Resumo Imunologia - Farmacologia

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IMUNOLOGIA – FARMACOLOGIA (Golan) Gabriela Chioli Boer – T9 
IMUNOLOGIA – FARMACOLOGIA 
ANTI-HISTAMÍNICOS 
AÇÕES DA HISTAMINA 
A histamina possui um amplo espectro de ações que 
envolvem numerosos órgãos e sistemas orgânicos 
A farmacologia da histamina emprega 3 abordagens, 
cada uma produzindo bloqueio da ação dessa 
substância 
 
ANTI-HISTAMINICOS H1 
Mecanismo de ação 
Os receptores H1 coexistem em dois estados de 
conformação – ativo e inativo – que estão em equilíbrio 
de conformação entre si. A histamina atua como 
agonista para a conformação ativa do receptor H1 e 
desvia o equilíbrio para essa confirmação. Já os anti-
histamínicos atuam como agonistas inversos, que se 
ligam à conformação inativa do receptor H1 e a 
estabilizam, desviando, assim, o equilíbrio para o 
estado inativo 
Na atualidade, os anti-histamínicos são divididos em 
duas categorias: os de primeira geração e os de segunda 
geração. As diferenças em lipofilia e seletividade deles 
respondem por seus perfis de efeitos adversos 
diferenciais, notavelmente a tendência de causar 
depressão do SNC (sonolência) e boca seca (efeito 
anticolinérgico) 
 
Primeira Geração 
São neutros em pH fisiológico e atravessam 
prontamente a barreira hematoencefálica (alta lipofilia), 
onde bloqueiam as ações dos neurônios 
histaminérgicos no SNC. Mostram-se menos seletivos 
para o receptor H1 dos que o de segunda geração. Além 
de poderem ligar-se a receptores colinérgicos, α-
adrenérgicos e serotoninérgicos em doses 
convencionais 
 
Segunda Geração 
São ionizados em pH fisiológico e não atravessam com 
precisão a barreira hematoencefálica. Em geral, essa 
geração possui efeitos anticolinérgicos menos graves e 
são menos sedativos do que os de primeira geração, 
devido à sua entrada reduzida no SNC 
 
Farmacocinética 
Por via oral, são bem absorvidos pelo TGI. A duração 
do efeito varia. São metabolizados, em sua maioria, no 
fígado, e deve-se considerar ajustar a dose em pacientes 
com doença hepática grave. Como inibidores das 
enzimas hepáticas do citocromo P450, os anti-
histamínicos podem afetar o metabolismo de outros 
fármacos que utilizam do mesmo sistema. A 
coadministração de agentes que competem pelas 
mesmas enzimas pode reduzir o metabolismo de um 
anti-histamínico e aumentar sua concentração 
 
 
 
Difenidramina; Prometazina; Pirilamina; 
Clorfeniramina; Cipro-heptadina; Hidroxizina 
Loratadina, Cetirizina, Fexofenadina, Cetirizina 
IMUNOLOGIA – FARMACOLOGIA (Golan) Gabriela Chioli Boer – T9 
Usos Clínicos 
Distúrbios alérgicos: a fim de aliviar os sintomas de 
rinite, conjuntivite, urticária e prurido. Os anti-
histamínicos bloqueiam o aumento da permeabilidade 
capilar necessário para formação do edema. Suprimem 
a via do FNkB e reduzem a transcrição de citocinas pró-
inflamatórias, quimiotaxia e expressão de moléculas de 
adesão 
Prurido: a Hidroxizina é um exemplo muito utilizado 
Náuseas e cinetose: pela inibição dos sinais 
histaminérgicos do núcleo vestibular para o centro do 
vomito no bulbo 
Insônia: embora efetivos para promover o sono, a 
incidência aumentada de efeitos adversos, incluindo a 
tendência de produzir sedação no dia seguinte, limita 
sua utilidade prática 
Uso limitado → asma e anafilaxia: os anti-histamínicos 
H1 apresentam eficácia limitada para tais 
comorbidades 
 
Efeitos adversos 
Os principais são: toxicidade do SNC, cardiotoxicidade 
e efeitos anticolinérgicos. Os fatores que aumentam o 
risco de toxicidade do SNC incluem baixa massa 
corporal, disfunção hepática ou renal grave e uso 
concomitante de substâncias, como o álcool 
Os efeitos anticolinérgicos, mais proeminentes nos de 
primeira geração, consistem em dilatação da pupila, 
ressecamento dos olhos, boca seca, retenção urinária e 
dificuldade miccional 
O fato de alguns indivíduos terem sono com Loratadina 
é por conta do limiar de sono mais baixo, assim os 
poucos anti-histamínicos que atravessam a barreira 
hematoencefálica já são suficientes para provocar 
sonolência nesses indivíduos 
 
