Farmacocinética dos Anestésicos Inalatórios

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FARMACOCINÉTICA DOS ANESTÉSICOS INALATÓRIOS
1) INTRODUÇÃO
Farmacocinética: estuda o que ocorre desde a administração da droga até a concentração dela no sítio efetor, no local onde ela vai exercer a ação. Trata-se da absorção, da distribuição, metabolização e eliminação da droga. 
Farmacodinâmica: vai quantificar a relação da concentração no sítio efetor e o efeito específico da droga.
Nas anestesias se busca a analgesia, a hipnose, o bloqueio das respostas autonômicas (Ex: taquicardia, pressão alta) e neuro-hormonais (liberação dos mediadores da inflamação) e o relaxamento muscular (uso de bloqueadores neuromusculares).
Quase todas as drogas venosas e inalatórias dão certo grau de relaxamento, então o relaxante muscular só é usado em casos de cirurgias intracavitárias, onde se vão afastar músculos, vai precisar de um relaxamento melhor. Entretanto, acaba-se usando em quase todas as cirurgias.
A anestesia geral é composta de fases, onde a indução é quando você tá colocando a droga no paciente, começando a sua anestesia; manutenção e quando acaba a cirurgia vai ter a regressão.
Os anestésicos inalatórios já foram muito usados como o anestésico principal em cirurgias, hoje em dia, usa-se mais para manter. Os anestésicos inalatórios têm a peculiaridade de dar analgesia, bloqueio de respostas, hipnose e o relaxamento muscular, então, eles podem ser usados como agentes únicos da fase anestésica geral. Entretanto, essa alternativa é mais usada em crianças, em adultos não se consegue, porque a dose para conseguir anestesiar é uma dose muito alta devido a uma massa corporal bem maior para saturar os tecidos e corre risco de efeitos colaterais e atingir níveis tóxicos.
Existem três tipos de anestesia:
· Geral inalatória pura: somente o gás, usa-se uma máscara e quando o paciente tiver num plano profundo, eu entubo o paciente, coloco ele na ventilação mecânica e administro a inalatória.
· Geral balanceada: começa com doses venosas e depois que entubo o paciente, usa-se a inalatória com doses venosas só pra manter. É a mais comum.
· Venosa total: não se usa inalatória.
OBS: Anestésicos inalatórios podem irritar as vias aéreas (tosse, broncoespasmo, sialorreia, laringoespasmo), então eu não posso começar a anestesia com eles, tendo que usar os que não irritam, como o isoflurano e o halotano. 
MECANISMO DE AÇÃO DOS INALATÓRIOS: são captados no pulmão, passam dos alvéolos para a corrente sanguínea e são distribuídos para o sitio efetor no SNC (encéfalo e medula). Só que eles também são distribuídos para os outros sistemas, e nesses outros eles provocam os efeitos colaterais. Agem na interface lipídico-proteíco, se acoplando à proteína, que muda sua conformação e assim a condutância dos íons. Eles agem basicamente nas sinapses, tanto na transmissão excitatória, como na inibitória, predominantemente os anestésicos inalatórios eles facilitam mecanismos inibitórios.
Quando acaba a anestesia, desliga-se o anestésico que está administrando e aí o sentindo é o inverso, ou seja, por diferença de pressão, o anestésico vai ser puxado até os pulmões onde ocorre a maior parte da sua eliminação.
O anestésico inalatório é POUCO METABOLIZADO, então a sua ELIMINAÇÃO É QUASE QUE TOTALMENTE PELO PULMÃO. A metabolização está ligada a solubilidade.
Quanto MAIS METABOLIZADO o anestésico, MAIS TÓXICO ELE É PARA O LOCAL onde ele vai ser metabolizado.
OBS: O mais metabolizado é o halotano, cerca de 20%.
2) CONCEITOS IMPORTANTES
Concentração alveolar mínima (CAM) é a dose mínima que tem que ter no alvéolo para conseguir anestesiar o paciente. Ela é determinada assim: é a DOSE QUE 50% DOS PACIENTES NÃO VÃO RESPONDER AO ESTÍMULO ÁLGICO, essa é chamada de dose efetiva (DE-50).
Maior CAM: menor potência do anestésico
Menor CAM: maior potência (quanto menor a dose para atingir efeito, maior a potência)
Tem-se também a CAM estendida (1,3) que é a DE-90, vai ser a CAM acrescida de 1/3 (a CAM + 33,3% da CAM). Assim, significa que nessa dose 90% dos pacientes não respondem aos estímulos álgicos. Para conduzir bem a anestesia, tem que se estar nessa janela terapêutica entre a DA-50 e a DA-90.
