Distúrbios da Diferenciação Sexual na Pediatria

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Luciana Santos ATM 2023/2 
 
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Pediatria 
Distúrbios da Diferenciação Sexual (DDS) 
Migração para o mesonefro de células germinativas primordiais Saliências gonadais: 4ª-5ª semana após fertilização 
6ª semana: células do epitélio celômico invadem o mesênquima formando cordões sexuais primitivos. 
Dutos de Wolff/dutos mesonéfricos são os primórdios da genitália interna masculina são dutos de excreção dos rins 
medianos e são incorporados no sistema genital quando a função renal passa a ser realizada pelos metanefros/rins 
definitivos desembocam inicialmente na cloaca divisão da cloaca pelo septo urorretal local de abertura dos dutos 
passa a ser denominado Seio Urogenital. 
Dutos de Muller/dutos paramesonéfricos são os primórdios do trato genital feminino surgem de cada lado da saliência 
gonadal e o mesonefro correm paralelos aos dutos de Wolff no sentido caudal e cruzam-se ventralmente para fundir-
se na linha média -formando canal uterovaginal em forma de Y esse canal penetra no seio urogenital formando o 
tubérculo mulleriano. 
O tubérculo genital se alonga e é denominado falo. Sulco coronário delimita sua haste do primórdio da glande do futuro 
pênis ou clitóris. 
A diferenciação para sexo feminino ou masculino depende do sexo genético há o sexo gonadal (determinação da gônada 
primordial em testículo ou ovário) e a diferenciação específica dos dutos genitais internos, seio urogenital e genitália 
externa. 
 
Estabelecimento do sexo genético 
Sexo heterogamético XY – masculino, homogamético XX – feminino. 
Gene SRY (Sex determining region on the Y chromosome) que tem papel fundamental na determinação do testículo. Outros 
genes envolvidos são o WT1, SF1, DAX1, S0X9 etc. 
 
Diferenciação sexual masculina 
7ª semana diferenciação de células epiteliais em células de Sertoli nos cordões primitivos agrupam-se formando 
cordões que se tornam as espermatogonias esses cordões testiculares desenvolvem-se para formar túbulos 
seminíferos, túbulos retos e rede testis. Sob o epitélio surge uma espessa cápsula fibrosa chamada de túnica albugínea. 
Céls de Sertoli a partir da 7ª semana produzem hormônio antimulleriano (HAM) – induz a regressão dos dutos de Muller 
– ação ocorre por difusão célula-célula (parácrina) – cada testículo é responsável pela destruição do ducto de Muller do 
seu lado. Os dutos somente regridem SE EXPOSTOS AO HAM ATÉ A 8ª SEMANA – a partir disso há diferenciação em genitais 
internos femininos mesmo com esse hormônio. Após a degeneração do ducto de Muller pelo HAM – é irreversível. 
8ª semana células intersticiais (de Leydig) número máximo entre 14-18ª semana começam a produção de 
testosterona que estabiliza os dutos de Wolff e permite a diferenciação em epidídimos, canais deferentes, vesículas 
seminais e ducto ejaculatório. 
Diferenciação do testículo conduz a regressão dos primórdios do trato genital interno feminino como diferenciação de 
fenitais internos e externos masculinos. 
10ª semana surge a próstata evaginação endodérmica do seio urogenital. 
Testosterona é convertida pela enzima 5alfaredutase tipo 1 em di-hidrotestosterona que viriliza os rudimentos genitais 
externos entre a 9ª-12ª semana de gestação. A partir da 9ª semana com a testosterona há um aumento da distância 
anogenital e surgimento da bolsa escrotal. 
12ª semana união da porção balanica e peniana da uretra, com início da formação do prepúcio que envolve 
completamente a glande em torno da 14ª semana. 
28ª semana migração dos testículos da cavidade pélvica para a bolsa escrotal, completa em torno da 32ª semana. 
Gonadotrofina coriônica humana (HCG) produzida pelo sinciotrofoblasto estimula a secreção de testosterona pelas células 
de Leydig durante o periodo crítico da diferenciação sexual masculina – 1ª metade da gestação. As gonadotrofinas 
hipofisárias do próprio feto como o LH são essenciais para a continuidade do crescimento das células de Leydig após o 
período crítico inicial, para a completa descida testicular como também crescimento peniano. 
Organogenese peniana – completa na 12ª semana, mas até a 16ª semana o pênis e o clitóris são do mesmo tamanho. 
 
