirurgias
■ Evitar ACO com estradiol em mulheres assintomáticas
○ Profilaxia secundária
■ Considerar
● 1. o risco de um novo evento trombótico
● 2. as consequências de um novo evento trombótico caso o paciente não esteja anticoagulado
● 3. o risco de sangramento relacionado ao uso de anticoagulante
● 4. a preferência do paciente
■ Realizada através da administração de cumarínicos (warfarina) para manter o RNI entre 2 e 3
● Prognóstico
○ Depende da gravidade do evento trombótico e das recorrências
ADQUIRIDA
● Quando é decorrente de outra condição clínica, como síndrome antifosfolípide, malignidade e outras doenças 
clonais, estado pós-operatório, determinadas doenças reumatológicas, gestação e tratamento hormonal 
estrogênico, presença de cateter venoso central e emprego de alguns agentes terapêuticos
○ Níveis plasmáticos moderadamente elevados de homocisteína (hiper-homocisteinemia adquirida) também 
podem ser responsáveis por episódios vaso-oclusivos
● Outros fatores de risco
○ obesidade, hipertensão arterial, diabetes melito, síndrome metabólica e distúrbios hormonais
● Etiopatogenias
○ Cirurgia e trauma
■ Pode ocorrer devido à exposição de grande quantidade de fator tecidual por lesão endotelial, 
imobilidade prolongada e patologia de base
■ O risco trombótico é bastante aumentado em pacientes submetidos a procedimento cirúrgico, 
principalmente cirurgias ortopédica, vascular, neurológica e oncológica
■ Outros fatores de risco que aumentam ainda mais o risco trombótico nessa população são idade, evento 
trombótico prévio, trombofilia hereditária, tempo cirúrgico e imobilização prolongada
■ Os pacientes devem receber profilaxia antitrombótica primária no período pós-operatório, pois, sem 
isso, o risco de TVP sintomática e embolia pulmonar é bastante alto
ADQUIRIDA
● Etiopatogenias
○ Neoplasias
■ Eventos tromboembólicos ocorrem em aproximadamente 10 a 15% dos pacientes com neoplasia
■ Trata-se da segunda causa mais comum de óbito entre os pacientes com neoplasia
■ As neoplasias mais frequentemente associadas a complicações trombóticas são as localizadas em 
pulmão, pâncreas (principalmente corpo e cauda), estômago, intestinos, ovário e próstata
■ Decorrentes da exposição de fator tecidual em células neoplásicas, levando à formação excessiva de 
trombina, manifestando-se como tromboflebite migratória (síndrome de Trousseau), endocardite 
trombótica não infecciosa ou CIVD crônica
■ O tratamento da trombose venosa deve ser iniciado imediatamente após o diagnóstico, 
administrando-se doses terapêuticas de heparina não fracionada ou de baixo peso molecular por, no 
mínimo, 5 dias, seguindo-se a transição para anticoagulação oral, preferencialmente com warfarina, 
mantendo o RNI entre 2 e 3
○ Síndrome Nefrótica
■ Trombose venosa é complicação importante dessa síndrome, e manifesta-se com maior frequência em 
veias renais
■ A diminuição dos níveis plasmáticos de antitrombina, elevação de fatores da coagulação (fatores V, VII, 
VIII,X e XIII), hiper-reatividade plaquetária e hiperviscosidade sanguínea podem contribuir para 
aocorrência de trombose
ADQUIRIDA
● Etiopatogenias
○ Gravidez e puerpério
■ Durante a gravidez, existe um risco 6x maior de ocorrência de tromboembolismo venoso
■ O risco de trombose é ainda maior no puerpério (seis semanas após o parto)
■ Alguns fatores de risco podem contribuir, como: idade avançada, cesárea, imobilização prolongada, 
obesidade, episódio de tromboembolismo prévio e trombofilia hereditária
■ Níveis elevados de marcadores de ativação da coagulação, como complexos trombina-antitrombina, 
são detectados a partir do final doprimeiro trimestre
■ Há também elevação dos níveis de substâncias pró-coagulantes no final da gestação, principalmente o 
fibrinogênio
