Linfócitos T | Imunologia e Imunopatologia | UFCSPA

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LINFÓCITOS T
1. Quais os dois tipos de células T que possuímos?
Durante a maturação no timo, os linfócitos T passam a expressar o receptor de
células T ou TCR (T-cell receptor), cuja capacidade de reconhecer antígenos se
restringe àqueles que estejam ligados à proteínas de membrana celular, as moléculas
do complexo de histocompatibilidade principal (MHC), razão pela qual as APCs são
essenciais. Existem duas subpopulações de células T: as células T auxiliares (que
apresentam glicoproteína CD4 na membrana) e as T citotóxicas (que apresentam
glicoproteína CD8 na membrana).
1. As células T-Helper/CD4, ao se ativarem pela interação com antígenos, se
diferenciam em células efetoras (e, às vezes, em células de memória) que
auxiliam nos processos de ativação de linfócitos B (para a produção de
anticorpos) e de ação das células T citotóxicas, dos macrófagos e de outras
células da resposta imune. Ainda, há células T-CD4 pertencentes a uma
subclasse, os linfócitos T reguladores, que funcionam para prevenir ou limitar a
resposta imune.
2. As células T-citotóxicas/CD8 destroem células infectadas por microorganismos
intracelulares.
2. Como as células TCD8 exercem sua função efetora?
A partir do momento em que o citoplasma de uma célula do nosso organismo é
invadido, esta expressa em sua superfície o MHC de classe 1 compatível com o
antígeno do invasor em questão. Desse modo, o antígeno é exposto para as células do
sistema imune do hospedeiro.
Ao entrar em contato e reconhecer o antígeno estranho, os mecanismos
citotóxicos dos TCD8 são ativados - tornando-se esses linfócitos capazes de eliminar as
células que apresentem os antígenos em sua superfície. Essa citotoxicidade pode ser
exercida por duas vias:
1. Liberação de enzimas perforina e granzima: essas toxinas citoplasmáticas são
armazenadas na célula T-CD8 em pequenos grânulos que ficam acoplados à
membrana; no momento em que se reconhece o antígeno estranho apresentado
por molécula do MHC1, essas são excretadas por exocitose e induzem a lise da
célula infectada a partir da formação de poros (pela porina) e da introdução das
serino-proteases (granzimas), que induzem a via de apoptose das caspases.
2. Junção do receptor celular FAS (CD95 - presente na célula infectada) com o
ligante cognato FAS (FASL) da célula T-CD8: ativa a via de sinalização da
apoptose clássica.
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3. Como as células T CD4 exercem sua função efetora?
Via de regra, o reconhecimento de antígenos estranhos pelas células T se dá
nos órgãos linfóides secundários (linfonodos, baço e MALT), já que estes são sítios
anatômicos de conjunção natural tanto das células de defesa, quanto das APCs e dos
próprios antígenos. Nesses locais, portanto, as células T-CD4 reconhecem nas APCs ou
nas células infectadas os antígenos apresentados por moléculas do MHC de classe 2 e,
em seguida, são ativadas - podendo se diferenciar em diferentes fenótipos efetores/ de
memória.
A partir do momento em que são ativadas e que se diferenciam, essas células
migram pela circulação até os locais de infecção por rolamento, processo que é gerado
pela interação entre selectinas, integrinas e quimiocinas. Ao chegar lá e reconhecer os
antígenos, a função das T-CD4 é exercida pela liberação de citocinas (cujos tipos
dependerão do fenótipo específico do linfócito), que recrutam mais células de defesa,
ativam macrófagos, NK-cells, linfócitos T-CD8 e induzem os plasmócitos à produção e
secreção de anticorpos específicos (IgG).
4. Em que órgão as células T se diferenciam no fenótipo efetor?
Apesar de serem geradas na medula óssea pelo processo de hematopoiese
(assim como ocorre com as células B), as células T amadurecem no Timo. Todavia,
quando são lançadas na circulação sanguínea, ainda estão em suas formas imaturas,
de modo que só se diferenciam no fenótipo efetor/de memória ao encontrarem
antígenos (o que, via de regra, se dá nos órgãos linfóides secundários).