Diferenciação sexual feminina 
Ausência do SRY + dois cromossomos XX íntegros gônadas permanecem em estádio indiferente até o final da 10ª 
semana, quando se inicia a diferenciação ovariana mais tardia que a testicular. 
16ª semana folículos primordiais que consistem em uma ovogonia envolta por células epiteliais achatadas. Formação 
máxima de folículos primordiais ocorre entre a 20-25ª semana de gestação – pico máximo de FSH fetal. 
Como não há produção de HAM, os dutos de Muller se desenvolvem para formar o trato genital feminino – útero, tubas 
uterinas porção superior da vagina. Ausência de di-hidrotestosterona – tubérculo genital forma o clitóris, pequenos e 
grandes lábios, uretra feminina e porção inferior da vagina. 
Luciana Santos ATM 2023/2 
 
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DISTÚRBIOS DA DIFERENCIAÇÃO DOS SEXOS 
RN ambiguidade da genitália externa 
Adolescente atraso puberal mas também características puberais heterossexuais 
 
Consenso de Chicago – critérios para investigação da DDS 
• Evidente ambiguidade genital 
• Genitália de aparente aspecto masculino com: micropenis, criptorquidia bilateral, hipospádia grave ou hispopádia 
peniana associada a criptorquidia 
• Genitália de aparente aspecto feminino com: clitoromegalia, fusão labial posterior ou massa inguinal 
• História familiar de DDS 
• Discordância entre o fenótipo do RN e o genótipo neonatal 
 
Dependendo do cariótipo encontrado define-se principalmente em: 
o 46,XY: Disgenesia gonadal incompleta/parcial 
Diferenciação testicular parcial e ambiguidade genital. Histologia gonadal é variável com túbulos seminíferos hipoplásicos 
com áreas semelhantes ao estroma ovariano. Há derivados de Wolff e de Muller. RISCO DE TRANSFORMAÇÃO NEOPLÁSICA 
EM AMBAS AS GONADAS – gonadoblastoma (principal), seminomas e disgerminomas. 
Opta-se pelo sexo feminino desde que em idade precoce, com reconstrução de genitália externa e remoção dos derivados 
de Wolff. 
 
o 45,X OU 46,XY: Disgenesia gonadal mista 
Diagnóstico histopatológico – tecido testicular disgenético. Testículo anormal estrutural/funcionalmente, com aplasia 
germinativa com túbulos seminíferos compostos apenas por células de Sertoli. Derivados de Muller ao lado da gonada 
disgenética. Aspecto masculino normal na genitália externa até um feminino normal, mas há ambiguidade em diversos 
graus. Pode haver anomalias da Síndrome de Turner como baixa estatura, malformações renais e cardíacas. RISCO DE 
TRANSFORMAÇÃO NEOPLÁSICA EM AMBAS AS GONADAS em geral para gonadoblastoma como também disgerminoma. 
Opta-se pelo sexo feminino desde que em idade precoce, com remoção dos derivados de Wolff. 
 
o 46,XY (WT1): Disgenesia gonadal associada a doença degenerativa renal 
Síndrome de Denys-Drash. 
 
o 46,XY (SOX9): Disgenesia gonadal associada a displasia campomélica 
 
o Vários cariótipos possíveis: ovário-testicular – hermafroditismo verdadeiro 
Diagnóstico histopatológico com tecido testicular e ovariano presentes em um mesmo indivíduo. Lateral quando há ovário 
de um lado e testículo do outro, bilateral quando tecido ovariano+testicular nos dois lados (ovotestis), e unilateral quando 
há ovotestis apenas de um lado independente da contralateral. 
60% tem cariótipo 46,XX. Na maioria dos casos há ambiguidade genital com predomínio de genitália masculina 
predominantemente. Na puberdade, mais de ¾ tem aumento de mamas, e cerca de 50% menstruam. Variação ampla da 
genitália interna. 
Opta-se pelo sexo feminino, preservando porção ovariana das gônadas com possibilidade de puberdade feminina e 
fertilidade. 
 
