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CASO CLÍNICO 5
Gabriela Bertoletti Olmi
R1 do Programa de Clínica Médica do Hospital Geral de Caxias do Sul
Dia 8 de Abril de 2021
From the Department of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, 
Johns Hopkins 
University School of Medicine, Baltimore
N Engl J Med 2021;384:1248-60.
Copyright © 2021 Massachusetts Medical Society
Relato de caso
Mulher de 64 anos com história de diabetes tipo 2 há 10 anos apresenta-se para uma consulta de 
rotina. Ela não monitora seus níveis de glicose no sangue rotineiramente em casa. Ela não tem 
retinopatia ou neuropatia. Ela ouviu dizer que certos medicamentos para diabetes podem reduzir o 
risco de doenças cardiovasculares. O que você aconselharia? 
 HPP
• IAM há 4 anos
• DM tipo 2
• HAS
• DLP
 Medicações contínuas: Metformina 500mg 2cp/2x ao dia, Losartana 50mg/d, 
Hidroclorotiazida 25mg/d, Atorvastatina 40mg/d, AAS 100mg/d
 Exame Físico: PA 128X75mmhg / IMC 33
 Exames Laboratoriais: Hbglicada 7,9% / CT 155 / LDL 54 / HDL 78 / TG 126 / TFG 76 / 
Relação Alb/CreUri 25
Prevalência do Problema Clínico
 O diabetes afeta mais de 450 milhões de pessoas em todo o mundo 
com prevalência global de 9,3%. 
 O diabetes tipo 2 é responsável por 90 a 95% de casos e é 
caracterizada pela perda progressiva de secreção adequada de 
insulina, geralmente em pessoas com resistência à insulina. 
 As principais complicações da diabetes são doenças microvasculares 
(retinopatia, neuropatia e nefropatia) e doença macrovascular 
(doença cardíaca coronária, doença vascular periférica e doença 
cerebrovascular). 
 DCV aterosclerótica e IC são as principais causas de morte em 
pacientes com DM tipo 2.
 A prevalência de doença cardiovascular aterosclerótica é duas vezes 
maior em pacientes com diabetes do que naqueles que não tem, 
sendo maior o risco entre as mulheres do que entre homens. 
Estratégias e Evidências
Avaliação
 Uma história detalhada deve ser obtida, um exame físico realizado, 
avaliação da função cardíaca deve ser feita em pacientes com 
sintomas, sinais de doença vascular ou IC (dor no peito ao esforço, 
claudicação, sopros carotídeos e edema).
 A avaliação do risco CVC entre pacientes com DM inclui a avaliação 
do estilo de vida, a presença de fatores de risco CVC, o uso de 
medicamentos para DM, alcance das metas glicêmicas, história de 
complicações microvasculares ou macrovasculares e a estratificação 
dos riscos de DCV aterosclerótica, IC e DRC. 
Estratégias e Evidências
Avaliação
 Uma abordagem centrada no paciente, com tomada de decisão 
compartilhada em relação ao desenvolvimento de um plano de 
tratamento deve ser enfatizado. 
 O risco de 10 anos de DCV aterosclerótica deve ser calculado.. A 
estimativa de risco pode ajudar a informar as decisões clínicas em 
relação às terapias preventivas, com exceção das estatinas, que são 
rotineiramente recomendadas independentemente do risco calculado 
de doença cardiovascular aterosclerótica entre pacientes com 
diabetes.
Estratégias e Evidências
Tratamento
 O objetivo do tratamento do DM é prevenir ou retardar a progressão 
das complicações e melhorar a qualidade de vida. Uma abordagem 
abrangente, incluindo mudança de estilo de vida e tratamento 
farmacológico, provou ser eficaz. 
 Esta seção analisa várias abordagens de tratamento, incluindo o uso 
de metas glicêmicas, modificação do estilo de vida e fatores de risco 
cardiovascular, e o uso de medicamentos para redução da glicose. 
