Doenças Produzidas por Mecanismo Monogênico Autossômico Dominante

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Doenças Produzidas por 
Mecanismo Monogênico 
Autossômico Dominante 
• MONOGÊNICO: característica que envolve um 
gene só (gene é um fragmento do cromossomo 
que contem bases nitrogenadas equivalentes a 
um aa. que codificarão uma proteína). 
• AUTOSSOMO: define o padrão da espécie: 
órgãos, características e etc… 
• SEXUAL: características ligadas aos cromossomos 
sexuais. 
• Nos humanos temos 44 cromossomos 
autossomicos e 2 cromossomos sexuais. Sendo 
que a maioria das doenças genéticas possuem 
característica autossômica dominante. 
→ DONÇAS MONOGÊNICAS AUTOSSÔMICA S 
DOMINANTES: tratam-se de doenças verticais, o 
fenótipo estará presente em todas as gerações e a 
chance daquela doença se manifestar é de 50% - 
casos de homozigotos são mais graves devido ao 
acúmulo de caracter ís t icas . Ex : nan ismo 
(acondroplasia) é letal em indivíduos AA. 
➱ Heredograma: 
• Observando o heredograma das doenças 
monogên i c a s a u t o nom i a s d om i n a n t e s 
percebemos que todas as gerações possuem um 
indivíduo afetado, porém alguns são heterozigotos 
e outros homozigotos, tendo portando 
manifestações mais brandas e mais severas. 
➱ M o s a i c i s m o d e L i n h a g e m 
Germinativa: 
• Algumas células germinativas são normais e 
outras são alteradas por uma mutação. Ou seja, o 
pai/mãe do indivíduo não possuem nem o 
genótipo nem o fenótipo mas o filho poderá 
apresentar ambos devido uma alteração no 
material genético dos gametas. 
• Mesmo possuindo a alteração a geração F1 
poderá ou não apresentar a mutação pois ela 
não ocorre em todas as células gaméticas, mas 
apenas em algumas. 
• Deste modo, conclui-se que no mosaicismo de 
linhagem germinativa trata-se sobre um indivíduo 
que e sofreu uma mutação em algumas de suas 
células gaméticas e seus filhos podem ou não ser 
afetados - o embrião poderá carregar células 
normais ou mutantes. 
• Quando suspeitar de um caso de mosaicismo? 
Quando o pai e a mão não possuem nenhuma 
alteração (nem genótipo, nem fenótipo) mas a 
prole possui! 
➱ Mutação Nova ou de Novo: 
• Mutação ocorre nas células do bebê e não mais 
nas células dos progenitores. 
• Quando as células gaméticas vão sofrer mitose 
(sim, as células gaméticas sofrem mitose) elas 
formam novas células gaméticas mutantes 
(mesmo possuindo essa alteração, ela ocorre 
apenas em algumas células gaméticas, por isso os 
filhos dessa geração pode ou não ser afetado) - 
chama-se mutação de novo/mutação nova.. 
• MOSAICISMO: OCORRE MUTAÇÃO NAS 
CÉLULAS GAMÉTICAS DO PROGENITOR 
• MUTAÇÃO NOVA OU DE NOVO: OCORRE 
MUTAÇÃO DURANTE A MITOSE DAS 
CÉLULAS GAMÉTICAS NO BEBÊ. 
• 7/8 de todos os casos de acondroplasia são 
causados por mutações novas e somente 1/8 é 
herdado de um genitor afetado - a doença tende 
a afetar o potencial de reprodução, ou seja, por 
possuirem a doença os progenitores ficam 
receosos em transmitir a doença e optam por 
não ter filhos. 
• Risco de recorrência para os irmãos dessa pessoa 
é muito baixo, mas o risco de recorrência para 
sua prole pode ser substancialmente aumentado. 
➱ P e n e t r â n c i a R e d u z i d a o u 
Incompleta: 
• O menino filho do primeiro casal possui genótipo 
e fenótipo, é Aa e é afetado. Já a menina filha do 
primeiro casal tem o genótipo mas não possui o 
fenótipo - isso é um caso de penetrância reduzida 
ou incompleta - apesar da menina ter 
apresentado o genótipo que pode vir causar uma 
alteração ela não apresenta o fenótipo. 
• Todavia, essa mesma garota que possuía 
genótipo mas não fenótipo teve filhos com a 
alteração, o que significa que o genótipo e o 
fenótipo podem ser transmitidos para a prole. 
• Apenas 10% dos portadores de uma mutação 
causadora do retinoblastoma possuem um genitor 
afetado - neste caso a criança possui genótipo e 
fenótipo mas o pai/mãe dessa criança possui 
penetrância reduzida ou incompleta. 
