Neoplasias: Mutação e Características

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6522Vitória Barbosa Turma XIII – 2020.1 
 
NEOPLASIAS 
 
➢ O que é uma mutação: alteração do material genético a qual é capaz de gerar alterações funcionais ou alterações que 
ocasionam pouco impacto 
➢ Como ocorre: a célula normal sofre estímulos danosos que irão modificar o DNA. Esses estímulos geralmente são de 
origem viral, química ou a partir da radiação 
➢ As células que sofrem essas modificações passam por processos de checagem (o mais reconhecido é o P53) que são 
de suma importância para corrigir os danos provocados pelos estímulos 
• Quando há uma alteração na sequência de bases, o P53 faz o seu reconhecimento e paralisa o processo para 
realizar a correção a partir da ativação de novas moléculas 
➢ Falhas no sistema de correção: erro não corrigido por probabilidade (devido a falta de interação molecular) e mau 
funcionamento do reparo/ ineficiência no sistema (base hereditária) 
• O risco de câncer possui uma predisposição genética imputada 
➢ Para que uma célula se torne neoplásica é necessário que ela acumule duas características distintas que colaborem 
uma com a outra. Sendo assim, a formação de neoplasias é caracterizada por ser um processo descoordenado, caótico, 
probabilístico e que possui duas fundamentações básicas: agressão ao DNA e falha de reparo, além do acúmulo de 
mutações e alterações metabólicas. Esses mecanismos levam a desfeches diferentes, e muitos deles levam a morte 
celular; no entanto, quando essa célula se torna resistente a morte e possui uma capacidade infindável de se 
multiplicar, ela gera um clone celular que junta essas duas características basais (capacidade de replicação 
descontrolada e resistência a morte) e começa a se multiplicar, ao fazer isso, o clone entra em um estado de 
replicação não controlável tornando-se imprevisível as suas ações 
• Toda neoplasia que se prese advém de um clone celular transformado 
− TOME NOTA: cada tumor possui uma identidade molecular única que surge a partir do caos multacional que foi se 
acumulando, podendo adquirir características totalmente imprevisíveis (as suas características irão depender tanto 
da mutação quanto das competições celulares) 
− TOME NOTA: a maior parte dos diagnósticos de neoplasias malignas são realizados de maneira tardia 
 
 
 
 CARACTERÍSTICAS QUE A MASSA NEOPLÁSICA PODE APRESENTAR: 
➢ Angiogênese sustentada 
➢ Resistência total a morte 
➢ Produção de fatores de crescimento próprio 
➢ Imune a tentativas de supressão de crescimento 
➢ Invasão de tecidos gerando metástases 
➢ Replicação acentuada 
TOME NOTA 
 
Qual a diferença de uma neoplasia para uma displasia? 
− Na displasia ocorrem algumas mutações, mas essas não tornam a célula capaz de ser imortal e possuir alta replicação. 
Logo, elas são caracterizadas como um crescimento não neoplásico desordenado, com alto potencial de trans-
formação em neoplasias malignas 
 
NEOPLASIA BENIGNA x MALIGNA 
 
 BENIGNO – “POUCO AGRESSIVO” 
➢ Diferenciação: é uma massa bem diferenciada que apresenta estrutura às vezes típicas do tecido de origem (são 
bem parecidas com uma célula normal) 
➢ Taxa de crescimento: geralmente progressiva e lenta, pode parar ou regredir, possui figuras mitóticas raras e normais 
➢ Invasão local: geralmente são massas coesivas, expansivas, que não invadem ou infiltram o tecido normal 
➢ Metástase: ausentes 
➢ Nomenclatura: ligação do sufixo “oma” ao nome da célula de origem 
• Ex: fibroma, lipoma, meningioma, leiomioma, adenoma 
 
 
 
 MALIGNO – “AGRESSIVO” 
➢ Diferenciação: é uma massa sem diferenciação com anaplasia (não é possível identificar a sua origem) que apresenta 
estrutura frequentemente atípica, ou seja, não se assemelha a células maduras presentes na região 
➢ Taxa de crescimento: instável e pode ser desde lenta à rápida; figuras mitóticas podem ser numerosas e anormais 
➢ Invasão local: localmente invasivo, infiltrando o tecido circundante; algumas vezes pode ser coesivo e expansivo 
➢ Metástase: frequentes, quanto maior e mais indiferenciado do primário, maior a probabilidade de metástases 
➢ Nomenclatura: se for tecido epitelial “carcinoma”, já no caso de tecidos mesenquimais “sarcoma” 
• Ex: adenocarcinoma, carcinoma hepatocelular, fibrossarcoma, lipossarcoma 
• TOME NOTA: células epiteliais = células de revestimento; células mesenquimais = células precursoras 
 