 Foram comparados os alvos glicêmicos em relação aos resultados 
microvasculares e macrovasculares. 
Estratégias e Evidências
Tratamento – Alvos glicêmicos
 No Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido (UKPDS 33), 3.867 
pacientes de 25 a 65 anos de idade com DM foram aleatoriamente 
designados para receber tratamento intensivo para redução da glicose com 
insulina ou (sulfoniluréia, clorpropamida, glipizida, ou glibenclamida) ou 
tratamento convencional com dieta. O nível médio de hbglicada nos dois 
grupos durante o período de teste era de 7% e 7,9%, respectivamente.
 Em comparação com o tratamento convencional, o tratamento intensivo para 
redução da glicose reduziu significativamente o risco de complicações 
microvasculares ao longo de 10 anos de acompanhamento do estudo. 
 A maioria das complicações microvasculares durante a observação de longo 
prazo, e os riscos de IAM (15%) e morte relacionada ao diabetes (27%) que 
surgiram foram significativamente menores no grupo que haviam sido 
alocados para tratamento intensivo do que no grupo alocado para 
tratamento convencional. 
Estratégias e Evidências
Tratamento – Alvos glicêmicos
 Na Ação para controlar o risco cardiovascular em diabetes (No ensaio 
ACCORD), a redução intensiva dos níveis de glicose (ou seja, reduzir 
os níveis de Hbglicada abaixo de 6%) em comparação com o 
tratamento padrão resultou em aumentos de morte por DCV e por 
qualquer causa durante o período de teste. 
 Consequentemente, a maioria dos profissionais recomendam uma 
meta inicial de Hbglicada abaixo de 6,5%-7% para homens e 
mulheres não grávidas, se a meta for alcançável sem o 
desenvolvimento de hipoglicemia clinicamente significativa ou outros 
efeitos adversos.
Estratégias e Evidências
Tratamento – Modificação do Estilo de Vida e Diminuição 
dos Fatores de Risco CVC
 O gerenciamento do estilo de vida é enfatizado no momento em que 
o diabetes é diagnosticado e durante todo o curso da doença, assim 
como o controle dos fatores de risco CVC (ex: obesidade, dieta, 
sedentarismo, HAS dislipidemia e tabagismo) e o uso de 
medicamentos preventivos (estatinas e agentes antiplaquetários), de 
acordo com as diretrizes clínicas atuais para pacientes com diabetes. 
 Um grande ensaio randomizado envolvendo participantes com 
sobrepeso ou obesos com DM mostrou que a perda de peso, reduziu 
vários fatores de risco para DCV. Em um pequeno ensaio envolvendo 
pacientes com DM, o risco de eventos CVC foi significativamente 
menor com interações multifatoriais (mudanças no estilo de vida 
seguidas de tratamento farmacológico visando diminuicão dos fatores 
de risco CVC) do que com a terapia convencional. 
Estratégias e Evidências
Tratamento - Medicamentos para Redução da Glicose 
 Uma orientação proposta mais recente enfatiza um nível mais amplo 
de preocupações de segurança. Ensaios de resultados 
cardiovasculares pós-comercialização foram conduzidos para agentes 
no inibidor dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4) (Ex Sitagliptina, Linagliptina, 
Saxagliptina), Agonista do receptor do peptídeo semelhante ao 
glucagon (GLP-1) (Ex:Victoza®, Liraglutida) e cotransportador sódio-
glicose classes de inibidores tipo 2 (SGLT2) (Ex anagliflozina, 
dapagliflozina e empagliflozina).
 Afim de acumular um número suficiente de eventos ao longo de uma 
mediana de 2 a 5 anos de acompanhamento, cada um desses ensaios 
envolveu aproximadamente 5.000 a 15.000 participantes, a maioria 
dos quais tinha doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, 
com o restante sendo de alto risco.
Estratégias e Evidências
Tratamento - Medicamentos para Redução da Glicose 
 O desfecho primário foi um evento cardiovascular adverso importante, 
incluindo IAM não fatal, AVCl não fatal ou morte por doença cardiovascular. 