Subdose: pode não anestesiar o paciente corretamente. Abaixo da CAM.
Sobredose: aumentam as chances de efeitos colaterais. Dose acima da CAM estendida.
Janela Terapêutica: DE 50 e DE 90
A CAM não é fixa, tem alguns fatores que a alteram. Existem algumas condições que vão diminuir a quantidade de anestésico e outras que vão aumentar. Idade, à medida que a pessoa vai envelhecendo ela vai ficando mais sensível e a quantidade de anestésico necessária vai ser menor. Uso de algumas drogas adjuvantes na cirurgia também pode diminuir a quantidade de anestésico, como barbitúricos, benzodiazepínicos, porque essas drogas já causam sedação, algumas drogas são secundárias de analgesia. Alguns distúrbios eletrolíticos, estados metabólicos e na febre vai se precisar de mais anestésico devido ao estado hipercatabólico.
CAM acordado: quando o pct está acordando da anestesia. Quando a CONCENTRAÇÃO NO ALVÉOLO CAI DE 40-50%. Nesse estado de regressão da cirurgia, o PACIENTE É CAPAZ DE RESPONDER A COMANDOS VERBAIS. Ex: levantar a cabeça, piscar os olhos, mas não necessariamente ele está consciente. Existem estágios da regressão. O primeiro, o paciente só responde a estímulos dolorosos profundos. O segundo é o da CAM acordado, onde ele responde a comandos verbais e o terceiro ele responde a questões como o nome, onde está e no quarto ele está totalmente consciente e orientado. Pode se aplicar a Escala de Ramsay para avaliar o grau de sedação em pacientes.
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO ÓLEO/GÁS OU COEFICIENTE DE SOLUBILIDADE é importante porque quanto mais lipossolúvel o anestésico, mais potente ele vai ser e no caso dos anestésicos inalatórios ela vai ter uma metabolização maior. Sobre o coeficiente de solubilidade, quando duas partições estão em equilíbrio (alvéolo/sangue), não haverá passagem de um lugar para o outro. Quanto menor a CAM, menos anestésico se precisa para anestesiar e mais potente vai ser ele.
Anestésicos inalatórios mais utilizados são: halotano, enflurano e metoxiflurano (há muito tempo não é usado). O Halotano é o mais potente, maior taxa de metabolização (+ tóxico), tem menor CAM (0,8), coeficiente de solubilidade é de 2,3. Tem ainda o isoflurano, sevo2flurano e o desflurano (maior CAM, ou seja, menos potente e o coeficiente de solubilidade é pequeno).
Hoje em dia, a tendência é usar os anestésicos menos potentes e menos solúveis. Quanto mais solúvel, a indução vai ser mais lenta e a regressão também, e ainda a metabolização é maior. Cada tecido tem sua capacidade de saturação, então quanto maior o coeficiente de solubilidade mais aquele tecido vai armazenar uma quantidade maior, então se o meu coeficiente de solubilidade for menor eu saturo mais rápido aquele tecido e vou para outro canto.
OBS: A gordura é pouco vascularizada, então serve como um grande reservatório de anestésico. Então quanto mais lipossolúvel eu usar, mais ela vai sequestrar e mais vai retardar a regressão da cirurgia.
3) VANTAGENS DE UM ANESTÉSICO INALATÓRIO
· Precisão do controle do nível de profundidade anestésica – o inalatório é usado para manter, com ele eu consigo alternar rapidamente, aprofundando ou superficializando o plano anestésico. Se eu tiver usando o mais lipossolúvel essa técnica vai ser mais difícil. Posso usar nas cirurgias onde se tem uma variação do controle da dor muito grande, em uma hora se tem dor intensa e em outra o estímulo álgico não vai ser tão intenso, e você pode mexer na concentração no sítio efetor rapidamente.
· Possibilidade da utilização de monitores de fração dos gases: monitorização dos gases que estão sendo administrados (O2, halogenados, ar comprimido (N2O)), e o que está voltando do paciente. Isso é muito importante, porque hoje a gente trabalha com anestesia autocontrolada em que eu consigo anestesiar e não ter efeitos colaterais. É quantificado quanto eu preciso no sítio efetor para ter determinado efeito;
· Capacidade de alterar rapidamente a concentraçãona biofase. A biofase é onde vai ser exercido o efeito;
· Possibilidade de usar agente único para indução e manutenção;
· Menor custo operacional – Além dos anestésicos serem mais baratos eu posso usar o sistema fechado – No respirador eu tenho o ramo inspiratório e o expiratório, se eu fechar todas as válvulas, o ar fica circulando carro-paciente-carro. Então se economiza, porque vai precisar de menos anestésico ao longo do tempo, porque eu não estou perdendo nada para o meio.