5. Qual a célula que as ativa e diferencia nesse órgão? Que sinais ela fornece para
que isso aconteça?
A apresentação de antígenos é feita por APCs, especialmente as células
dendríticas, que se dirigem aos órgãos linfóides secundários (na maior parte das vezes)
a partir de tecidos infectados/inflamados. Quanto aos sinais de ativação, temos 3
sequenciais:
1. Ligação entre o complexo antígeno-MHC (da célula apresentadora de antígeno)
e o TCR (do linfócito T).
Essa junção é estabilizada pela molécula acessória correspondente ao
tipo de Linfócito T: no caso de um TCD4, a molécula CD4; no caso de um
TCD8, a molécula CD8.
2. Ligação das moléculas CD28 (do linfócito T) e proteínas B7 CD80/CD86 (da
APC): produz a coestimulação da célula T e induz a produção de interleucinas,
principalmente a IL-6.
3. Liberação de citocinas pela APC
6. Coloque em ordem: proliferação; ativação; migração para linfonodos; migração
para tecidos; diferenciação em efetora.
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Migração para linfonodos → Ativação → Proliferação → Diferenciação em célula efetora
→ Migração para tecidos.
7. Quais os diferentes fenótipos de células T CD4 + já caracterizados?
a. LTh1: essencial para o controle de patógenos intracelulares, produz grande
quantidade de IL-2 e de INF-γ. Com isso, induz a proliferação dos próprios
linfócitos T-CD4 (por ação autócrina); estimula a proliferação dos linfócitos
T-CD8, aumentando sua capacidade citotóxica; ativa macrófagos infectados por
MO intracelulares (micobactérias, protozoários e fungos).
b. LTh2: ativado em respostas alérgicas ou em infecções por helmintos, produz
IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, favorecendo a produção de anticorpos.
c. LTh17: importante na defesa contra microrganismos extracelulares, produz
IL-22, IL-26 e citocinas da família IL-17; estuda-se seu envolvimento em doenças
autoimunes tais quais a encefalite autoimune, esclerose múltipla, doença
intestinal inflamatória, psoríase e lúpus.
Além dos supracitados, existem células T CD4: regulatórias, Tfh (T follicular helper cells)
e Th9.
8. Que citocinas são importantes de serem produzidas pela APC que levam à
formação de cada fenótipo?
As subpopulações de linfócitos T efetores são diferenciadas por de acordo com as
citocinas que liberam e, portanto, com os fatores de transcrição que expressam. Assim,
diferenciam-se da seguinte forma:
a. LTh1: forma-se a partir do reconhecimento de células infectadas por patógenos
intracelulares; a produção desse tipo de efetor é estimulada pela liberação de
IL-12.
b. LTh2: forma-se a partir do reconhecimento de antígenos alergênicos ou de
helmintos invasores; a produção desse tipo de efetor é estimulada pela liberação
de IL-4 (principalmente).
c. LTh17: forma-se a partir do reconhecimento de microrganismos extracelulares; a
produção desse tipo de efetor é estimulada pela liberação de IL-23.
9. Quais os fatores de transcrição canônicos associados com o desenvolvimento de
cada subtipo? Como eles se relacionam com as citocinas produzidas pelas DCs
durante o priming da célula T?
Como já vimos, o padrão de expressão dos fatores de transcrição é
determinante da subpopulação a que pertence o linfócito T em diferenciação. Esse
processo é, justamente, consequência das diferentes citocinas produzidas pelas Células
Dendríticas. A produção dos diferentes efetores é consequência da liberação de
diferentes Interleucinas em resposta a diferentes estímulos (como melhor detalha a
questão 8).
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Dentre o grupo de fatores de transcrição, a associação com os subtipo de
células T ocorre da seguinte maneira:
A. Th1 → Tbet, STAT 1 e STAT4
B. Th2 → Gata-3, STAT6
C. Th17 → RORyt e STAT3
D. Tfh → BCL-6
E. Treg → Foxp3
10. Fale sobre a função das células TH1, em que tipo de resposta é mais importante, e
de um exemplo.