 Os achados desses estudos não apenas indicaram segurança CVC mas 
também mostraram superioridade de agentes específicos nas classes de 
agonista do receptor de GLP-1 e inibidor de SGLT2 em relação aos 
desfechos CVC. 
 Consequentemente, a maioria dos profissionais recomenda o uso dessas 
drogas para redução do risco CVC em pacientes com DM que 
estabeleceram doença cardiovascular aterosclerótica e em pacientes 
específicos com alto risco de doença cardiovascular, independentemente 
de seus alvos glicêmicos.
Estratégias e Evidências
Tratamento - Insulina
 Os resultados dos estudos dos efeitos da insulina nos desfechos 
cardiovasculares foram inconsistentes, metformina + controle do 
estilo de vida + redução do fator de risco de DCV não foiestabelecido 
redução do risco.
 Considere medicamentos adicionais independentemente da 
Hbglicada está no nível-alvo ASCVD estabelecido (ou com alto risco 
de DCV), adicionar inibidor tipo 2 SGLT2 ou agonista do receptor de 
GLP-1 com benefício DCV necessário para atender às metas 
glicêmicas. Adicionar inibidor de SGLT2 com benefício demonstrado 
em insuficiência cardíaca. 
 Os resultados de outro ensaio envolvendo pacientes com DM (85% 
com DCV estabelecida ou DRC moderada) não mostraram diferenças 
significativas entre a insulina degludec de ação ultralonga e glargina 
na incidência de desfechos cardiovasculares.
Estratégias e Evidências
Tratamento – Sulfoniuréias
 Embora tenha havido preocupações em relação à associação de um 
risco aumentado de DCV com o uso da sulfoniluréia tolbutamida de 
primeira geração, gerando um alerta em toda a classe sobre o risco 
de morte por causas CVC, nenhum risco aumentado de IAM ou morte 
relacionada ao DM foi relatado em participantes atribuídos a uma 
sulfonilureia (clorpropamida ou gliburida) em comparação com o 
tratamento convencional. 
 Uma metanálise que incluiu ensaios de sulfonilureias de segunda e 
terceira geração (glipizida, gliburida e glimepirida) não sugeriram um 
risco geral aumentado de IAM ou morte por DCV.
Estratégias e Evidências
Tratamento – Biguanidas
 A metformina é amplamente considerada a droga de escolha para a 
maioria dos pacientes com DM. As descobertas no UKPDS 34 
sugeriram benefícios CVC. 
 Entre 753 participantes com sobrepeso com DM designados para 
receber tratamento intensivo com metformina ou tratamento 
convencional, aqueles designados aleatoriamente para receber 
metformina tiveram reduções significativas no risco de IAM (39%) e 
morte relacionada ao diabetes (42%) durante o período de teste de 
10 anos.
Estratégias e Evidências
Tratamento – Tiazolidinedionas 
 Embora a rosiglitazona, uma tiazolidinediona, tenha sido relatada como 
resultando em riscos significativamente aumentados de IAM e morte por 
DCV em uma grande metanálise de 42 estudos. Um grande estudo no qual 
rosiglitazona (com metformina ou uma sulfonilureia) foi comparado com o 
tratamento de controle (metformina mais uma sulfonilureia) não apoiou a 
associação de risco cardiovascular aumentado com rosiglitazona. 
 Em um ensaio controlado por placebo de pioglitazona em pacientes com 
DM e doença macrovascular, não houve diferença significativa no risco de 
eventos compostos primários nos dois grupos, mas a Pioglitazona reduziu o 
risco de eventos finais secundários, que incluíram morte por qualquer 
causa, IAM não fatal e AVC durante 3 anos. 
 A pioglitazona também reduziu o risco de eventos CVC entre pacientes com 
resistência à insulina (mas sem diabetes) e uma história recente de AVCI.