■ A ativação do sistema fibrinolítico diminui progressivamente ao longo da gravidez
■ A ativação e o “turnover” das plaquetas se intensificam, ocorrendo um maior consumo, o que resulta 
em leve trombocitopenia em até 10% das gestantes saudáveis
■ Fatores mecânicos locais, como compressão vascular pelo útero gravídico, facilitam a estase venosa em 
membros inferiores e consequentemente a trombose venosa
■ Trauma das veias pélvicas, durante o parto via vaginal, e lesão tecidual, durante o parto cesárea, 
podem contribuir para trombose venosa no puerpério imediato
■ Devem ser tratados com heparinização plena, que pode ser mantida durante todo o tratamento
ADQUIRIDA
● Etiopatogenias
○ Síndrome do anticorpo antifosfolípide
■ Caracteriza-se pela ocorrência de trombosearterial ou venosa, abortos recorrentes e trombocitopenia, 
associados à evidência laboratorial de anticorpos antifosfolipídeos (AAF)
■ Todas as idades são acometidas
■ Aproximadamente 70% dos eventos ocorrem em território venoso e 30% acometem território arterial
■ Os AAF incluem uma família de imunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, ou mistas) auto-imunes, que 
reconhecem e se ligam a complexos de proteínas plasmáticas, associadas a fosfolipídeos de membrana, 
em testes laboratoriais in vitro
■ As duas principais proteínas plasmáticas que funcionam como alvos antigênicos nos complexos 
reconhecidos pelos AAF são a β2-glicoproteína I (β2GPI) e a protrombina (fator II da coagulação)
● Outras proteínas: apolipoproteína H, proteína C, proteína S, anexina V, fator X, cininogênio de 
alto peso molecular, fator XI e o componente protéico do heparan-sulfato
■ Podem ocorrer oclusões de artérias viscerais e periféricas, sendo os acidentes vasculares cerebrais 
uma complicação frequente
■ A trombose venosa profunda é a manifestação mais comum e há repetição de acometimento no mesmo 
território
■ As complicações obstétricas, associadas à SAF, incluem abortos recorrentes, ocorrência precoce de 
pré-eclâmpsia, coréia da gestação, e retardo de crescimento fetal intra-uterino
ADQUIRIDA
● Etiopatogenias
○ Síndrome do anticorpo antifosfolípide
● A perda gestacional recorrente é definida como pelo menos 3 perdas gestacionais consecutivas 
antes do meio do 2º trimestre, porém mais frequentemente antes da 10ª semana gestacional
■ Trombocitopenia, livedo reticular, alterações em válvulas cardíacas
● acometimento mais comum da valva mitral; as insuficiências valvares são mais frequentes do 
que as estenoses, porém muitos pacientes evoluem de maneira assintomática por anos
■ Forma catastrófica: com doença oclusiva vascular súbita, grave e fatal
● É caracterizada por insuficiência renal, retinopatia, acidente vascular cerebral isquêmico, 
osteonecrose, necrose de pele, infarto agudo do miocárdio, coagulação intravascular 
disseminada e citopenias imunes
■ Na avaliação laboratorial
● prolongamento de um teste de coagulação, dependente de fosfolipídeos, que não apresenta 
correção após mistura com plasma normal
● pesquisar anticoagulante lúpico e anticorpo anticardiolipina
● Pacientes com SAF devem ter, pelo menos, um critério clínico e um critério laboratorial, sendo 
que os testes para AAF devem ser positivos pelo menos em duas ocasiões, separadas por 
intervalo de 6 semanas
■ Pode ser considerada primária, secundária ou associada a outras situações clínicas
ADQUIRIDA
● Etiopatogenias
○ Síndrome do anticorpo antifosfolípide
ADQUIRIDA
● Etiopatogenias
○ Síndrome do anticorpo antifosfolípide
ADQUIRIDA
● Etiopatogenias
○ Síndrome do anticorpo antifosfolípide
ADQUIRIDA
● Etiopatogenias
○ Síndrome do anticorpo antifosfolípide
ADQUIRIDA
● Etiopatogenias
○ Síndrome do anticorpo antifosfolípide
■ Tratamento
● Vários fatores devem ser considerados no paciente com tromboembolismo venoso e SAF:
