Antifúngicos: Mecanismos e Efeitos

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ANTIFÚNGICOS
Local de ação das drogas antifúngicas
- Sobre a parede celular do fungo: caspofungina
- Atuando na membrana celular do fungo temos os
poliênicos, antibióticos com ação antifúngica.
Além disso, os derivados imidazólicos que são
de origem sintética.
- A nível da divisão celular, temos uma droga bem
antiga griseofulvina de origem microbiana e até
hoje não se sabe bem como elas funcionam.
Drogas sintéticas que são análogas a
nucleosídeos que vão atuar sobre a síntese de
ácido nucleicos, ou seja.
Principais drogas antifúngicas
Origem microbiana
- Macrolídeos Poliênicos (anfotericina B e
Nistatina) fungicidas
- Griseofulvina - não poliênicos fungistática
Sintéticos
- Derivados Imidazólicos e triazólicos fungicidas
- Flucitosina fungistática
- Caspofungina fungicida
Anfotericina B: antibiótico obtido de culturas de
Streptomyces nodosus na Venezuela(1956).
- Uso exclusivamente hospitalar e por via
parenteral, intravenosa
- Ligação à beta-lipoproteínas: 91-95%, proteínas
plasmática
- Meia-vida de 15 dias, eliminação lenta (pode
causar nefrotoxicidade)
- Baixas concentrações no humor vítreo e LCR.
Mecanismo de ação da anfotericina B
A anfotericina B se liga firmemente aos esteróides
presentes na membrana celular do fungo (ergosterol),
levando a formação de poros, com consequente perda de
macromoléculas, nutrientes e íons celulares, acarretando
a morte celular do fungo, ou seja a anfotericina tem ação
fungicida.
Espectro de ação da anfotericina B
Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplama
capsulatum, Blastomyces dermatidis, Coccidioides
Bruna Costa
immitis, Sporothrix schenki, Paracoccidioides brasiliensis
Aspergillus ssp., Clasdosporium ssp., Phialophora spp.,
Madurella spp.
Usos clínicos
Paracoccidiomicose brasiliensis, Candidíase ou
Monilíase, Sporotricose, Histoplasmose, Cryptococose e
Blastomicose norte-americana.
Droga de 2ª escolha no tratamento de algumas
protozooses (calazar, leishmaniose e amebas de vida
livre ( naegleria sp. e hartmanella sp.)
Efeitos adversos e toxicidade
Nefrotoxicidade reversível e reação pirogênica são
constantes.
Alterações sanguíneas (anemia hemolítica; anemia
aplástica - que é quando há parada completa dos
elementos do sangue e precisa de transplante de
medula; agranulocitose e pancitopenia) - mais graves
Cefaléia, anorexia, náuseas, vômitos, diarréia
Reações ligadas às vias de administração:
tromboflebites, irritação local, exantema e neuropatia.
Nistatina: Tetraeno produzido por S. noursei
- Antibiótico macrolídeo de uso oral e tópico
usado em todas as formas de monilíases
causadas por Candida albicans.
- Apresenta o mesmo mecanismo de ação da
Anfotericina B.
- Os efeitos adversos são: diarréia, distúrbios
gastrointestinais, hipersensibilidade e irritação
local.
Mecanismo de resistência
- Diminuição do ergosterol da membrana do fungo
- Modificação na estrutura da membrana de modo
que ela se combine menos com a droga
Griseofulvina: droga produzida pelo Penicilium
griseofulvum em 1939 e introduzido na clínica para o
tratamento de dermafitoses em 1957.
- A griseofulvina se deposita nas células
precursoras da queratina e apresenta maior
afinidade para tecidos patológicos do que tecidos
normais. A droga liga-se firmemente à queratina
nova, que se torna altamente resistente à invasão
de fungos..
- Uso oral, de absorção gastrointestinal pequena,
porém sendo estimulada por dieta rica em
gordura. Também possui uso tópico.
- Distribui-se bem pelos tecidos e líquidos
orgânicos, concentra-se no fígado, tecido adiposo
e nos músculos esqueléticos.
- Metabolismo hepático
- Meia-vida plasmática: 1 dia
- Excreção renal
Mecanismo de ação
A droga inibe a mitose da célula fúngica através do
rompimento da estrutura do fuso mitótico impedindo a
metáfase da divisão celular. No entanto, esse mecanismo
é pouco conhecido. É fungistática
Usos clínicos
Micoses superficiais da pele, unhas e pêlos
Tinhas do couro cabeludo, da barba, do corpo, inguinal e
podal (pé-de-atleta)
Tinhas das unhas causadas pelos gêneros
Epidermophyton, Microsporum e Tricophyton.
Reações adversas da Griseofulvina
A frequência de reações adversas é baixa, porém
ocorrem reações alérgicas; febre, rubores cutâneos,
leucopenia, etc.
Dor de cabeça, náuseas, vômitos, diarréia,
fotossensibilidade
Discreta ação hepatotóxica
Derivados imidazólicos e triazólicos
1ª Geração: Miconazol, Clotrimazol
2ª Geração: Cetoconazol
3ª Geração: Fluconazol, Itraconazol
Mecanismo de ação
Inibição da biossíntese normal do colesterol da
membrana do fungo, através da inibição da desmetilação
do carbono 14 presente no esterol.