Estratégias e Evidências
Tratamento – Inibidores da α-glucosidase 
 Grandes ensaios para investigar os efeitos cardiovasculares dos 
inibidores da α-glucosidase em pacientes com diabetes tipo 2 não 
foram realizados. 
 No entanto, em um grande ensaio randomizado envolvendo 
pacientes com doença cardíaca e tolerância à glicose prejudicada, o 
risco de um evento de cardiovascular foi semelhante nos grupos que 
receberam acarbose, um inibidor de α-glucosidase, e placebo durante 
5 anos. 
Estratégias e Evidências
Tratamento – Inibidores da DPP-4 
 Os inibidores da DPP-4 mostraram-se não inferiores ou seguros em 
comparação com o placebo em estudos de desfecho CVC, com 
exceção da saxagliptina, que foi associada a um risco 
significativamente aumentado de hospitalização por IC..
 Em um grande estudo randomizado, a linagliptina foi considerada 
não inferior à sulfonilureia glimepirida no que diz respeito ao risco de 
desfechos CVC.
Estratégias e Evidências
Tratamento – Agonistas do receptor de GLP-1
 Agonistas do receptor de GLP-1 específicos mostraram superioridade em 
comparação com o placebo na redução da incidência do IAM, AVC ou morte 
por causas CVC em ensaios que incluíram principalmente participantes com 
DM e DCV estabelecida.
 Nestes ensaios, reduções significativas no risco foram relatadas para 
liraglutida e semaglutida injetável.
 Em um ensaio que incluiu principalmente pacientes com alto risco de 
doença cardiovascular (apenas 32% com doença cardiovascular 
estabelecida), o uso de dulaglutido resultou em uma redução significativa 
no desfecho cardiovascular composto. Em um ensaio que envolveu 
amplamente pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou doença 
renal crônica, a semaglutida oral foi relatada como semelhante ao placebo 
para o resultado em relação a um acompanhamento médio de 16 meses.
Estratégias e Evidências
Tratamento - Inibidores de GLT2 
 Ensaios controlados por placebo envolvendo amplamente participantes com DM 
tipo 2 e DCV estabelecida mostraram reduções na incidência de IAM não fatal, 
AVC não fatal ou morte por DCV com inibidores específicos de SGLT2, incluindo 
empaglif lozin e canaglif lozin. 
 Em um ensaio que incluiu amplamente pacientes com alto risco de DCV (apenas 
40% com doença cardiovascular estabelecida), o dapaglif lozin demonstrou 
reduzir significativamente a incidência de morte por DCV ou hospitalização por 
insuficiência cardíaca. Além disso, o risco de morte por causas cardiovasculares 
ou hospitalização por insuficiência cardíaca foi significativamente menor com 
dapaglif lozin ou empaglif lozin do que com placebo entre os pacientes com 
insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, com ou sem diabetes. 
 Um ensaio controlado por placebo de um inibidor duplo SGLT1-SGLT2 em 
pacientes com diabetes tipo 2 e piora recente da insuficiência cardíaca também 
mostrou benefícios cardiovasculares
ÁREAS DE INCERTEZA 
 Vários mecanismos foram propostos para os efeitos cardiovasculares dos 
inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor de GLP-1, e permanece incerto se os 
benefícios são específicos do medicamento.
 Várias definições foram usadas para classificar os participantes restantes em alto 
risco de doença cardiovascular aterosclerótica. As análises de subgrupos em 
alguns estudos sugerem efeitos cardiovasculares semelhantes em pacientes de 
alto risco, mas a evidência de benefício nesta população é menos definitiva, e 
tanto o número necessário para tratar quanto o custo do tratamento seriam 
maior do que com pacientes com doença cardiovascular estabelecida. 
 Além disso, não se sabe se a combinação de um agonista do receptor de GLP-1 e 
um inibidor de SGLT2 conferiria mais benefícios cardiovasculares do que 
isoladamente. Os efeitos adversos de longo prazo da maioria dos agonistas do 
receptor de GLP-1 e inibidores de SGLT2 requerem um estudo mais aprofundado , 
e esses medicamentos são caros em muitos países. 
