Aula 4 Farmacologia da Dislipidemia

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BBPM III 
William Raphael Whitaker T6 
Farmacologia 3 
Aula 4 – Farmacologia da Dislipidemia 
 
Classificação das Dislipidemias 
 
 
Metabolismo de Lipoproteínas 
Antes de iniciar a discussão sobre as classes de fármacos que envolvem o metabolismo de lipoproteínas, precisamos 
lembrar que as lipoproteínas possuem esse nome por possuírem tanto um componente lipídico (triacilgliceróis + 
fosfolipídios + colesterol livre e esterificado) quanto um componente proteico (Apolipoproteínas ou apoproteínas). 
As Apolipoproteína ou apoproteínas possuem funções importantes, como a estabilidade estrutural, ligação lipoproteína + 
receptor e cofator de processos enzimáticos que regulam o metabolismo das lipoproteínas. Os quilomícrons são formados 
por Apo B-48, enquanto o VLDL por Apo B-100, uma característica que pode ser muito importante na bioquímica. 
Nós temos, na imagem a seguir, uma representação mais simplificada do metabolismo dessas lipoproteínas. Os quilomícrons 
saem do intestino e o VLDL do fígado. Os quilomícrons contém os lipídeos oriundos da dieta e o VLDL são sintetizados 
através do fígado. A enzima LPL irá clivar os triacilgliceróis dessas lipoproteínas, havendo uma troca de apoproteínas entre 
essas lipoproteínas e o HDL, havendo ainda remanescentes de quilomícrons e de VLDL. Essas lipoproteínas (Quilomícrons 
e VLDL) irão receber uma apoproteína da HDL, a ApoE. No processo de formação do LDL há a perda das apoproteínas, 
remanescendo apenas a ApoB. 
 
 
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Essas lipoproteínas podem ser captadas pelo fígado, principalmente pelos receptores de LDL, que possuem um papel 
importante na farmacologia. 
 
Hiperlipidemia X Aterosclerose 
Existe uma relação entre a hiperlipidemia, principalmente com os níveis de LDL-colesterol, e a aterosclerose, uma vez 
que existe uma relação direta entre a oxidação de LDL por meio da peroxidação lipídica e o acúmulo nas células 
espumosas com a formação de placas ateromatosas nos vasos. Pensando nisso, existem algumas metas que devem ser 
atingidas tanto por tratamento farmacológico ou não. 
 
Farmacologia da Dislipidemia – Classes de Fármacos 
Pensando na farmacologia, temos algumas classes de fármacos que 
atuam sobre esse metabolismo. As estatinas são as mais conhecidas, 
sendo inibidoras da enzima HMG-CoA redutase, mas temos também as 
resinas de ligação aos ácidos biliares, niacina (ácido nicotínico), derivados 
do ácido fíbrico e a ezetimiba, que é um inibidor da absorção de 
colesterol. 
 
 
 
 
 
 
 
Estatinas 
A classe das estatinas é muito bem documentada, inclusive 
na sua importância para a redução da dislipidemia e na 
redução da taxa da mortalidade por doenças 
cardiovasculares. As estatinas tem como mecanismo 
básico de ação a inibição da biossíntese de colesterol, logo, 
seu efeito final é a inibição da síntese hepática de 
colesterol. Na imagem, temos uma representação 
simplificada da biossíntese de colesterol, com uma etapa 
que é a “taxa limitante”, que envolve uma enzima chamada 
de HMG-CoA redutase, que participa na conversão de 
HMG-CoA em mevalonato. As estatinas promovem uma 
inibição competitiva na enzima HMG-CoA redutase, causando uma redução da biossíntese do colesterol hepático, 
acarretando em uma expressão aumentada de receptores de LDL. 
Com essa redução da síntese de colesterol, o mecanismo fisiológico acontecerá na célula, que é a ativação da proteína 
chamada SREBP, que é a Proteína Ligante dos Elementos de Resposta aos Esteróides, sendo importante no metabolismo 
intermediário em geral. Então, uma vez reduzido a produção de colesterol pelo hepatócito teremos a ativação dessa 
 