Alteração da composição química da parede celular
Inibição da atividade citocromo “C” da peroxidase e da
catalase -> levando ao acúmulo a níveis letais do
peróxido de hidrogênio no interior da célula fúngica.
Tem efeito teratogênico
É uma droga fungicida
Mecanismo de resistência
Bruna Costa
Diminuição da concentração intracelular, aumento ou
alteração da 14 - alfa - desmetilase.
Antifúngicos de 1ª geração
Miconazol- preparações tópicas (loção cremosa a 2% e
creme vaginal).
Usos Clínicos: micoses e afecções vulvovaginais
produzidas por Candida albicans.
Efeitos adversos: dermatite alérgica de contato, dor de
cabeça, erupção na pele, irritação, sensibilização ou
queimação vulvovaginal, urticária.
Antifúngicos de 2ª geração
Cetoconazol - é um derivado imidazólico usado na forma
oral e tópica (creme vaginal a 2% e shampoo ) .
Usos Clínicos: micoses profundas paracoccidioidomicose
sistêmica, blastomicose disseminada e histoplasmose
micoses superficiais - infecções do couro cabeludo, da
unha, pitiríase versicolor, dermatite seborréica e
candidíase vaginal.
Efeitos adversos: náuseas e vômitos, dor abdominal,
anorexia, cefaléia, febre, calafrios, fotofobia, perda de
libido, impotência, ginecomastia (porque pode interferir
na biossíntese do colesterol do hospedeiro),
irregularidade menstruais.
Antifúngicos de 3ª geração
Itraconazol - derivado triazólico com maior espectro de
ação que o cetoconazol e fluconazol para Aspergillus e
Sporotrix - aspergilose e esporotricose.
É indicado nas micoses cutâneas causadas por
dermatófitos e na candidíase vaginal
Apresenta eficácia no tratamento oral de histoplasmos e
blastomicose.
A meia-vida sérica é mais prolongada e tem melhor
afinidade tecidual do que o cetoconazol.
Apresenta menor toxicidade e pouca influência sobre a
esteroidogênese do que o cetoconazol.
Uso apenas oral
Efeitos adversos: prurido, náusea, vômitos, cefaléia,
tontura, hipopotassemia com doses elevadas, alterações
endócrinas muito raras.
Antifúngicos de 3ª geração
Fluconazol - derivado triazólico com boa absorção oral,
excelente penetração liquórica cerebral e excreção renal.
Apresenta ação similar ao cetoconazol sendo tão ativo
quanto a anfotericina B nos casos de meningites
criptocócica em pessoas com HIV e na candidíase
sistêmica em pacientes não neutropênicos.
Uso oral e intravenoso
Efeitos adversos: Ginecomastia em homens (inibição
testosterona), alterações metabólicas, alterações
endócrinas.
Flucitosina
É uma droga de síntese química análoga fluorada da
citosina
É uma droga bem absorvida por via oral , distribui-se
amplamente no organismo, incluindo o LCR.
Excretada na urina na forma não metabolizada
Atividade anti fúngica: Cryptococcus neformans, Candida
spp. Sporotrix sp e Aspergillus spp - É utilizada em
pacientes refratários ou intolerantes a outros
medicamentos
É usada por via parenteral em associação com a
anfotericina B, em situações graves
Mecanismo de ação
A fluorocitosina é convertida nas células fúngicas pela
citosina-desaminase ao composto -> 5-fluorouracil ->
5-fluoro-2’-desoxiuridina-5’-monofosfato -> timidolato-
sítetase bloqueia a síntese do DNA do fungo
Efeitos colaterais
Mielotoxicidade (por ação tóxica sobre a medula óssea),
nefrotoxicidade, náuseas, vômitos, diarreia, erupções
cutâneas.
Equinocandinas - Caspofungina
É uma droga fungicida que atua inibindo a síntese do
glicano, componenteda parede celular do fungo;
Apresenta espectro de ação estreito incluem Candida
sp. e Aspergiluus
Apresenta-se como uma melhor opção do que a
anfotericina B para as candidíases com menor toxicidade
Administrada por infusão de pelo menos 1 hora
Indicações clínicas
Bruna Costa
Aspergilose invasiva em pacientes refratários ou
intolerantes a outros medicamentos (anfotericina B e/ou
itraconazol).
Reações adversas
As principais reações adversas compreendem: rash
cutâneo, inflamação facial, prurido ou sensação de calor;
foram também relatados casos de anafilaxia
caracterizada por dispnéia, sibilo e piora do rash cutâneo
durante a administração inicial de caspofungina.
Outros efeitos colaterais freqüentes são febre, náuseas,
vômitos, anorexia, anemia, edema pulmonar, síndrome
de angústia respiratória do adulto, astenia, fadiga,
calafrios, mal-estar geral, dores abdominais,
flebite/tromboflebite, taquicardia, vasculite, mialgia,
lombalgia, cefaléia, parestesias, insônia, tremores,
taquipnéia e dores da musculatura esquelética.