· Recuperação rápida nos anestésicos com baixo coeficiente de partição sangue/gás (ou solubilidade ou λ).
4) CARACTERÍSTICAS DE UM ANESTÉSICO IDEAL
· Ação previsível;
· Indução e recuperação rápidas e suaves;
· Ausência de efeitos colaterais;
· Não ser inflamável;
· Metabolismo mínimo ou ausente. Quanto maior o metabolismo, maior a toxicidade no local onde ele é metabolizado, assim pode ser nefrotóxico (Enflurano), hepatotóxico (Halotano);
· Possibilidade de mensuração plasmática, que não vai ser uma mensuração direta, isso vai ser feito indiretamente pela concentração dos gases expirados e isso permite relacionar o efeito que eu quero com a dose que eu vou usar, e entra naquele âmbito da anestesia alvo controlada
· Ser estável quimicamente, o que faz de fácil armazenamento, utilização e transporte.
· Baixo Custo
OBS: O Xenônio é o que mais preenche as características de anestésico ideal.
5) OBJETIVOS DA ANESTESIA INALATÓRIA
· Indução anestésica rápida;
· Redução dos “vales e picos” da concentração anestésica na indução e manutenção;
· Prevenir a possibilidade de consciência intra-operatória inadvertida. Combate o risco fazendo uma medicação pré-anestésica prévia que cause amnésia no paciente (Ex: midazolan) ou mantém o inalatório com a concentração sempre clínica para que o paciente não tenha esse problema. O índice biespectral monitora a profundidade anestésica para saber se o paciente está sedado profundamente ou superficialmente. Ele faz um encefalograma contínuo no paciente e traduz o estado de vigília de 0-100, sendo 80-100 estado vígil, de 60-80 sedação superficial e de 0-60 sedação profunda. Trabalha-se de 0-60. Muito caro.
· Recuperação rápida;
Quando eu vou fazer anestesia inalatória eu uso o carro de anestesia, que tem a central de gases: oxigênio, N2O, ar comprimido. Sempre quando eu for fazer anestesia eu misturo o O2 (p/ diminuir a fração de O2 administrado), ou mistura com ar comprimido ou com óxido nitroso que é, tb, um anestésico inalatório. Ao misturar com este último você diminui a CAM, o ar comprimido não diminui.
Eu vou trabalhar com três frações do anestésico: a FRAÇÃO ADMINISTRADA, que eu programo; a FRAÇÃO INSPIRADA (Fi) que é a da transição do respirador para a via aérea do paciente (no caso, a artificial) e dentro do alvéolo eu tenho a FRAÇÃO ALVEOLAR (Fa).
Para anestesiar o paciente, a fração alveolar tem que ir subindo nos alvéolos até se equiparar com a fração inspirada, ela vai subir quando os sistemas estão saturados. Atentar que quanto maior o volume do tubo, o gás vai ter que ocupar um espaço maior, e então eu vou precisar de um maior volume de gás e o equilíbrio entre a inspirada e a alveolar vai se dá mais lentamente. E se eu aumentar o fluxo de gás, mais rápido eu vou preencher e o meu sistema vai entrar em equilíbrio.
VARIÁVEIS DO EQUILÍBRIO ENTRE Fi/Fa
Ventilação alveolar (quanto maior ventilação, mais gás estou levando para o alvéolo, mais rápido é o equilíbrio).
Capacidade residual funcional (quanto maior a capacidade residual funcional, o espaço ocupado pelo anestésico vai ser maior. Então, se eu tenho um volume maior para ser ocupado, a indução se dá mais lentamente).
Coeficiente de solubilidade (lipossolubilidade), quanto maior ele for, mais rapidamente vai passar para o sangue e a indução vai ser mais lenta, porque eu vou acabar diminuindo minha fração alveolar e vai ficar mais difícil chegar ao equilíbrio.
Débito cardíaco (DC), quanto mais elevado o DC, maior a quantidade de anestésico que vai para o cérebro e todo o organismo, então demora para chegar ao equilíbrio (mais demorada é a indução anestésica). E QUANTO MENOR O DC, MAIS RÁPIDO SERÁ A INDUÇÃO ANESTÉSICA (sequestra menos do alvéolo), se tiver em dose excessiva deprime o coração em nível local e central e isso piora mais ainda a depressão.