FARMACOLOGIA DA IMUNOSSUPRESSÃO 
A supressão farmacológica do sistema imune utiliza 
oito tipos de abordagens: 
I. Inibição da expressão genica para modular 
respostas inflamatórias 
II. Depleção das populações de linfócitos em 
expansão com agentes citotóxicos 
III. Inibição da sinalização de linfócitos para 
bloquear ativação e expansão dessas células 
IV. Neutralização de citocinas e receptores de 
citocinas essenciais para mediar a resposta 
imune 
V. Depleção de células imunes específicas, 
habitualmente por anticorpos específicos 
contra células 
VI. Bloqueio da coestimulação para induzir 
anergia 
VII. Bloqueio da adesão celular para impedir a 
migração e o guiamento das células 
inflamatórias 
VIII. Inibição da imunidade inata, incluindo 
ativação do complemento 
 
INIBIDORES DA EXPRESSÃO GÊNICA 
GLICOCORTICOIDES 
▪ Efeitos metabólicos: os glicocorticoides são 
análogos do cortisol e exercem efeitos 
metabólicos importantes sobre quase todas as 
células do organismo, em doses 
farmacológicas, suprimem a ativação e função 
de células do sistema imune. Sua ação promove 
um desvio da resposta para um padrão Th2, 
com características anti-inflamatórias 
dependentes do aumento de citocinas como IL-
1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13. 
Induz ainda a secreção do TGF-β, cpaz de 
reduzir a ativação do linfócito T e a proliferação 
celular. São capazes de inibir citocinas pró-
inflamatórias, como IL-2 e IL-12, IFN-γ e TNF-
α, bem como moléculas de adesão ou enzimas. 
Um dos principais mecanismos de ação 
moduladora sobre o processo inflamatório é 
exercido sobre a taxa de expressão de fatores de 
transcrição, redução da ação histamínica, 
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diminuição da síntese de prostaglandinas 
(fosfolipases A2) e ativação do plasminogênio 
▪ Ações fisiológicas: o cortisol na forma não 
ligada difunde-se pela membrana plasmática 
para o citosol. Existem dois tipos de receptores 
para os glicocorticoides: tipo I 
(mineralocorticoides) e tipo II. Há formação de 
um complexo após ligação com o receptor e 
sofre dimerização, por sua vez dimerizado, o 
complexo liga-se a elementos de resposta aos 
glicocorticoides (ERG) que podem intensificar 
ou inibir a expressão de genes 
▪ Indicações terapêuticas: amplo espectro, 
podendo ser utilizados de forma substitutiva 
em casos de insuficiência adrenocortical, no 
diagnostico de doenças como a síndrome de 
Cushing, suprimir inflamação, asma, rejeição 
de transplante e artrite reumatóide. Também 
podem ser empregados no tratamento agudo 
da hipoglicemia ou hipercalcemia 
▪ Efeitos adversos importantes: necessário um 
rigoroso monitoramento em pacientes tratados 
com glicocorticoides. Analisando diabetes, 
osteoporose, cataratas, aumento do apetite 
levando ao ganho ponderal, hipertensão, 
susceptibilidade da resistência às infecções, 
disfunção hipofisária/gonadal, sistema 
cutâneo, manifestações psiquiátricas, dentre 
outros 
▪ Suspensão do uso: a retirada da corticoterapia 
é uma situação que deve ser planejada, pois a 
retirada inadequada pode determinar a 
reativação da doença de base ou quadro de 
insuficiência adrenal aguda consequentemente 
à supressão prolongada do eixo HHA, uma vez 
que o hipotálamo e hipófise necessitam de 
várias semanas a meses para o 
restabelecimento da produção adequada de 
ACTH 
▪ Fármacos: inibem a expressão de COX-2; 
induzem lipocortinas e ativam vias anti-
inflamatórias endógenas. Não corrigem a 
etiologia da doença subjacente, mas limitam os 
efeitos da inflamação 
 
AGENTES CITOTÓXICOS 
ANTIMETABÓLITOS 
Mecanismos levam à redução nos níveis celulares de 
AMP e GMP, que são metabólitos essenciais para as 
sínteses de DNA e RNA, armazenamento de energia, 
sinalização celular e outras funções 
▪ Azatioprina: a AZA é um pró-fármaco do análogode 
purina, a 6-MP, lentamente liberado à medida que 
AZA reagem de modo não enzimático com 
compostos sulfídricos. A liberação lenta de 6-MP 
favorece a imunossupressão. Possui elevada 
absorção no TGI e metabolização hepática mediada 
pela xantino oxidase 
o Fármacos que interferem na concentração da 
AZA → Alopurinol: a eficiência e toxicidade são 
potencializadas numa coadministração, uma 
vez que permite uma redução da dose de 6-MP 
em até dois terços. O Alopurinol inibe a xantino 
oxidase, impedindo, assim, a oxidação da 6-MP 
a seu metabólito inativo 
 
