RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA- Imunidade Humoral e Celular

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RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
 Resposta Imune Humoral:
- Mediada por anticorpos/Imunoglobinas: essas Ig estão nos humores (líquidos corporais);
- Quando a Imunidade Humoral ocorre?
 Necessita de ativação das células B e posterior produção de anticorpos; o antígeno se liga na superfície da célula B, fazendo com que ela deixe de ser virgem; quando a celula sai da medula óssea, ela sai produzindo anticorpos que servem de receptor para antígenos; a produção de anticorpos ocorre aos trilhões para tentar opsonizar o microrganismo invasor; 
- A resposta humoral pode ser primaria ou secundaria; na 1° infecção pelo microrganismo há a produção de muitos anticorpos, após o 7° dia essa produção vai reduzindo; se houver uma 2° infecção já possuímos células B de memória, fazendo com que a resposta imunológica seja mais rápida (aproximadamente 3 dias) e a produção de anticorpos é muito maior; 
- Localização das células B no linfonodo: Folículos linfoides (onde ocorre as reações e formação de anticorpos);
- No folículo linfoide há a produção de CXCL13: é uma quimiocina produzida pelas células do estroma dessa região, ela é secretada pelas células dendríticas foliculares; as células B possuem receptor (CXCR5) para CXCL13, por isso vão migrar para o folículo linfoide, pois vão ser atraídas por quimiotaxia até lá;
 Vias de liberação do antígeno para as células B:
- O antígeno entra pelo vaso linfático aferente (antígenos pequenos passam pelo circuito e alcançam a zona das células B, que capturam esse antígeno); porém os antígenos maiores não conseguem passar por esse circuito, os macrófagos podem capturar esse antígeno e levar ele até o folículo linfoide e entrega-los para as células B; além disso, pode haver células dendríticas na região medular, que vão capturar esses antígenos e entrega-los para as células B;
-As células B reconhecem o epítopo presente no antígeno, endocitam, processam e apresentam ele (por meio do MHC-II); 
ENDOCITOSE DO ANTÍGENO: 
A parte mais superior é a região variável, onde estão os CDRs (regiões hipervariáveis): é nessa região que ocorre a ligação dos epítopos dos microrganismos; 
A endocitose ocorre via BCR (IgM ou IgD de membrana) ligação com o epítopo sinalização do BCR Célula faz proliferação e diferenciação em célula efetora;
- A ativação das células B pelo BCR pode ser aumentada: 
 Por proteínas do sistema completo: C3; a célula B possui o receptor CD21 para a C3: a C3 é clivada e a e b; a parte A é uma anafilotoxina que aumenta o processo inflamatório; o fragmento b é opsonizante; além disso, há o fator 1 que cliva o C3b em C3c e C3d (participa no reforço da resposta da célula B); o C3D se liga no receptor CR2, o que promove o aumento da sinalização do BCR;
 Por ativação simultânea dos receptores TOLL-like presentes na superfície da célula B: esse receptor reconhece um PAMP na superfície do microrganismo, o que ajuda na sinalização para a proliferação e diferenciação; 
Após a ligação do antígeno, quais as respostas funcionais da célula B para esse antígeno? 
- Aumento da expressão de Bcl2 (deixa a célula B e aumenta a sua proliferação);
- Aumento da expressão de B7 (propicia a melhor interação entre as células B e T);
- Aumento da expressão de alguns receptores de citocinas (para que ela tenha uma maior efetividade na resposta humoral);
- Aumento na expressão do CCR7 (a célula B foi ativada e precisa encontrar as células T, porém as células T estão na zona cortical; a expressão do CRR7 se dá pq as B vão migrar para a região por quimiotaxia através do CCL19 e CCL21);
Interação de células B e T auxiliares:
- Ocorre entre o folículo linfoide e área paracortical; quando há CCL19 e CCL21 e CXC13 nessa região; a célula dendrítica captura e processa o microrganismo, coloca no MHC e migra para a área paracortical (para isso precisa expressar CXCR7); quando encontra a célula T, se liga a ela e a ativa, induzindo a proliferação destas;
A célula T, após o contato com a dendrítica, reduz a sua concentração de CCR7 e aumenta a de CXC55 migra para o folículo linfoide; 
A célula B que reconheceu o antígeno no folículo reduz a concentração de CXCR5 e aumenta o CCR7 migra para a zona de células T; além disso, essas células B se proliferam;
Assim, ambas (célula T e B) as células se encontram no meio do caminho se ligam uma na outra:
 O encontro entre as células faz com que s B se proliferem ainda mais; algumas células B que não participam desse encontro se diferenciam em plasmócitos de vida curta; as células saem da medula sabendo produzir IgM e IgD; a troca de classe depende do tipo de citocina que ela vai receber; algumas células B voltam para o folículo e encontram as células dendríticas foliculares e as células T foliculares (TFH- Helpper); essas células que retornaram formam o centro germinativo e se proliferam;
Ligação das células B e T no ambiente extrafolicular: importante para a produção de plasmócitos de vida curta produtores de IgM (vai se ligando e opsnonizando os microrganismos mesmo sendo de baixa afinidade; também é importante para ativar a via clássica do sistema do complemento); além disso, há a produção de células T auxiliares foliculares (TFH; essa produção é ajudada pela célula B; e essas TFH vão para o folículo linfoide); início da maturação da afinidade (força entre a ligação do anticorpo e o epítopo do antígeno): células B começam a produzir Ig de alta afinidade e são selecionadas; início da troca de isótipo (depende do padrão de citocinas fornecido pela célula T); essa maturação e troca é finalizada quando a célula B volta para o folículo e se encontra com a TFH e FDC (células dendríticas foliculares);
- O que é maturação da afinidade?