 
 
 Exceções das regras de nomenclatura: 
➢ Neoplasias impropriamente designadas, mas que mantém sua nomenclatura 
• Ex: melanomas (carcinoma melanocitico), hepatoma (carcinoma hepatocelular), linfoma (linfo sarcoma) 
➢ Hamartomas: massas desorganizadas, mas de aspecto benigno, compostos por células nativas de um sítio em 
particular (não possui características neoplásicas 
• Ex: hamartoma codróide pulmonar 
➢ Coristoma: anomalia congênita, mais bem descrita como restos heterotópicos de células (anomalia embrionária 
confundida com neoplasias) 
• Nódulo de células pancreáticas na submucosa do estômago 
 
METASTASES 
 
➢ A metástase corresponde a uma variante clonal capaz de realizar a disseminação hematogênica ou linfática de um 
tumor (o tumor sai de um sítio/célula e vai para outro sítio) 
➢ As células que apresentam características metastáticas apresentam capacidade total de dessocializar e de construir 
compostos capazes de degradar matriz 
➢ A cascata metastática: a célula transformada origina um tumor primário o qual apresentará uma variante que possuirá 
características metastáticas. A célula variante se desprende, ultrapassa a membrana basal e de forma ao acaso ela 
encontra capilares e inicia a sua interação. Ao invadir o capilar, no lúmen do vaso, ela permanece o seu processo de 
divisão, dissociação e degradação da matriz, no entanto, essas células serão carreadas pelo fluxo sanguíneo até que 
se apresente uma nova interação, essa interação formará uma variante clonal que possuirá características diferentes 
➢ Órgãos que apresentam maior chance de apresentar 
metástase: órgãos mais vascularizados (cérebro, 
pulmão, fígado e osso/coluna vertebral) 
 
 DINAMICA TUMORAL – EXEMPLOS 
➢ Modelo A: a metástase é causada por clones 
variantes raros que se desenvolvem no tumor 
primário 
➢ Modelo B: a metástase é provocada pelo padrão de 
expressão gênica da maioria das células do tumor 
primário, referida como uma assinatura metastática 
➢ Modelo C: é uma combinação metastática de A e B, 
na qual as variantes metastáticas aparecem em um 
tumor com uma assinatura gênica metastática 
➢ Modelo D: o desenvolvimento da metástase é 
amplamente influenciado pelo estroma tumoral, 
que pode regular a angiogênese, a invasão local e a 
resistência à eliminação imune, permitindo que as 
células do tumor primário, como no modelo c se 
tornem metastáticas 
 
 ANGIOGENESE TUMORAL 
➢ A angiogênese tumoral ocorre quando há insuficiência nutricional, falta de oxigenação e taxas elevadas de CO2 e NO2. 
As células do tumor passam a produzir algumas proteínas de sinalização extracelular, como VEGF (fator de crescimento 
endotelial vascular) e bFGF (fator de crescimento fibroblástico básico). Esses fatores se ligam aos receptores das 
células dos vasos sanguíneos e estimulam sua proliferação ao potencial tumor. Sendo assim, a angiogênese tumoral 
está relacionada ao crescimento da massa tumoral e às metástases 
• Os pontos de angiogênese são de suma importância para clínica, uma vez que através dele é possível “destruir o 
tumor”, sendo uma rota de alternativa para terapias tumorais 
 
FATORES DE RISCO PARA NEOPLASIAS 
➢ Epidemiologia: padrões, causas e efeitos de condições de saúde e doença, em populações definidas, visando aprimorar 
as abordagens terapêuticas 
➢ Cancerogênese: processo pelo qual células malignas desenvolvem-se a partir de células normais 
➢ Epidemiologia do câncer: fatores que afetam o cânce r, inferindo possíveis tendências e causas (carcinógenos) 
• Medidas: incidência, prevalência, mortalidade 
• Ferramenta: estatística 
➢ Exemplos defatores: susceptibilidade genética, sexo, idade, hábitos de vida, questões físicas e ambientar, produtos 
inalantes, alimentos, fármacos, vírus 
 