INIBIDORES ESPECÍFICOS DA SINALIZAÇÃO 
DOS LINFÓCITOS 
CICLOSPORINA: 
A CsA inibe a produção de IL-2 pelas células T ativadas. 
Atua por meio da ligação à ciclofolina, formando um 
complexo que se liga à calcineurina, inibindo sua 
atividade de fosfatase. Ao inibir a desfosforilação do 
FNTA, a CsA impede a translocação do FNTA para o 
núcleo, portanto, suprime a produção de IL-2 
Normalmente: a estimulação das células T aumentam o 
nível de Ca2+ e este ligado a calmodulina ativa a 
desfosforilação mediada pela calcineurina do FNTA, o 
qual é ativado e transferido para o núcleo, onde induz 
a transcrição do gene IL-2 
Graves efeitos adversos: nefrotoxicidade, hipertensão, 
hiperlipidemia, neurotoxicidade e hepatoxicidade 
 
Prednisona (pró-fármaco), Prednisolona (ativo), 
Metilprednisolona e Dexametasona 
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INIBIDORES DO MTOR 
SIROLIMO (OU RAPAMICINA) 
Liga-se à FKBP (intracelular) bloqueando a sinalização 
do receptor de IL-2, necessária para proliferação de 
células T. o complexo sirolimo-FKBP liga-se ao alvo 
molecular da mTOR e o inibe, com isso inibe a síntese 
de proteínas e interrompe a divisão celular na fase G1 
Possui baixa absorção no TGI (atenção aos alimentos 
gordurosos) e metabolização hepática pela CYP3A4 
Efeitos adversos: hiperlipidemia, leucopenia, 
trombocitopenia, anemia, úlceras orais e aumento do 
colesterol e triglicérides 
DEPLEÇÃO DE CÉLULAS IMUNES 
ESPECÍFICAS 
Anticorpos utilizados como alvo depletam células 
reativas do sistema imune 
 
ANTICORPOS MONOCLONAIS 
OKT3: dirigido contra a CD3 humana, que é importante 
na ativação do receptor de células T. o tratamento com 
OKT3 causa depleção do reservatório disponível de 
células T pela ativação do complemento mediada pelo 
anticorpo e remoção dos imunocomplexos 
Como o OKT3 é dirigido contra todas as células T, o 
tratamento pode resultar em imunossupressão 
profunda, mas transitória, já que os níveis normalizam 
em 1 semana após interrupção. Além disso, essa terapia 
pode também ativar amplamente as células T 
resultando em uma síndrome de liberação de citocinas 
Outra limitação é que o OKT3 pode induzir a produção 
de anticorpos contra regiões do OKT3 específicas, o que 
reduziria a eficácia do fármaco 
INIBIÇÃO DAS CITOCINAS 
INIBIDORES DO TNF-Α 
Macrófagos, mastócitos e células Th ativadas 
(principalmente Th1) secretam TNF- α, a qual estimula 
a produção de metabólitos citotóxicos pelos 
macrófagos, aumentando, assim, a atividade fagocítica, 
além dessa citocina estimular a produção de proteínas 
da fase aguda 
IMUNOLOGIA – FARMACOLOGIA (Golan) Gabriela Chioli Boer – T9 
Demonstra eficácia terapêutica nas doenças de artrite 
reumatóide, psoríase e doença de Crohn 
Funções propostas do TNF na artrite reumatóide: o TNF 
é secretado por macrófagos ativados na articulação 
acometida. Em primeiro lugar, o TNF ativa as células 
endoteliais a suprarregular a expressão de moléculas de 
adesão e a sofrer outras alterações que promovem 
adesão e diapedese dos leucócitos. Em segundo lugar, o 
TNF exerce efeito de retroalimentação positiva sobre 
monócitos e macrófagos, promovendo a secreção de 
citocinas (IL-1), que junto do TNF estimula os 
fibroblastos sinoviais a aumentar a expressão de 
mataloproteases da matriz, prostaglandinas e citocinas, 
que degradam a cartilagem articular. 
Todos os pacientes devem ser submetidos a triagem 
para tuberculose antes de iniciar o tratamento, dado 
risco aumentado de reativação da tuberculose latente. 
Todo paciente que adquire infecção durante uso de 
inibidor de TNF-α deve ser submetido a avaliação e 
antibioticoterapia agressiva 
 
Etanercepte (dímero do receptor de TNF solúvel); 
Infliximabe, Adalimumabe e Golimumabe (são 
anticorpos monoclonais anti-TNF-α