o 46,XX: Testicular 
Gene SRY translocado sobre um dos cromossomos X (80%). Sem ambiguidade genital interna ou externa, exceto por 
microrquidia bilateral. 30% com ginecomastia, tendência com diminuição da pilosidade facial e distribuição feminian de 
pelos púbicos. 20% com ambiguidade com hipospádia ecriptorquidia. Ausencia de espermatogonias na histologia 
testicular, disgenesia dos túbulos seminíferos com fibrose peritubular e hiperplasia das células de Leydi – semelhante a 
síndrome de Klinefelter. 
Opta-se por sexo masculino, porém há esterilidade futura. 
 
o 46,XY: Síndromes de regressão testicular bilateral 
Ausência de gônadas, útero, tubas uterinas e da porção superior da vagina, com retardo puberal e hipogonadismo 
hipergonadotrófico. Pode haver genitália feminina completa (se regressão entre 8ª-12ª semana) ou ambígua (regressão 
entre 12-20ª semana) ou masculina com micropênis (regressão após 20ª semana) 
Luciana Santos ATM 2023/2 
 
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o 46,XY: Deficiência de produção de testosterona 
 
o 46,XY: Hipogonadismo hipogonadotrófico 
Deficiência de LH isolada ou associada a outras deficiências hormonais hipotálamo-hipofisárias. Primária ou secundária a 
patologias do SNC como malformações da linha média. Pode haver hiposmia ou anosmia (hipo/aplasia dos lobos olfatórios) 
 Síndrome de Kallmann. 
 
o 46,XY: Hipoplasia ou agenesia das células de Leydig (insensibilidade testicular ao HCG) 
Deficiência de testosterona. Genitália interna masculina ou ausente, testículo com deficiência marcada de células de 
Leydig. Testosterona baixa que não responde ao HCG, LH elevado. 
 
o 46,XY: Erros inatos da biossíntese de testosterona 
Síntese a partir do colesterol com 5 níveis enzimáticos que podem estar afetados. 
Vagina curta em fundo cego, testículos criptorquídicos, hiperplasia das células de Leydig na puberdade por excesso de LH. 
Diminuição da espermatogênese por ausência de testosterona intratesticular, lesão dos túbulos seminíferos pelo excesso 
de FSH. Genitália externa feminina típica ou ambiguidade. 
Opta-se pelo sexo masculino dependendo do grau de virilização da genitália externa. 
 
o 46,XY: Defeito do metabolismo dos androgênios nos tecidos periférico 
 
o 46,XY: Deficiência de 5alfaredutase tipo 2 
Enzima que converte testosterona em di-hidrotestosterona, que é responsável pela diferenciação da genitália externa 
masculina na vida fetal, e durante a puberdade necessária para desenvolvimento de pelos sexuais e próstata. 
Causa ambiguidade genital externa acentuada, com hipospádia grave, falo pequeno e seio urogenital com vagina em fundo 
cego, próstata rudimentar, testículos normais. 
São criados frequentemente como mulheres, mas na puberdade virilizam. 
Opta-se pelo sexo masculino – criação, com correção precoce da hipospádia e uso de testosterona ou DHT para induzir o 
crescimento do falo. 
 
o 46,XY: Insensibilidade androgênica ou defeito do receptor de androgênio 
Herança recessiva ligada ao X. Testículos secretam testosterona na vida fetal e na puberdade, porém a genitália e outros 
órgãos-alvo não respondem, causando diferenciação feminina da genitália externa e do seio urogenital, além de 
feminização na puberdade. Eixo HH também não tem sensibilidade aos androgênios causando aumento do LH – aumento 
alto no estradiol na puberdade. 
Insensibilidade completa – ausência de dutos genitais internos (Wolff e Muller), vagina em fundo cego e genitália externa 
feminina normal com gônadas inguinais ou labioescrotais. Pelos escassos ou ausentes, mamas femininas, amenorreia 
primária. 
Testículos criptorquídicos ou normais, com ginecomastia na puberdade, além de comprometimento da espermatogênese. 
Aumento do LH, testosterona e estradiol nos LABS. 
Opta-se pelo sexo dependendo do grau de virilização da genitália externa. 
 