O linfócito Th1 é essencial para o controle de patógenos intracelulares, dado que
produz grande quantidade de IL-2 (induz a maturação de células B e T) e de INF-γ (atrai
e potencializa a ação fagocítica dos macrófagos, induz a ação de células NK e, por fim,
induz a produção de imunoglobulinas IgG pelos plasmócitos). Com isso, induz a
proliferação dos próprios linfócitosT-CD4 (por ação autócrina); estimula a proliferação
dos linfócitos T-CD8, aumentando sua capacidade citotóxica; ativa macrófagos
infectados por MO intracelulares (micobactérias, protozoários e fungos). É importante,
por exemplo, na infecção por Salmonella, doença causada por bactérias intracelulares
facultativas do gênero Enterobacteriaceae.
11. Fale sobre a função das células TH2, em que tipo de resposta é mais importante, e
dê um exemplo.
As células Th2 são ativadas em resposta a antígenos protéicos extracelulares
alergênicos ou em infecções por helmintos (em doenças como a esquistossomose, a
ascaridíase, a teníase, a ancilostomíase e a enterobíase), determinando a produção das
interleucinas IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, favorecendo a produção de anticorpos e as
reações imunes mediadas por eosinófilos e mastócitos. Em conjunto, essas
interleucinas são capazes, ainda, de estimular a produção de muco no trato digestório e
de aumentar a intensidade dos movimentos peristálticos intestinais.
12. Quais os tipos de célula T reg existentes?
As células T reguladoras, cuja função é limitar e controlar as respostas imunes do
organismo de modo que estas não gerem lesões a seus próprios tecidos, se dividem em
dois tipos:
● Células T Reguladoras Naturais → produzidas pelo Timo normalmente,
essa subpopulação de linfócitos se distingue pela expressão da molécula
de superfície CD25+ (Tregs CD4+CD25+); capazes de responder a
ampla variedade de autoantígenos, além de antígenos de alguns MO;
● Células T Reguladoras Induzidas → podem se desenvolver a partir de
células T CD4+ a partir de estímulos específicos, compondo células
como a TR1 e Th3
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13. Como as T reg são formadas?
Apesar de ainda ser um tópico em discussão/construção, o que se sabe sobre a
formação dos linfócitos Treg é que esta se relaciona com a etapa de desenvolvimento
da autotolerância.
Ao longo do amadurecimento no Timo, os linfócitos são apresentados a
antígenos próprios do organismo; neste momento, as células cujos TCRs reconhecem
os antígenos expostos são eliminadas (seleção negativa), desenvolvendo uma
característica essencial do sistema imune, a autotolerância. Nessa mesma etapa,
contudo, os Tregs são selecionados justamente por apresentarem reconhecimento de
alta afinidade pelos antígenos próprios do organismo - o que só acontece mediante
coestimulação de IL-2 e TGFβ, fatores indispensáveis para que se dê a diferenciação
final da célula T reguladora.
14. Que moléculas de membrana são aumentadas em células T de memória?
CD44hi, CD127hi, CD45RO+, CD25I0.
15. Em que situações vemos as células Th17 envolvidas? Dê exemplos.
Como supracitado, as células Th17 são importantes para o reconhecimento e o
combate de microrganismos extracelulares, como bactérias e fungos.A partir da
secreção de IL-22, IL-26 e de citocinas da família IL-17, essas células ampliam a
resposta imune por via do recrutamento de leucócitos, principalmente de neutrófilos.
Ainda, deve-se dizer que, nos locais de infecção, cada vez mais células T CD4 entram
em contato com os antígenos e, por consequência, se ativam, proliferam e diferenciam
em Linfócitos Th17. Ainda, estuda-se seu envolvimento em doenças autoimunes tais
quais a encefalite autoimune, esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, psoríase
e lúpus.
16. Qual a principal função das células Tfh? Como ela é exercida?
As células T auxiliares foliculares têm como função a promoção da resposta imune
humoral, dado que estimulam os linfócitos B-naive do centro germinativo a produzir
anticorpos. Essa indução é atingida a partir da liberação de moléculas coestimuladoras
e citocinas, tais quais CD40l, ICOS, IL-10, IL-21 e IL-4..
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