 AGENTES CANCERÍGENOS 
→ Cancerígeno: qualidade daquilo capaz de provocar ou estimular o aparecimento de carcinomas ou câncer em um 
organismo 
• Embora o público em geral associe a carcinogenicidade aos produtos químicos sintéticos, é igualmente provável a 
existência de substâncias cancerígenas tanto naturais quanto sintéticas (ex: luz UV) 
→ Agente oncoiniciador: é capaz de provocar diretamente o dano genético das células, iniciando o processo de 
carcinogênese, é chamado agente iniciador ou oncoiniciador. 
• Como exemplo de iniciador tem-se o benzopireno, alguns componentes da fumaça do cigarro e alguns vírus 
oncogênicos (ex: HPV) 
→ Agente oncopromotor: atua sobre as células iniciadas, transformando-as em malignas 
→ Agente oncoacelerador: caracteriza-se pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Atua no 
estágio final do processo 
 
 MUTAÇÕES 
→ O que é: as mutações correspondem a variações genéticas patológicas que aumentam o risco de desenvolver uma 
doença 
→ O câncer é gerado a partir do acúmulo de variações patológicas, logo, uma mutação isolada não é suficiente 
→ A maior parte das variações genéticas são benignas (SPNs) 
→ Mutações somáticas: essas mutações ocorrem em células somáticas (todas, exceto óvulos e espermatozoide); os 
dados ao DNA ocorrem ao acaso (1: 10 bilhões) 
• Aumentos no dano do DNA e erros de replicação podem ser causados por carcinógenos 
→ Mutações germinativas: essas mutações são herdadas dos pais e por isso, apresentam risco genético: 1) mutações 
germinativas em oncogenes, GST; 2) variações em genes que modulam a relação com carcinógenos ambientais 
(polimorfismos) 
• BRCA ½: câncer de mama 
• CDH1: câncer de estômago 
 
RESPOSTA IMUNE A TUMORES 
 
➢ O que o sistema imune reconhece? 
• Microrganismos 
• Parasitas 
• Estruturas próprias alteradas 
• Estruturas constitutivas 
• Produtos de animais, plantas e insetos 
• Substâncias inócuas 
• Transplantes 
➢ Apresentação dos antígenos via diferentes 
classes de MHC: a proteína mutada 
presente no citoplasma é bobeada para o 
RE, liga-se ao MHC de classe 1 e vai em 
direção a superfície celular sendo expostos 
aos linfócitos CD8; células neoplásicas que 
passaram pelo processo de apoptose ou 
proteínas secretadas pelo tumor são 
fagocitadas pela célula, digeridos e encaminhados para o trafego de endovesiculas, nas vesículas encontraram MHC 
de classe II, são encaminhados para a superfície celular sendo então exposto aos linfócitos CD4; no sistema ne 
endovesículas, o MHC de classe II é capaz de bombear para o citosol presentes no seu interior, dessa forma, amostras 
dos peptídeos são bombeadas para o meio intracelular podendo ser então apresentadas aos MHC de classe I, tem se 
então que o peptídeo multado será apresentado aos linfócitos a partir de vias diferentes – apresentação cruzada 
➢ Os sinais envolvidos na ativação de linfócitos T: para que o linfócito se ative é necessário que haja o sinal da 
informação do peptídeo e da coestimulação (segundo sinal) o qual corresponde a um conjunto de moléculas que a 
partir da interação emitirá sinais para a célula ativar mais, ativar menos ou simplesmente não ativar. 
• A inativação da célula ocorre a partir do coestimulador PD1 e cTLA4, dessa forma, muitos tumores tendem a inativar 
células T que encostem eventualmente nele, aumentando assim a probabilidade dos tumores evitarem respostas 
imunes específicas 
• A formação de células com padrão Th1 e Th2 dependem da qualidade das citocinas produzias na resposta imune 
inata – Tumores realizam maior ativação de Th1 (inteferon-δ) 
• A ausência de sinais ou a deficiência de um dos sinais faz as células T ignorarem ou as tornam células anérgicas 
➢ Reconhecimento tumoral pelo sistema imune: relembrando conceitos – oncogene (gene mutante que está presente 
somente nas células neoplásicas, podendo ser considerado um gene específico do tumor) e proto-oncogene (gene 
herdado que não é neoplásico, mas apresenta predisposição a formar neoplasias) 
1. Modelo A: oncogenes mutados geram proteínas mutadas (antígenos específicos do tumor) que possuem alta 
probabilidade de serem imunogênicas (apresentadas e ativas respostas imunológicas). Essas proteínas são 
produtor diretos de um gene novo 
2. Modelo B: proteínas próprias passam por mutações que possuem alta probabilidade de serem imunogênicas. Essas 
proteínas são produtos de uma modificação de um gene pré-existente no genoma, no entanto, também são 
consideradas específicas do tumor 
3. Modelo C: excesso da produção de proteínas próprias possuem alta probabilidade de serem detectadas pelo 
sistema imunológico 
4. Modelo D: excesso da produção de proteínas do período embrionário no período maduro possuem alta 
probabilidade de serem detectadas pelo sistema imunológico (ex: produção de alfa-fetoproteína) 
5. Modelo E: vírus oncogênicos que geram alterações genômicas provocam alterações na célula podem ser 
apresentados ao sistema imune devido as suas proteínas virais 
 