○ a) presença associada de outros fatores de risco trombótico
○ b) intensidade ótima do tratamento anticoagulante
○ c) duração do tratamento anticoagulante
● Recomendar controle adequado da HAS, dislipidemia e obesidade, evitar tabagismo e uso de 
estrogênios, independentemente de passado trombótico, presença concomitante de doenças 
autoimunes e características adicionais da síndrome antifosfolípide
● Para os pacientes com diagnóstico definitivo de SAF e um primeiro evento trombótico venoso, 
recomenda-se tratamento anticoagulante oral com INR alvo entre 2 e 3
● Antes de iniciar o tratamento (combinado ou INR > 3), avaliar o risco hemorrágico do paciente
○ maior risco em idade superior a 75 anos, história prévia de sangramento grave, 
polifarmácia, neoplasia ou leucoaraiose ou dificuldade para o entendimento sobre o 
tratamento anticoagulante
● O tratamento anticoagulante por tempo indefinido nos pacientes com SAF definida e trombose
○ Duração de 3-6 meses para pacientes com perfil de anticorpos antifosfolípides de baixo 
risco e com fator desencadeante transitório
Anticoagulantes
○ anticoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores de trombina); 
○ anticoagulantes orais (varfarina e compostos correlatos; inibidores da trombina ativos por via oral)
● As heparinas e os inibidores da trombina têm ação imediata, enquanto a varfarina e os outros antagonistas da 
vitamina K levam vários dias para exercer seu efeito
○ Se for usada varfarina para tratamento de pacientes com trombose venosa, administra-se também um 
agente que atue imediatamente até que o efeito da varfarina se estabeleça
● Heparina
○ A heparina é uma família de glicosaminoglicanos sulfatados (mucopolissacarídeos), que está presente, junto 
com a histamina, nos grânulos dos mastócitos
○ As preparações comerciais são extraídas de pulmão bovino ou intestino suíno
○ As heparinas de baixo peso molecular (HBPM - enoxaparina, dalteparina, fondaparinux, etc) têm uma ação 
mais longa do que a heparina não fracionada e são geralmente preferidos, sendo a não fracionada reservada 
para situações especiais, como pacientes com insuficiência renal 
○ Inibe a coagulação por meio da ativação da antitrombina III
■ A antitrombina III inibe a trombina e outras serina-proteases por ligação ao local ativo. A heparina 
modifica esta interação ligando-se à antitrombina III, alterando sua conformação e aumentando sua 
afinidade por serina-proteases
○ Para inibir a trombina, é necessário que a heparina se ligue tanto à enzima como à antitrombina III; para 
inibir o fator Xa, é necessário apenas que a heparina se ligue à antitrombina III
Anticoagulantes
● Heparina
○ As HBPMs potencializam a ação da antitrombina III sobre o fator Xa, mas não sua ação sobre a trombina, 
porque as moléculas são pequenas demais para se ligarem à enzima e ao inibidor simultaneamente, o que é 
essencial para a inibição da trombina, mas não para inibição do fator Xa
○ A heparina não-fracionada inibe indiretamente a trombina por atuar como co-fator da antitrombina (AT), 
aumentando sua atividade e, consequentemente, seu efeito anticoagulante sob a trombina, o fator Xa, e, em 
menor grau, os fatores XII, XI e IXa
○ Efeitos adversos
■ hemorragia (interromper o tratamento e, se necessário, administrar sulfato de protamina)
■ trombose
■ osteoporose (ligação da heparina aos osteoblastos que libera fatores que vão ativar os osteoclastos)
■ hipoaldosteronismo (com consequente hipercalemia) não é comum, porém aumenta com o 
prolongamento do tratamento
■ reações de hipersensibilidade são raras com heparina, porém mais comuns com protamina
Inibidores diretos da trombina
● Bloqueiam a atividade da trombina em dois sítios, ou seja, livre no plasma e ligada ao trombo; consequentemente 