 Embora aproximadamente três quartos dos participantes em estudos de desfecho 
cardiovascular estivessem tomando metformina, as análises sugerem benefícios 
cardiovasculares semelhantes com ou sem terapia de base com metformina, e há 
controvérsia quanto à sua posição no algoritmo de tratamento para pacientes 
com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida. 
DIRETRIZES
 Diretrizes publicadas por várias organizações profissionais nos Estados Unidos, 
Canadá e Europa recomendam o uso preferencial de agentes redutores de 
glicose nas classes de inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor de GLP-1 
com benefício cardiovascular demonstrado para pacientes que atendem a 
critérios consistentes com aqueles em os ensaios randomizados mencionados 
anteriormente, que incluem pacientes com doença cardiovascular estabelecida 
e, em alguns casos, aqueles com alto risco de doença cardiovascular.
 As diretrizes são geralmente concordantes entre si, com diferenças 
relativamente pequenas no que diz respeito à orientação para pacientes de 
alto risco, aos agentes redutores de glicose específicos recomendados e às 
metas glicêmicas. A maioria das organizações e sociedades endossa o uso de 
metformina como terapia de primeira linha para diabetestipo 2, embora haja 
exceções. As recomendações apresentadas aqui estão em geral de acordo com 
essas diretrizes. 
Conclusões e recomendações
 O paciente descrito na vinheta tem diabetes tipo 2 de longa duração e doença 
cardiovascular aterosclerótica estabelecida. Além de aconselhar o paciente sobre dieta, 
recomendar um aumento gradual de exercícios e abordar outros fatores de risco para 
doenças cardiovasculares, seria benéfico prescrever um agente redutor de glicose que 
tenha demonstrado benefícios cardiovasculares. 
 Atualmente, isso incluiria agentes nas classes de agonista do receptor de GLP-1 e inibidor 
de SGLT2. Os fatores que podem orientar a escolha do agente incluem a via de 
administração e frequência, a presença de doenças coexistentes e as preferências do 
paciente. Em pacientes com diabetes e insuficiência cardíaca com fração de ejeção 
reduzida ou aqueles com doença renal crônica, os inibidores de SGLT2 com benefício 
cardiovascular ou renal comprovado devem ser considerados. 
 Para o paciente obeso descrito, um agonista do receptor de GLP-1 com benefício 
cardiovascular demonstrado seria favorecido em relação a um inibidor de SGLT2, dada a 
magnitude geralmente maior de perda de peso que foi relatada com esta classe de 
drogas. Qualquer uma das classes facilitaria o alcance da meta glicêmica individualizada 
do paciente; uma meta de hemoglobina glicada de menos de 7,0% ou 7,5% para este 
paciente estaria de acordo com várias diretrizes clínicas. Uma avaliação da capacidade 
do paciente de controlar o diabetes e a necessidade de mais educação ou suporte seria 
crítica. Ela deve ser incentivada a monitorar seus níveis de glicose no sangue em casa e 
o acompanhamento clínico 
	Slide 1
	
	Relato de caso
	Prevalência do Problema Clínico
	Estratégias e Evidências Avaliação
	Estratégias e Evidências Avaliação
	Estratégias e Evidências Tratamento
	Estratégias e Evidências Tratamento – Alvos glicêmicos
	Estratégias e Evidências Tratamento – Alvos glicêmicos
	Slide 10
	Slide 11
	Slide 12
	Estratégias e Evidências Tratamento - Insulina
	Estratégias e Evidências Tratamento – Sulfoniuréias
	Estratégias e Evidências Tratamento – Biguanidas
	Estratégias e Evidências Tratamento – Tiazolidinedionas
	Slide 17
	Estratégias e Evidências Tratamento – Inibidores da DPP-4
	Slide 19
	Estratégias e Evidências Tratamento - Inibidores de GLT2
	ÁREAS DE INCERTEZA
	DIRETRIZES
	Conclusões e recomendações