Então, minha dose é a fração administrada que vai para o sangue em determinada concentração plasmática (não consegue mensurar), em que, à medida que está no plasma o anestésico é distribuído para o sistema nervoso central (objetivo ou biofase: local de atuação) e também para todas as outras vísceras e sistemas (onde irá ocorrer os efeitos colaterais). À medida que chega no plasma, os anestésicos que são metabolizados já começam a ser metabolizados pelo fígado ou rim (poucos são metabolizados) e eliminados.
Então, o ideal é a anestesia autocontrolada, pois relaciona o efeito com a dose, ou seja, analisa a dose ideal para ocorrer a indução (maior que subdose) e que ocorra a menor quantidade de efeitos colaterais possíveis (menor que sobredose).
No sangue, o anestésico vai para os tecidos, na ordem: PRIMEIRO PARA OS MUITOS VASCULARIZADOS (vísceras, que correspondem a 10% de massa e recebem 75% do DC: cérebro-SNC, coração, rins, fígado etc = saturam logo e param de "puxar" em 10 a 15 min), MÉDIA VASCULARIZAÇÃO (músculos e ossos, que correspondem a 50% da massa e recebem 20% do DC: saturam e param de "puxar" em 25 a 30 min) e POUCO VASCULARIZADOS (tecido celular subcutâneo-gordura, varia de acordo com o paciente -obeso ou não, e só recebe 2% do DC: não consegue ser saturada no tempo de anestesia clínica, por isso é que nunca consegue a razão igual a 1 entre a fração inspirada com a alveolar).
Quando os sistemas saturam, eles param de "puxar" e a razão fração inspirada/fração alveolar se aproxima de 1 (gordura continua "puxando"). Então, quando satura o SNC a fração inspirada com a alveolar tende a entrar em equilíbrio e o paciente fica anestesiado (já tem condições de plano cirúrgico logo em 15 minutos), nesse momento a fração expirada reflete a fração alveolar, que reflete a fração dentro do cérebro. Então, a pressão parcial do anestésico inalatório dentro do cérebro é igual a fração expirada. Tudo isso é possível pela anestesia autocontrolada, analisando todos os dados fornecidos pelos monitores (mesmo que seja por suposição, por meio das pressões dos gases).
Assim, a gordura irá servir como um reservatório, ou seja, quanto maior o tempo utilizado de anestésico inalatório, mais será sequestrado pela gordura. QUANTO MAIOR A QUANTIDADE DE GORDURA DO PACIENTE, MAIOR A CAPACIDADE DE ARMAZENAR esse anestésico inalatório. Então, isso RETARDA A REGRESSÃO DA ANESTESIA, ou seja, tem como alternativa usar um anestésico inalatório pouco solúvel e associar com outras alternativas (por exemplo: gastroplastia usa-se mais endovenoso, pois paciente tem muita gordura para armazenar anestésico).
OBS: Quanto MAIOR A LIPOSSOLUBILIDADE do anestésico, MAIS POTENTE ele é e MAIS LENTA É A INDUÇÃO E A RECUPERAÇÃO. Porém, para a indução ocorrer de forma mais rápida, basta aumentar bastante a fração inspirada (aumento de dose), porém deve-se fazer com uma droga que possui poucos efeitos adversos e vai diminuindo quando ocorrer o equilíbrio.
6) EFEITO DO SEGUNDO GÁS 
Hoje em dia não se usa muito, pois necessita do óxido nitroso - N2O (que seria o primeiro gás) e em Teresina é complicado de obter esse gás. O efeito do segundo gás CONSISTE EM ADMINISTRAR O ÓXIDO NITROSO COM OUTRO HALOGENADOS, em que o ÓXIDO NITROSO DEVE ESTAR EM ELEVADAS CONCENTRAÇÕES. Em que o HALOGENADO TENDE A ABREVIAR O TEMPO DE INDUÇÃO ANESTÉSICA, TORNÁ-LA MAIS RÁPIDA.
Pode-se usar um halogenado pouco solúvel e a indução será ainda mais rápida. Porém, o objetivo é utilizar com algum inalatório de indução lenta, para abreviar esse tempo (ex: halotano).
Então, administra-se o óxido nitroso (primeiro gás) em elevadas concentrações, que irá ser administrado junto com o gás oxigênio e o halogenado para dentro dos alvéolos e isso tende a ocupar acapacidade residual do alvéolo mais rapidamente, ocorrendo mais rapidamente o equilíbrio, levando a indução anestésica. Esse óxido nitroso é extremamente difusível (pentão, ocupa a capacidade residual rapidamente e passa rapidamente para o plasma e para os tecidos e concentra o segundo gás (halogenado) dentro do alvéolo, aumentando a fração alveolar. Porém, o oxigênio não passa tão rapidamente pois já tem uma quantidade de oxigênio no alvéolo, que chega a 60 a 80%, então a concentração não é tão diferente da administrada (NÃO ENTEDI).