impedem a conversão do fibrinogênio em fibrina, interferindo sobre as fases de amplificação e propagação 
consideradas no modelo celular da coagulação pela diminuição da geração de trombina
Inibidores diretos da trombina
● Rápido pico de ação, eliminação predominantemente renal, e por não seremneutralizados pelo fator plaquetário 
Tipo 4 (FPT4), evitam a ocorrência de TIH
● Hirudinas
○ derivadas do anticoagulante presente na saliva da sanguessuga medicinal
○ não dependem da ativação da antitrombina
○ Dabigatrana: utilizado em cirurgias ortopédicas de grande porte (prótese de quadril e joelho) e em pacientes 
com fibrilação atrial
○ Bivalirudina: usada em combinação com aspirina e clopidogrel em pacientes submetidos a cirurgia 
coronariana percutânea
Inibidores do fator Xa (novos anticoagulantes orais)
● Esta classe liga-se diretamente ao fator Xa, sem a necessidade de participação da antitrombina III
● A atividade é específica para o fator Xa, sem nenhuma interação ou efeito sobre outros fatores da via 
intrínseca/extrínseca da coagulação e sem efeitos indesejáveis, como a trombocitopenia
● Em teoria, tem a capacidade de inibir o fator Xa no complexo protrombinase, assim como coágulos ligados ao fator 
Xa, exercendo maior controle sobre a formação e a progressão de trombos, o que lhe afere uma maior eficácia 
clínica
● Rivaroxabana: inibidor direto ativo por via oral do fator Xa e não da trombina, aprovada para as mesmas 
indicações do Dabigatrana e ainda para o tratamento (bem como para profilaxia) de TVP
○ Efeitos adversos mais comuns: sangramento, anemia, náuseas
Inibidores do fator Xa (novos anticoagulantes orais)
● Idraparinux: é inibidor indireto do fator Xa. Liga-se à ATIII e, consequentemente, ao FXa, formando um complexo 
terciário irreversível que interfere na ação e formação do complexo protrombinase
○ Indicado para uso em SCA, profilaxia e tratamento de TVP, TE, TIH e, em casos de FA, quando se necessita de 
ponte para algum procedimento cirúrgico
Cumarínicos
● Varfarina
○ apresenta estreita janela terapêutica, grande variabilidade na relação dose-resposta e grande interação com 
outras drogas e alimentação
○ O efeito anticoagulante da varfarina é mediado através da inibição dos fatores de coagulação vitamina 
K-dependentes (II, VII, IX e X)
■ Se dá pela inibição do componente 1 da vitamina K epóxido redutase, inibindo a redução enzimática da 
vitamina K epóxido à sua forma hidroquinona ativa
■ Ele resulta na síntese de formas imunologicamente detectáveis porém biologicamente inativas destas 
proteínas de coagulação
○ Também inibe as proteínas C e S, que possuem propriedades anticoagulantes
○ Devido a estes efeitos concorrentes, antagonistas da vitamina K criam um paradoxo bioquímico através da 
produção de um efeito anticoagulante devido à inibição de pró-coagulantes (fatores II, VII, IX e X) e um efeito 
potencialmente trombogênico, ao alterar a síntese de inibidores naturais da coagulação (proteínas C e S)
Cumarínicos
● Varfarina
○ O efeito da varfarina leva vários dias para se desenvolver em razão do tempo necessário para ocorrer a 
degradação dos fatores de coagulação carboxilados pré-formados
○ Efeitos adversos: 
■ Hemorragia (especialmente intestinal ou cerebral) é o principal risco
■ teratogênese
■ hepatotoxicidade
■ necrose de tecidos moles
Antiplaquetários
● Promovem a inibição das funções plaquetárias como adesividade e agregação, inibem a reação de liberação ou 
secreção das plaquetas, reduzem os agregados plaquetários circulantes e inibem a formação do trombo, induzido 
predominantemente por plaquetas
● Podem atuar
○ na via do ácido aracdônico através da alteração dos fosfolipídios da membrana plaquetária, inibição da 
fosfolipase A2, inibição da COX, inibição da tromboxano sintetase e como antogonistas dos receptores de TXA2 