É o processo que conduz ao aumento da afinidade de anticorpos aos antígenos aumenta a força da ligação;
Essa maturação se inicia no ambiente extrafolicular e começa pela mutação somática dos genes de imunoglobulinas (isso ocorre pela ligação do CD40- da célula B- com o CD40L- da célula T ativada; essa ligação promove uma mutação somática: os genes relacionados à produção variável da Ig passam por mutações e passam a produzir anticorpos de alta afinidade); entretanto, algumas mutações podem gerar uma diminuição ou perda da afinidade, sendo então submetidas a uma seleção negativa;
- O que ocorre após a maturação da afinidade?
Seleção positiva de células B com alta afinidade (maioria);
Troca de isótipo de imunoglobulina;
Geração de plasmócito de vida longa;
Geração de células B de memória;
Para que tudo isso ocorra: participação das FDC e TFH;
- Seleção de células B com alta afinidade:
Ocorre através da interação de células B com células dendríticas foliculares (FDC) no centro germinativo; as FDC apresentam novamente o antígeno para a célula B: se a ligação for fraca ou não ocorrer ocorre uma seleção negativa e são induzidas à morte; se a ligação for forte ocorre a seleção positiva;
- Como as FDC apresentam o antígeno?
A FDC apresenta em sua superfície alguns receptores do sistema complemento (CR1, CR2, CR3), com isso ela consegue fazer a apresentação do antígeno ao linfócito B; 
- Como se dá o surgimento das células T foliculares (TFH)?
1) Ativação inicial pelas células dendríticas das células T;
2) Ativação das células T pelas B no encontro no ambiente extrafolicular; depois dessa interação se forma a TFH, que passa a expressar altos níveis de CXCR5, sendo atraída para o folículo pelo CXCL13;
- Pq na interação da célula dendrítica com a T não houve diferenciação para Th1, Th2 ou Th7, mas sim para TFH?
Quando a força de interação entre o peptídeo MHC II e o TCR é forte induz: 
· A expressão do repressor transcricional (BCL-6), que provoca aumento de CXCR5 e redução de CCR7;
· Níveis baixos da cadeia alfa do receptor de IL-2 nas células T reduz a proliferação dessas células;
Assim, a célula vai terminar o processo de TFH quando encontra a célula B; a célula que está se tornando a TFH possui uma molécula de ICOS, que se liga ao ICOS-L na célula B; essa interação termina a diferenciação da célula TFH, que expressa a sua quantidade máxima de BCL-6;- Papel das células T foliculares (TFH):
Fornecem IL-21: necessária para sobrevivência das células B e geração de plasmócitos de vida longa e células de memória;
Ajuda na troca do isótipo de imunoglobulina; a TFH pode produzir IFN-gama (switch de classe para IgG); 
O Centro germinativo se desenvolve cerca de 4 a 7 dias depois do início da resposta imune; esse centro é dividido em zona escura (possui mais células B; local de intensa proliferação) e em zona clara (presença das FDC que vão selecionar as células B de alta afinidade; presença de TFH fornecendo IL-21 para o switch de classe;
- Troca de Isótipo de Imunoglobulina:
As células B virgens saem da medula óssea produzindo IgD e IgM, que vão funcionar como receptores de membrana (BCR);
Esse processo se inicia no meio extrafolicular e é finalizado no folículo linfoide com o encontro entre a célula B e a TFH;
Se a célula B recebe IFN- gama: se diferencia em uma célula produtora de IgG;
Se recebe IL-4: IgE;
Se recebe outros tipos de citocinas no ambiente de mucosas (TGF- beta, APRIL, BAFF, etc): IgA;
- Geração de plasmócitos de vida longa:
Célula B após diferenciação plasmoblasto corrente sanguínea só se diferencia em plasmócito de vida longa na medula óssea são mantidos por citocinas da família BAFF que se ligam ao receptor BCMA dessa célula;
*Nem todos os antígenos são proteicos;
- Resposta de Anticorpos a antígenos T-independentes:
Antígenos não proteicos multivalentes (polissacarídeos, lipídios, ácidos nucléicos): contém vários epítopos idênticos estimula a produção de anticorpos na ausência de células T; a resposta é Timo Independente e os anticorpos são de baixa afinidade, principalmente IgM;
- O que os anticorpos fazem?
Opsonização de microrganismos, realizada juntamente com as proteínas do sistema complemento;
Ativação da via clássica do sistema complemento;
Pode se ligar a helmintos: CCDA
Neutralização de vírus e toxinas;