Imunossupressores e a cascata de ativação da imunidade

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A cascata de ativação da imunidade pode ser descrita com um modelo de 
três sinais. O primeiro sinal constitui a ativação das células T no 
complexo receptor CD3 por um antígeno na superfície de uma célula 
apresentadora de antígeno (CAA). O primeiro sinal isolado é insuficiente 
para ativar as células T e precisa do segundo sinal. O segundo sinal, 
também chamado de coestimulação, ocorre quando CD80 e CD86, na 
superfície das CAAs, ativam CD28 nas células T. Ambos os sinais, 
primeiro e segundo, ativam várias vias intracelulares de transdução de 
sinais, sendo uma delas a via calcineurina-cálcio. Essas vias iniciam a 
produção de citocinas, como a interleucina-2 (IL-2), e a ativação de 
linfócitos B dependentes de células T. A IL-2, então, fixa-se ao receptor 
IL-2 (também conhecido por CD25) na superfície de outras células T, 
ativando o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) e promovendo o 
terceiro sinal, que é o estímulo para proliferação de células T. Os 
imunossupressores podem ser classificados pelo seu mecanismo de 
ação: 1) interferência na produção ou na ação das citocinas; 2) 
desregulação do metabolismo celular, impedindo a proliferação dos 
linfócitos; 3) bloqueio de moléculas da superfície das células T por 
anticorpos mono e policlonais. 
 
 
•Inibidores da expressão gênica 
• Agentes citotóxicos 
•Inibidores específicos da sinalização dos linfócitos 
•Inibição das citocinas 
 
 
Glicocorticoides 
Possuem efeitos anti-inflamatório amplos. A estreita relação 
entre o cortisol e o sistema imune. Os glicocorticoides infra-
regulam a expressão de numerosos mediadores 
inflamatórios, incluindo citocinas essenciais, como o TNF-, a 
interleucina-1 (IL-1) e a IL-4. Além disso, possui um papel 
importante na supressão da biossíntese e sinalização dos 
eicosanoides. 
 
 
Antimetabólitos 
Os mais antigos, como a azatioprina e o metotrexato, afetam todas as 
células que sofrem rápida divisão e podem exercer efeitos lesivos sobre 
a mucosa gastrintestinal e a medula óssea, bem como sobre seus alvos 
imunes. 
Os antimetabólitos mais recentes, como o micofenolato mofetila e a 
leflunomida, produzem menos efeitos adversos e podem ser utilizados 
terapeuticamente em doses mais baixas. Tipicamente, os antimetabólitos 
afetam tanto a imunidade celular quanto a humoral tornando os 
pacientes mais suscetíveis à infecções que só ocorreriam se apenas um 
desses sistemas fosse afetado. Os antimetabólitos são amplamente 
utilizados no tratamento do câncer. 
 
 
 
 
 
Azatioprina (AZA) 
Primeiro fármaco utilizado para supressão do sistema imune 
após transplante, que continua sendo a base para essa 
indicação. Apesar de prolongar efetivamente a sobrevida de 
enxertos de órgãos, esse fármaco é menos eficaz do que o 
micofenolato mofetil para melhorar a sobrevida a longo 
prazo de aloenxertos renais. 
A AZA também é utilizada como agente imunossupressor para pacientes 
com doença intestinal inflamatória 
A AZA é um pró-fármaco do análogo de purina, a 6-mercaptopurina (6-
MP), que é lentamente liberada à medida que a AZA reage de forma não-
enzimática com compostos sulfidrílicos, como a glutationa. A liberação 
lenta de 6-MP a partir da AZA favorece a imunossupressão, enquanto a 
própria 6-MP é mais útil como agente antineoplásico. 
Efeitos adversos: Depressão da medula óssea, hepatotoxicidade, 
náuseas, vômito, erupções cutâneas. 
 
Metotrexato (MTX) 
É um análogo do folato utilizado desde a década de 1950 no 
tratamento de neoplasias malignas. Desde essa época, o 
metotrexato também tornou-se um fármaco extremamente 
versátil no tratamento de uma ampla variedade de doenças 
imunologicamente mediadas, incluindo a artrite reumatoide e 
a psoríase. 
Além disso, o MTX é utilizado na prevenção da doença enxerto versus 
hospedeiro. 
Possui efeito antineutrófilo, anticélula T e anti-humorais. 
Efeitos adversos: Náuseas, ulcerações TGI, leucopenia, anemia, 
hepatotoxicidade, depressão da medula óssea. 
 