o 46,XY: Persistência dos dutos de Muller 
Deficiência de produção do hormônio antimulleriano ou defeito no receptor deste hormônio. Criptorquidia e hérnia 
inguinal, com tubas uterinas, útero e testículo (hérnia uteri inguinalis), com genitália externa masculina normal. Função 
testicular normal, mas pode haver NEOPLASIA TESTICULAR após a puberdade. Nível sérico de HAM baixo ou indetectável 
– defeito por mutação no gene do hormônio; se elevado a mutação está no receptor. 
 
o 46,XY/46,XX: Interferência transplacentária da biossíntese de testosterona por drogas ingeridas pela mae 
(iatrogênico) 
Depende do tipo de droga, dose, potência e época do uso. 
46,XY ou 46,XX: Secundário a quadros sindrômicos 
 
o 46,XY ou 46,XX: Idiopático 
20-25% dos casos não tem sua etiologia esclarecida. Podem ser associados a retardo no crescimento intrauterino. Nos 
casos com cariótipo 46,XX, os casos idiopáticos são raros. 
 
Luciana Santos ATM 2023/2 
 
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o 46,XX: Hiperplasia suprarrenal congênita 
Principal causa de distúrbio da diferenciação sexual. Deficiência enzimática na síntese de cortisol virilização da genitália 
externa feminina pelo excesso de produção de androgênios. Deficiência da síntese de cortisol, com hiperplasia suprarrenal, 
pelo retro controle positivo no eixo HH, aumentando o CRH e ACTH. Além do excesso de androgênios, deficiência ou 
excesso de secreção mineralocorticoide. Deficiência da 21-hidroxilase é responsável por aproximadamente 90% dos casos 
de HSRC deficiência de glico e mineralocorticoides, além do excesso de androgênios – forma perdedora de sal. Alguns 
casos a deficiência mineralocoirticoide não é evidente. 
Excesso androgênico virilização pós-natal progressiva, com aumento da velocidade de crescimento, avanço da 
maturação esquelética, pilificação púbica, hirsutismo, acne, aumento de massa muscular, engrossamento da voz, 
irregularidade menstrual e infertilidade. 
 
o 46,XX: Deficiência da aromatase placentária (P450 aromatase) 
Androgênios fetais aromatização e dessulfação produção de estrogênios pela placenta humana. Deficiência da 
aromatase placentária é responsável por virilização materna e do feto feminino durante a gravidez. No 3º tri os níveis 
séricos de estrogênio maternos são baixos e os de androgênios altos. Criança do sexo feminino nasce com grave 
ambiguidade genital, virilização materna vai desaparecendo gradualmente, e o RN cresce normalmente. Níveis maternos 
e neonatais de estrogênios normalizam entre o 2º e o 6º mês após o parto. 
 
o Outros distúrbios 
Malformações genitais não atribuíveis a alterações gonadais, hormonais ou cromossômicas. 
Podem estar associados a malformações de coluna lombar e sacral, urinárias e gastrointestinais. Epispádia, inversão 
penoescrotal, aderência penoescrotal, defeitos de rotação peniana, hipospádias balânicas isoladas, criptorquidias isoladas, 
agenesia de pênis ou clitóris, pênis bífido. 
Falsas malformações genitais ovário encarcerado, lipoma no clitóris, pterígeo poplíteo etc. 
 
DIAGNÓSTICO E CONDUTA 
Criança ainda sem registro civil: família deve ser imediatamente comunicada de que existe anomalia genital, com realização 
de exames para esclarecimento diagnóstico, e o registro deve ser retardado até definição do caso. 
Um número razoável de casos não tem etiologia determinada. 
Incluir opinião dos pais, ter a participação de equipe multidisciplinar, formular para família um relatório médico completo 
do caso, evitar exposição do caso, e levar em consideração o impacto da exposição do SNC aos androgênios intraútero e 
época da correção cirúrgica da genitália. 
 
Referência: 
FA, CAMPOS Jr. D. Tratado de Pediatria. Sociedade Brasileira de Pediatria. 4a Ed. Editora Manole, 2017.