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proteína, sendo que uma das coisas que ela fará é aumentar a expressão do receptor de LDL, presente na membrana 
celular, fazendo com que tenha maior entrada de LDL na célula. Portanto, o efeito final desse processo é a redução dos 
níveis plasmáticos de LDL colesterol. 
O que difere uma estatina da outra são questões farmacocinéticas e a própria potencia delas. Temos algumas relações 
comparativas entre elas: 
 Temos também algo que chamamos 
de “Regra dos Seis”, que, em média, a 
cada duplicação da dose de estatinas, 
há uma redução de 6% nas 
concentrações plasmáticas de LDL 
colesterol. 
Além da redução de LDL colesterol, 
as estatinas também são capazes de 
reduzir o nível de triacilgliceróis. Uma 
das explicações para isso é que essa 
redução da síntese hepática de 
colesterol também acarreta em uma 
síntese hepática de VLDL, que contém colesterol em sua estrutura. Algumas estatinas são recomendadas sua ingestão à 
noite, uma vez que a síntese máxima de colesterol se dá entre meia-noite e 2 horas da manhã. 
Dentre os efeitos colaterais da estatina, talvez a mais importante é a miopatia, que envolve mialgia e, em uma situação 
mais crítica, pode envolver Rabdomiólise, uma destruição de células musculares esqueléticas (aumento de CK). Pode haver 
ainda Hepatotoxicidade. 
Fatores que afetem o metabolismo das estatinas de forma que se aumente o nível plasmático faz com que a chance de 
aparecimento dessas miopatias aumentem. Isso pode ocorrer pela inibição do catabolismo das estatinas, sendo que idade 
avançada, doenças multissistêmicas, disfunção hepática/renal e Hipotireoidismo não tratado são alguns causadores dessa 
inibição. 
 
Sequestradores de Ácidos Biliares 
Temos como exemplo a Colestiramina, que são moléculas grandes e não são absorvidas quando são administradas. São 
carregadas positivamente, realizando uma ligação com ácidos biliares de carga negativa. Esse complexo todo irá ser 
excretado nas fezes. Portanto, ocorre uma depleção de ácidos biliares, fazendo com que o fígado, de forma compensatória, 
produza mais ácidos biliares. Esses ácidos biliares são produzidos por meio do colesterol, por meio da enzima 7α-hidroxilase. 
Sendo assim, haverá maior expressão dessa enzima e uma recaptação maior de colesterol no colesterol plasmático, 
diminuindo seus níveis. 
Também se sabe que eles aumentam os níveis de triacilgliceróis, sendo importante esse conhecimento no tratamento de 
pacientes que já tenham níveis elevados de triacilgliceróis. Um dos mecanismos para esse aumento pode ser pela 
expressão aumentada de da HMG-CoA redutase. 
Eles geralmente são bem tolerados, porém, distensão abdominal, constipação e dispepsia compõem seus principais efeitos 
colaterais. 
 
Ácido Nicotínico (niacina) 
 
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Uma outra classe é a da niacina. A niacina possui um interessante mecanismo de ação. Na figura abaixo temos uma 
representação de adipócitos e do fígado. Os triacilgliceróis dentro do adipócito serão clivados por uma enzima HSL, 
gerando ácidos graxos livres. Esse AGL sai do adipócito e se dirige ao fígado, sendo utilizados para a síntese de 
triacilgliceróis e, consequentemente, VLDL. No adipócito há um receptor em que a niacina se ligará, gerando uma cascata 
de sinalização e o resultado final será uma inibição da HSL, fazendo com que haja uma menor síntese de VLDL. 
Além disso, sabe-se que a niacina também reduz o catabolismo de uma apoproteína chamada Apo-A1, que é uma 
apoproteína da estrutura do HDL. O principal efeito colateral da niacina está relacionado a rubor e prurido, provavelmente 
devido à produção aumentada de prostaglandina. Temos outros mais graves, mas menos comum, como hepatotoxicidade, 
hiperglicemia, aumento de ácido úrico e dispepsia. 
Um outro detalhe importante é em relação a associação com as estatinas. Foi observada que a associação de estatinas 
com as niacinas aumenta o risco de miopatias. 
 
Fibratos 
Os fibratos possuem um mecanismo de 
ação curioso. O fibrato é um ligante do 
PPARα, ativando-o. O PPARα ativado possui 
uma série de efeitos importantes, como 
aumentar a oxidação de ácidos graxos nos 
fígados, diminuir a síntese de Apo-CIII nos 
hepatócitos, possuindo esses dois como 
efeito finaluma queda de triacilglicerídeos 
plasmáticos. Esse PPARα também aumenta 
a síntese de Apo-AI e Apo-AII nos 
hepatócitos, aumentando a taxa de HDL 
plasmático. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Ezetimiba 
É um fármaco mais recente, sendo um inibidor da absorção intestinal do 
colesterol. O colesterol, dentro das micelas, chega ao enterócito e, por meio de 
um transportador NPC1L1, adentram os enterócitos. A ezetimiba inibe esse 
transportador, reduzindo a absorção intestinal de colesterol, a taxa do colesterol 
dos quilomícrons, da formação de LDL por VLDL e acarretando uma 
suprarregulação do receptor de LDL.