 MARCADORES TUMORAIS MAIS COMUNS 
➢ PSA (antígeno prostático específico): risco de câncer de próstata 
➢ CA 125: sugere câncer de ovário 
➢ AFP, ou alfafetoproteína: sugere câncer de fígado 
➢ CEA: câncer colorretal 
➢ CA 15-3: câncer de mama, pulmão, cólon, pâncreas e ovário 
➢ CA19-9: câncer de pâncreas e outros sistemas digestivo 
➢ CD20: linfomas não-Hodgkin 
 
ESTRUTURAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
➢ Células T CD8: O antígeno tumoral é fagocitado por células dendríticas/macrófagos que se encontram no tecido ou 
próximos ao tumor, a partir desse processo ocorre a apresentação cruzada (MHC de classe I e MHC de classe II) ao 
CD8 e ao CD4, o CD4 produz internon-δ que gerará células do tipo TH1 fazendo com que a célula CD8 seja superativada 
pelo CD4, desencadeando assim uma resposta imune (apoptose da célula neoplásica silenciosa) 
➢ Células NK: a célula NK (natural killer) possui em sua superfície duas classes de receptores (um inibitório e um ativador) 
que irão competir por sinais, serão ativados a partir das proteínas integrinas e inativados pelo reconhecimento de um 
peptídeo normal em combinação com o MHC (apoptose da célula neoplásica) 
• A célula NK irá agir toda vez que o receptor inibitório (MHC) estiver em baixas concentrações não se ligando com 
tanta eficiência 
 
 ESCAPE IMUNE TUMORAL 
➢ Falência da produção de receptores de antígenos (invisível ao TDC8) 
➢ Mutações que apresentam ausência de MHC de classe I (invisível ao TCD8) 
➢ Mutações que apresentam ausência de MHC de classe I e integrinas (invisível ao TDC8 e a NK) 
➢ Mutações ao acaso que ocorrem na célula tumoral permitindo que elas produzam proteínas imunossupressoras: IL10 
e TGF-β responsáveis por desativarem a resposta imunológica 
➢ Mutações que apresentam ausência de proteínas coestimuladoras fazendo com que o antígeno não receba o segundo 
sinal 
➢ Mutações tumorais geram enzimas superficiais que irão desestruturar a membrana fazendo com que o CD8 não entre 
em contato com a célula tumoral liberem as suas proteínas no meio extracelular 
➢ Junção de mecanismos: não apresentação de MHC de classe I, não apresentação de ligantes de NK e produção de TGF-
beta e IL10, dessa forma o tumor irá fugir e inibir a ação do sistema imunológico. Nesse contexto, as células permane-
cem próximas ao tumor, mas não irão atuar fazendo com que essa massa se desenvolva rapidamente 
 
