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Doenças Relacionadas ao Citoesqueleto ➱ Componentes do Citoesqueleto: revisão COMPONENTES FORMATO FUNÇÃO POSIÇÃO PROBLEMAS NESSE COMPONENTE OCASIONAM FILAMENTOS INTERMEDIÁRIOS Formato de “cabos" Protegem o núcleo através do envoltório nuclear, conferindo resistência mecânica à célula Envolvem o núcleo O s f i l a m e n t o s i n t e r m e d i á r i o s a f r oux am e não conseguem fazer a a d e s ã o c e l u l a r o c o r r e u m estiramento de uma camada de célu la fazendo com que elas s e a l o n g u e m e venham a se romper. FILAMENTOS DE ACTINA Polímeros helicoidais Migração celular; fagocitose; divisão celular; contração muscular; associação à actina (contração muscular) é controlada pela hidrólise do ATP que ficam fortemente ligadas à esses monômeros e por diversas proteínas de ligação. Distribuídos na periferia próximos à membrana Podem levar a incapacidade de contração muscular (actina e miosina) Ex: DMD - Distrofia Muscular de Duchenne MICROTÚBULOS Formados por 9 trincas de microtúbulos proteicos Os centríolos que possuem microtúbulos atuam na divisão celular, os microtúbulos se esticam e rompem a MP permitindo que elas se dividam em duas células filhas. - também estão presentes nos cílios (tranqueia) e flagelos (espermatozóide) - possuem também proteínas motoras (dineína e cinesina - há gasto de ATP) e também possuem proteínas acessórias. Saem da região do núcleo e seguem em direção à periferia P. Ex. No Alzheimer ocorre um erro na produção da proteína TAU (proteína acessória dos microtúbulos) e essa proteína começa a se acumular onde não deveria. PODEM OCORRER PROBLEMAS GENÉTICOS NA HORA PRODUZIR AS PROTEÍNAS QUE FORMAM O CITOESQUELETO = ISSO PODE LEVAR ÀS DOENÇAS. ➱ O Alzheimer: microtúbulos • O Alzheimer é o tipo de demência mais comum (representa mais de 80% dos casos de demência): possui um inicio insidioso e progressivo - a doença começa leve e vai aumentando progressivamente até chegar em casos extremos de demência. ↪ A demência é caracterizada pela perda progressiva do desempenho em dois ou mais dos cinco domínios cognitivos (memória, percepção espacial e visual, linguagem, atenção e funções diárias). • O QUE SE SABE ATÉ HOJE? Lembrando que estas são apenas hipóteses fisiopatológicas sobre o Alzheimer, a doença ainda está em estudo. ↪ Estudos encontraram placas de oligômeros (placas proteicas) e difusas impedindo a passagem de impulsos nervosos, essas placas são decorrentes da segregação anormal da proteína TAU. ↪ Não se sabe se há um fundamento genético mas algo acontece na formação da proteína TAU fazendo com que ela se acumule no sistema nervosos - existem hipóteses que essa patologia pode estar ligada às dislipidemias (níveis ↑ de colesterol e trigl icerídeos) e aumento da homocisteína sérica, (homocisteína é um aminoácido presente no plasma do sangue que está relacionado com o surgimento de doenças cardiovasculares) o tabagismo, obesidade e dieta rica em gorduras saturadas. • ACHADOS “POST-MORTEN”: a proteína TAU está relacionada a estabilização dos microtúbulos dentro do axônio do neurônio, determinando sua estrutura interna. No Alzheimer, a proteína TAU que deveria estar dentro do neurônio migra para o meio extracelular por estar anormalmente fosforilada, sendo menos capaz de polimerizar a tubulina, isso promove sua desagregação e ruptura do citoesqueleto dos neurônios = morte neuronal. A proteína TAU e os neurônios mortos seguem especialmente na região da Glia (células responsáveis pelo sistema imune nervoso) - assim que a proteína TAU sai do neurônio ele morre e se junta com os emaranhados da proteína TAU formando placas beta-amilóide extracelulares (através da ação das células da Glia = amplificação dos danos). * Quando a proteína TAU está hiperfosforilada ela se abre e ao invés de enrolar as bolinhas dos microtúbulos elas ficam frouxas e e saem do axônio do neurônio indo pra fora - o correto seria que elas ficassem dentro do axônio. • Essas placas beta-amilóide extracelulares se concentram nas fendas sinápticas acarretando na degeneração progressiva dos neurônios - células