e PGH2
○ no aumento do AMP cíclico plaquetário, com estimulação da adenilato ciclase ou inibição da fosfodiesterase
○ na inibição do ADP e da ligação do fibrinogênio com receptores das glicoproteínas IIb/IIIa
Antiplaquetários
○ como antagonistas dos receptores das glicoproteínas IIb/ IIIa, seja inibição reversível ou irreversível
○ como inibidores de agonistas específicos, através da inibição da trombina, antagonismo da serotonina, 
antagonismo da adrenalina ou inibição do fator de ativação plaquetária
● Aspirina
○ Seu principal mecanismo de ação é a inibição irreversível da atividade das isoenzimas cicloxigenase (COX 1 e 
2), bloqueando a produção de tromboxane A2
○ Para indicações agudas (AVC trombótico em evolução, infarto agudo do miocárdio) o tratamento é iniciado 
com uma dose única de aproximadamente 300 mg para atingir uma inibição substancial rápida (> 95%) da 
síntese de tromboxano das plaquetas, seguida por doses diárias regulares de 75 mg
○ Efeitos adversos: a maioria no trato gastrointestinal, são dose-dependentes
● Dipiridamol
○ Eleva o AMP cíclico plaquetário (inibidor plaquetário) tanto inibindo o nucleotídeo fosfodiesterase cíclico, 
quanto bloqueando a captação de adenosina pelo endotélio vascular e hemácias
○ Seu efeito na adesão plaquetária é muito mais acentuado do que na agregação
○ Efeitos adversos: cefaléia, náuseas e epigastralgia, porém não há associação com doença ulcerosa péptica ou 
aumento de sangramento
● Antagonistas do receptor de adenosina
○ Clopidogrel: inibe a agregação plaquetária induzida por ADP através de inibição irreversível dos receptores 
P2Y12. Pode causar dispepsia, rash ou diarreia
Antiplaquetários
● Antagonistas do receptor de adenosina
○ Prasugrel: inibe a agregação plaquetária induzida por ADP através de inibição irreversível dos receptores 
P2Y12. Pode causar rash ou, raramente, reações de hipersensibilidade e angioedema
■ É mais eficaz do que o clopidogrel em síndromes coronarianas agudas, porém mais frequentemente 
causa sangramentos graves
○ Ticagrelor: é um inibidor reversível não competitivo do receptor P2Y12. Pode causar dispneia (provavelmente 
relacionada com o papel de sinalização da adenosina nos corpos carotídeos) ou, menos comumente, sintomas 
gastrointestinais
■ O tratamento da síndrome coronária aguda com ticagrelor, comparado com o clopidogrel, reduz 
significativamente a mortalidade por razões desconhecidas
● Antagonistas do receptor da glicoproteína IIb/IIIa
○ Possuem o atrativo teórico de inibir todas as vias de ativação de plaquetas (uma vez que todas convergem 
para ativação dos receptores GPIIb/IIIa)
○ O abciximabe, um fragmento Fab de anticorpo monoclonal híbrido humano-murino, foi licenciado para uso 
em pacientes de alto risco submetidos a angioplastia coronariana, como coadjuvante de heparina e aspirina
■ Ele reduz o risco de reestenose à custa do aumentado risco de sangramento
■ Só pode ser usado uma vez devido à imunogenicidade
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
● Hematologia : métodos e interpretação / Alexsandro Macedo Silva, Luciane Maria Ribeiro 
Neto (org.). São Paulo : Roca, 2017
● Hematologia laboratorial : teoria e procedimentos [recurso eletrônico] / Paulo Henrique da 
Silva ... [et al.]. - Porto Alegre : Artmed, 2016. 
● Laboratório de hematologia: teorias, técnicas e atlas / Márcio Antonio Wanderley de Melo / 
Cristina Magalhães da Silveira – 1. ed. – Rio de janeiro: Rubio, 2015.
● Fisiopatologia da doença : uma introdução à medicina clínica [recurso eletrônico] / Gary D. 
Hammer, Stephen J. McPhee ; [tradução: Geraldo de Alencar Serra, Patricia Lydie Voeux ; 
revisão técnica: Renato Seligman, Beatriz GraeffSantos Seligman. - 7. ed. - Porto Alegre: AMGH, 
2016.