➱ Penetrância Dependente da Idade: 
• Algumas doenças se manifestam de maneira 
tardia (30-50 anos), após a idade reprodutiva, o 
que implica com que os pais desconheçam que 
possuem uma alteração genética, aumentando a 
incidência de nascidos afetados. Talvez se os 
progen i tores soubessem que possuem 
determinada alteração antes de chegarem na 
idade reprodutiva optariam por não ter filhos ou 
não utilizar seus gametas. 
➱ Expressividade Variável: 
• Existem diferentes graus fenotípicos: vários 
fatores podem desencadear a gravidade do 
fenótipo - diferentes tipos de mutação podem 
aumentar a “potência” do fenótipo. 
• Ex: na neurofibromatose do tipo I temos casos de 
apenas pequenos tumores e manchas café com 
leite na pele enquanto temos também casos do 
crescimento de tumores enormes onde o 
indivíduo fica deformado. 
• Fatores de intensificação do fenótipo: influências 
ambientais, dieta, exercício ou exposição a 
agentes prejudiciais (ex: fumaça e tabaco). 
➱ D o e n ç a s M o n o g ê n i c a s 
Autossômicas Dominantes: 
- Acondroplasia (nanismo) - 
• Ocorrem mutações no gene FGFR3 (gene 
receptor de hormônio de crescimento de 
fibroblasto 3) - essa mutação decorre de uma 
troca de bases nitrogenadas de G por A que 
implica na alteração desse gene responsável pelo 
crescimento do tecido ósseo, fazendo com que 
as características do nanismo se manifestem 
enquanto indivíduo ainda é apenas um bebê. 
• Guanina na posição 1138 no gene FGFR3, 
nucleotídeo mais mutáveis, responsável por quase 
100% das acondroplasias. 
• Mais de 80% dos portadores de nanismo 
possuem uma mutação de novo!!! 
• Ocorrem exclusivamente na linhagem germinativa 
paterna e aumenta em frequência com idade 
paterna avançada (>35anos). 
• Características: membros curtos; tronco normal; 
tórax achatado; lordose; macrocefalia; hipoplasia da 
face média causando aglomeração dentária, 
apneia obstrutiva e otite média. 
• Quando um parceiro é afetado, o risco de 
recorrência em cada filho é de 50%, pois a 
acondroplasia é um distúrbio autossômico 
dominante com penetrância completa. 
• Quando ambos os parceiros são afetados, cada 
filho possui um risco de 50% de ter acondroplasia, 
um risco de 25% de ter a forma homozigota 
letal, e 25% de chance de ter uma estatura 
normal. 
• Nascimento de um bebê de estatura normal de 
uma mãe acondroplásica requer cesariana 
• Diagnóstico: clínico-físico; ecografia; radiografia; 
sequenciamento do gene. 
• Tratamento: não há cura ou tratamento 
específico. 
- Síndrome de Marfan - 
• Mutação no gene fibrilina-1: relacionado a 
produção da proteina fibrilina anormal, produz 
grande quantidade de fibra elástica nos tecidos 
que confere elasticidade anormal à um tecido que 
não deveria ser elástico (ex: tecido ósseo). 
• Afeta diversos tecidos: conjuntivo (fica com maior 
e last ic idade) , ósseo, muscular , a l teração 
principalmente olhos (indivíduo pode perder a 
visão), cardiovascular (elasticidade prejudica esse 
sistema) e respiratório. 
• Pacientes sofrem uma perda de tecido elástico na 
parede da aorta (degeneração medial). 
• Dilatação aórtica subsequente e a possibilidade de 
dissecção da aorta, aneurismas e ruptura. 
- Doença de Huntington - 
• Causada pela repetição de citosina-adenina-
guanina (CAG) no gene que codifica a proteína 
huntingtina. 
• A proteína huntingtina é irregular e gera uma 
cauda proteica cheia de aa. que se deposita no 
sistema nervoso. 
• Proteína gera um efeito tóxico no SN que leva a 
perda de função cognitiva e motora gradualmente 
- a doença é facilmente confundida com 
Parkinson ou Alzheimer devido aos sintomas e 
manifestação tardia. 
• Como essa doença decorre da deposição dessas 
proteínas ela se manifesta de maneira tardia 
(entre os 35-45 anos). 
• Sinais e sintomas: comprometimento cognitivo, 
alterações comportamentais e perda de 
coordenação; irritabilidade; impulsividade; falta de 
atenção à aparência ou à higiene; alterações de 
personalidade; espasmos; agitação e perda de 
visão periférica.