não conseguem mais transmitir os impulsos nervosos. • À medida que a doença evolui, o quadro de sintomas pode incluir confusão, irritabilidade, alterações de humor, comportamento agressivo, dificuldades com a linguagem e perda de memória a longo prazo. • As causas e progressão da doença ainda não são completamente compreendidas, embora se saiba que estão associadas às placas senis (β-amilóide) e aos novelos neurofibrilares no cérebro. EMARANHADOS NEUROFIBRILARES LEVAM À PROGRESSIVA DEGENERAÇÃO DOS NEURÔNIOS ➱ Distrofia Muscular de Duchenne (DMD): filamentos de actina • Está relacionada com a ausência dos fragmentos de distrofina - ocorre uma perda progressiva de massa muscular resultando na morte em torno dos 25 anos decorrente da desestruturação do tecido muscular perdendo a capacidade de contração - não há formação do filamento de actina. ➱ E s f e r o c i t o s e H e r e d i t á r i a : filamentos de actina • Defeito no cromossomo Xp21 que leva essa ausência de distrofina e na proteína responsável por conferir a forma da membrana na membrana muscular (pode ser qualquer uma das 5 proteínas: alfa-espectrina, beta-espectrina, anquinina, proteína banda 3 e proteína 4.2). • A célula começa a ficar irregular se aderindo a locais errados. A proteína distrofina dá um defeito na estruturação da membrana dessas células ocasionando uma membrana irregular que permite a passagem de substâncias - alteração no formato da célula = esperocitose hereditária. ➱ P r o g e r i a : f i l a m e n t o s intermediários • A mutação no gene LMNA, acomete aos filamentos intermediários que estão relacionados à lamina nuclear. • O gene LMNA ativa a produção de duas proteínas: prelimina A (também chamada de progerina) e a prelimina C - responsáveis pela estabilização da membrana interior do núcleo celular = são a base estrutural que mantém a célula em equilíbrio = mutação no LMNA leva a produção anormal da prelamina A (progerina) decorrente do desaparecimento de cerca de 50 aa. que codificam essa proteína = PROGERIA. • A pregaria desestabiliza o material nuclear fazendo com que ele fique desprotegido ocasionando a morte prematura das células. • Trata-se de uma mutação que faz com que os filamentos intermediários não protejam mais o núcleo, fazendo com que a carioteca se desestabilize e essa célula vai perdendo material e morrendo precocemente = crianças com aparência de idosos. • Alteração desestabiliza o núcleo das células, mudando a sua forma e sendo particularmente nociva para os tecidos sujeitos a forças físicas (tec. cardiovascular, muscular e sesquelético) = morte prematura das células. ➱ S í n d r o m e d e Ka r t a g e n e r : microtúbulos • Ocorre um problema na formação dos cílios que são feitos de microtúbulos devido à uma desordem genética autossômica recessiva. • Quando uma pessoa aspira um ar poluído não há varredura de partículas pelos cílios, isso faz com que esses pacientes fiquem mais suscetíveis à infecções graves nas vias aéreas (ex: sinusite, rinite, bronquite ou pneumonia) e a acumulação de muco, poeira e microrganismos nos pulmões. • Os cílios servem para retirada de partículas no trato respiratório, eles fazem uma varredura “limpeza”. ➱ Epidermólise Bolhosa: filamentos intermediários • A maioria dos casos está associada com alteração nas citoqueratinas basais 5 (genKRT5) e 14 (genKRT14), o que modifica o citoesqueleto na camada basa l da ep iderme, levando à degeneração dessa camada, formando bolha intra- epidérmica - essa genes que sofreram a mutacão são responsáveis por codificar as diferentes proteínas estruturais da pele (queratina, integrinas, plectina, laminina, colágeno tipo XVII e VII). ➱ Esclerose LateralAmiotrófica: microtúbulos • No axônio existem vesículas para liberação de acetilcolina, ao invés de liberá-la, ela fica retida dentro do neurônio e não ocorre transporte axonal ocasionando um acúmulo de inclusões de neurofilamentos que leva ao acúmulo da proteína dentro do neurônio fazendo com que os microtúbulos impeçam a passagem de impulsos nervosos = atrofia das estruturas locomotoras.
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