ESTADIAMENTO TUMORAL 
 
➢ O estadiamento consiste ao processo pelo qual estima-se o prognóstico do paciente (realizado após o diagnóstico) 
que apresentam neoplasias malignas 
➢ Os parâmetros de estadiamento devem incluir os fatores relacionados ao tumor e ao hospedeiro, sendo esses: 
• Órgão e tecido de origem do tumor 
• Classificação histopatológica do tumor 
• Extensão do tumor primário: tamanho ou volume;invasão de tecidos adjacentes; comprometimento de nervos, 
vasos ou sistema linfático 
• Locais das metástases detectadas 
• Dosagem de marcadores tumorais 
• Estado funcional do paciente 
➢ Esse processo é realizado a partir da busca de outros nódulos palpáveis, exames de imagem (verificar acometimento 
de outros órgãos) ou por cirurgias 
➢ Principal sistema de estadiamento utilizado é o TNM 
• T: tamanho do tumor/invasão de estruturas nobres 
• N: número de linfonodos próximos acometidos 
• M: presença de metástase 
➢ Além do TNM é necessário considerar também: 
• Localização 
• Tipo histopatológico 
• Produção de substâncias 
• Manifestações clínicas do tumor 
• Sexo, idade, comportamento e características biológicas do paciente 
 
DESMISTIFICANDO O TNM 
➢ Tx: o tumor primário não pode ser avaliado (incerteza) 
➢ T0: não há evidência de tumor primário (não é câncer) 
➢ Tis: carcinoma in situ (neoplasia maligna de célula epitelial – não invade membrana basal) 
• A partir de Tis todos são invasivos 
➢ T1: tumor pequeno que não invade estrutura nobres, mas ainda assim é invasor 
➢ T2: tumor intermediário 
➢ T3: tumor grande que invade estruturas nobres (já possui um prognóstico reservado – chance de apresentar metás-
tase; geralmente é uma cirurgia altamente mutiladora) 
➢ T4: tumor relativamente grande (inoperável) 
 
➢ Nx: linfonodos regionais não podem ser avaliados (ex: por terem sido previamente removidos) 
➢ N0: linfonodos regionais sem sinais de disseminação linfática (não apresenta câncer no material enviado) 
➢ N1: metástases em linfonodos regionais imediatos (neoplasia nas cadeias mais próximas) 
➢ N2: metástase em linfonodos regionais intermediárias 
➢ N2: metástase em linfonodos muito distantes 
 
➢ M0: ausência de metástase 
➢ M1: metástase a distância; esta categoria por der adicionalmente especificada de acordo com a sua localização: 
• CER: cerebral 
• OSS: óssea 
• MO: medula óssea 
• PUL: pulmonar 
• LIN: linfonodos 
• PLE: pleura 
• PER: peritônio 
• HEP: hepática 
• CUT: pele 
✓ Apareceu metástase, é classificado como estádio IV (a cirurgia geralmente é contraindicada) 
 
TIPO HISTOPATOLÓGICO DO TUMOR: 
➢ Grau 1 (bem diferenciado): as células cancerosas de grau 1 se parecem mais com o tecido normal e são de crescimento 
lento 
➢ Grau 2 (moderadamente diferenciado): as células tumorais cancerosas de grau 2 se situam em algum lugar entre o 
grau 1 e o grau 2 
➢ Grau 3 (pouco diferenciado): as células cancerosas de grau 3 se parecem muito diferentes das células normais e são 
de crescimento rápido (anaplasias são classificadas em grau 3) 
 
OPÇÕES TERAPEUTICAS 
 
MEDICAMENTOS EM PACIENTES ONCOLÓGICOS 
➢ Tratamento anticancer 
• Tome nota: paciente em tratamento apresentam chance de recidiva, pois não sabemos se há outras areas afetadas 
• Pacientes clinicamente curados são diferente de pacientes biologicamente curados 
➢ Tratamento de suporte 
➢ Tratamento de comorbidades 
➢ Automedicação 
 
CIRURGIA 
➢ É o mais antigo dos tratamentos 
➢ Antigamente eram procedimentos altamente mutiladores, no entanto, atualmente são mais conservadoras, mais 
econômicas e ocorrem com maior preservação do órgão 
➢ Ao realizar a cirurgia é enviado o resultado ao patologista o qual irá avaliar e lhe enviar a análise da margem do tumor 
• Negativa: não existem células cancerígenas visíveis na borda exterior. Normalmente não é necessária mais cirurgia 
• Positiva: existem células cancerígenas até a borda do tecido retirado. Geralmente é necessário procedimento 
cirúrgico para remoção das células cancerígenas remanescentes (quando o dano cirúrgico não apresentar risco ao 
paciente) 
• Próxima: existem células cancerígenas próximas à borda do tecido, mas não ultrapassam esta borda. Pode ser 
necessário mais uma cirurgia 
 