O EFEITO DO SEGUNDO GÁS OCORRE POR USAR O SINERGISMO DELE COM ÓXIDO NITROSO (somatório dos efeitos analgésicos), que irão passar em grande quantidade e irá concentrar o halogenado no alvéolo, chegando rapidamente em equilíbrio (fração alveolar do halogenado = fração inspirada), tornando a indução mais rápida.
OBS: Há ALGUMAS SITUAÇÕES EM QUE NÃO SE PODE UTILIZAR O ÓXIDO NITROSO, pois ele é muito difusível, inclusive para cavidades. Por exemplo, se tem uma BULHA PULMONAR, ele ocupa aquele espaço e de forma muito rápida, aumentando a pressão e o volume daquela cavidade. Isso pode romper a bulha, levando a um pneumotórax. Outro exemplo é em CIRURGIA NO OUVIDO MÉDIO, em que ele aumenta a pressão da membrana timpânica podendo levar ao rompimento (ou saída em caso de colocação de enxerto de membrana). Outro exemplo é em CIRURGIA ONDE TEM RISCO DE EMBOLIA AÉREA (principalmente CIRURGIAS NEUROLÓGICAS), em que se tem umas posições que a cabeça e os vasos ficam em nível mais elevado que o coração, em que a pressão fica subatmosférica, em que puxa o ar, podendo levar a uma embolia pulmonar.
7) VENTILAÇÃO ALVEOLAR
O que age entre a fração inspirada e a fração alveolar é: ventilação alveolar, que quanto maior, mais rapidamente se eleva a fração alveolar (tenta compensar o que está sendo captado, aumentando a fração alveolar equiparando a fração inspirada, levando a indução mais rápida). A ventilação alveolar aumentada depende também do calibre dos vasos, se tem uma ventilação alveolar aumentada está eliminando bastante gás carbônico e isso leva a vasoconstricção dos sistemas periféricos e vasodilatação pulmonar. Então, ocorre vasoconstricção cerebral, chegando menos anestésico para o cérebro e isso aumenta o tempo de indução.
Quanto mais rápido a ventilação alveolar, mais rápido se dá o equilíbrio.
Quanto menor a capacidade residual, mais rápido se dá o equilíbrio. Quanto maior a solubilidade, menor o coeficiente de solubilidade e mais lenta a indução e mais lenta a recuperação, mais potente e maior a metabolização, levando a maiores efeitos colaterais.
8) VENTILAÇÃO ESPONTÂNEA x VENTILAÇÃO MECÂNICA 
A indução do paciente sob máscara (sistema aberto), o paciente continua respirando, a ventilação está aumentada e quando ele entra em plano anestésico com ventilação espontânea, ocorre depressão dos centros respiratórios superiores (satura e ocorre a depressão), isso faz com que o tronco cerebral mande o comando para diminuir a ventilação alveolar e o paciente começa a ficar com a frequência respiratória mais lenta, em que isso é um reflexo protetor, pois se isso não ocorrer o risco de depressão é mais elevado. Na ventilação mecânica, o anestesista programa e manda aquela quantidade x, e não ocorre essa diminuição da frequência, ocorrendo maior risco de efeitos colaterais.
Na criança se consegue fazer com máscara porque ela tem uma ventilação alveolar bastante alta (alta frequência respiratória) e ela entra em equilíbrio mais rapidamente com a mesma dose em comparação a um adulto.
9) RECUPERAÇÃO
Inicia-se com o desligamento da fração administrada, ocorrendo o sentido inverso: sangue vai "lavar" os sistemas e trazer o anestésico de volta para o alvéolo e ocorrer a recuperação. Caso o paciente possua um bom débito cardíaco e boa ventilação alveolar, ele consegue em 10 a 20 minutos eliminar o anestésico das vísceras, ossos e músculos.
A recuperação da anestesia vai depender de vários fatores, como a duração da anestesia (quanto maior o tempo, mais halogenado no organismo e mais sequestro de anestésico pela gordura, demorando mais a recuperação), débito cardíaco (DC normal ou reduzido, fração alveolar cai rapidamente e retira mais rapidamente, levando a recuperação mais rápida), massa corporal do paciente (quanto maior, mais gordura e maior quantidade de anestésico sequestrado, mais demora para recuperação), solubilidade do agente (quanto maior a solubilidade, maior afinidade com a gordura e mais lenta a recuperação). Então, os anestésicos mais potentes e mais lipossolúveis têm a indução e a recuperação mais lenta, porque eles ficam mais tempo e em maior quantidade sequestrados na gordura.