 RADIOTERAPIA 
➢ Baseada na irradiação do tecido neoplásico por raio X (causa lesão física do DNA) 
• Ao atravessar os tecidos, os raios X liberam tanta energia que produzem radicais livre que irão reagir com as 
moléculas de DNA promovendo a apoptose e/ou a perda da capacidade de se dividir 
➢ A dosagem da radioterapia irá depender do tecido alvo (alguns tecidos possuem maior absorção do que outros) 
• Quanto maior a dose de radiação, maior o dano celular 
➢ A sensibilidade ao tratamento varia entre os tumores 
➢ Geralmente é administrada em doses diárias, 5 vezes na semana com duração de 20 minutos; O número total varia 
➢ Braquietrapia: é introduzido diretamente no interior ou próximo ao tumor (por cateteres ou sementes radioativas) – 
esse mecanismo foi criado a fim de reduzir danos) 
• Ex: próstata, câncer uterino, sarcomas, melanomas em globo ocular 
➢ Intraoperatória: expõe a massa tumoral e dirige a dose única contra o tumor ou à área em que foi retirado o tumor 
➢ Radiocirurgia estereotática: dose única de radiação que ocorre de macneira precisa contra o tumor (é realizado por 
robôs) 
➢ Irradiação de todo o corpo: ocorre em doses baixas 
• Possuem indicação para transplantes de medula óssea para tratamento de leucemia, linfomas e alguns tumores 
pediátrico 
➢ Radionuclídeos: corresponde a dosagem de radioisótopos que serão capturados pela célula tumoral; mais utilizado: 
iodo radioativo 
 
QUIMIOTERAPIA 
➢ Pode ser usada de maneira isolada ou combinada com outro quimioterápicos, assim como, pode ser utilizado em 
conjunto com a cirurgia afim de evitar efeitos colaterais (neoadjuvante - cirurgia - adjuvante) 
➢ Agem em pontos específicos do ciclo celular (interferem na divisão celular) 
➢ Possuem atuação sistêmica (qualquer célula em divisão celular será atingida) 
➢ Objetivo: reduzir o tamanho do tumor ou destruir focos microscópicos de células cancerosas que ainda possam 
persistir em algum lugar do organismo, mas que são detectáveis por exame de sangue ou imagem 
➢ Administrados em cilcos para que as células normais se recuperem 
➢ Pode ser administrado via intravenosa, oral e injetada na cavidade abdominal, torácica ou no líquido cefalorraquidiano 
➢ Após um tempo de tratamento, as células sensíveis morrem e ficam as resistentes, tornando o tratamento menos 
eficaz (atuação semelhante aos antibióticos) 
➢ Tecidos mais acometidos pela ação tóxica dos quimioterápicos: 
• Medula óssea (leucopenia) 
• Pele e anexo (queda de cabelo, unhas quebradiças, mucosas ulceradas) 
• Mucosa (redução da produção de muco) 
 
IMUNOTERAPIA 
➢ Porção da quimioterapia baseado na manipulação do sistema imunológico – faz com que o sistema imune reconheça 
o tumor e o elimine 
➢ Em teoria, não causa muitos efeitos colaterais 
 
HORMONIOTERAPIA 
➢ Restrita a neoplasias do sistema endócrino que podem ser influenciadas por hormônios 
➢ Os hormônios de ligam á receptores da membrana celular que emitem sinalização para oncogenes 
• Ex: mama, endométrio, ovário, próstata, tireoide 
 
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA 
➢ Autologo: do proprio paciente para ele mesmo 
➢ Alogênico: células de outra pessoa compativel imunologicamente 
 
RISCOS DA FARMACOTERAPIA EM ONCOLOGIA 
➢ Baixa efetividade terapeutica 
➢ Elevados eventos adversos 
• Dor 
• Alterações hematológicas (anemia) 
• Alterações cardiovasculares 
• Alterações gastrointestinaias 
• Alterações deramtologicas 
• Alterações do metabolismo e distúrbios nutricionaias 
• Alterações neurológicas 
• Alterações renais e urinárias 
➢ Aumento das hospitalizações 
➢ Aumento da mortalidade