Micofenolato Mofetila 
O ácido micofenólico (MPA) é um inibidor da monofosfato de 
inosina desidrogenase (IMPDH), a enzima que limita a 
velocidade na formação de guanosina. Como o MPA possui 
baixa biodisponibilidade oral, é habitualmente administrado 
em sua forma de pró-fármaco, o micofenolato mofetila 
(MMF), cuja biodisponibilidade oral é muito maior. 
Possui alta especificidade e efeitos profundos sobre os linfócitos. 
Utilizado na prevenção da rejeição aguda de transplante, o tratamento de 
doenças autoimunes, frequentemente utilizado no tratamento inicial da 
nefrite do lúpus. 
Efeitos adversos: Manifestações no TGI 
 
Leflunomida 
É um inibidor da síntese de pirimidinas, que bloqueia 
especificamente a síntese de uridilato (UMP) através da 
inibição da diidroorotato desidrogenase (DHOD). A DHOD é 
uma enzima-chave na síntese de UMP, que é essencial para a 
síntese de todas as pirimidinas. 
Foi constatado que a leflunomida é mais efetiva na redução das 
populações de células B, porém foi também observado um efeito 
significativo sobre as células T. 
Efeitos colaterais: diarreia, elevação das enzimas hepáticas e alopecia. 
 
@waleska112 Med IX - UFOB 
Agentes alquilantes 
 
Ciclofosfamida (Cy) 
É um fármaco altamente tóxico que alquila o DNA. Exerce um efeito 
significativo sobre a proliferação das células B, mas pode intensificar a 
resposta das células T, por isso o uso da Cy em doenças imunes limita-
se a distúrbios da imunidade humoral, particularmente o lúpus 
eritematoso sistêmico. Outra aplicação considerada da Cy consiste na 
supressão da formação de anticorpos contra xenotransplantes. Os 
efeitos adversos da Cy são graves e disseminados, incluindo leucopenia, 
cardiotoxicidade, alopécia e risco aumentado de câncer, devido à sua 
mutagenicidade. 
 
 
Ciclosporina e Tacrolimo 
 A ciclosporina é um inibidor específico da imunidade mediada por 
células T permitiu o transplante disseminado de órgãos integrais. A CsA 
inibe a produção de IL-2 pelas células T ativadas. A IL-2 é uma citocina 
importante que atua de modo autócrino e parácrino, causando ativação e 
proliferação das células T. 
Nas células T ativadas, o fator NFAT é desfosforilado pela calcineurina e 
transferido para o núcleo onde aumenta a transcrição do gene da IL-2. A 
CsA atua através de sua ligação à ciclofilina, e o complexo CsA-ciclofilina 
liga-se à calcineurina, inibindo a sua atividade de fosfatase. 
 Não promove depressão da medula óssea. 
O tacrolimo (também conhecido como FK506) é um agente 
imunossupressor mais potente do que a CsA; embora a sua estrutura 
seja diferente daquela da CsA, o fármaco atua através de um mecanismo 
semelhante através de sua ligação a proteínas de ligação de FK (FKBP), e 
o complexo tacrolimo-FKBP inibe a calcineurina. Inibe imunidade mediada 
por células sem suprimir a função das células B ou das NK. 
 
Sirolimo 
Também designado como rapamicina (não é rifamicina) Apesar de sua 
semelhança estrutural e de seu uso na prevenção e no tratamento da 
rejeição de órgãos, o tacrolimo e o sirolimo possuem diferentes 
mecanismos de ação. Ambos ligam-se à FKBP, porém o complexo 
sirolimo-FKBP não inibe a calcineurina; na verdade, bloqueia a sinalização 
do receptor de IL-2 necessária para a proliferação das células T. O 
complexo sirolimo-FKBP liga-se ao alvo molecular da rapamicina (mTOR), 
uma serina-treonina-cinase que fosforila a p70 S6 cinase e a PHAS-1 
(entre outros substratos), inibindo-o. 
Efeitos adversos: hiperlipidemia, leucopenia e trombocitopenia. 
Mas não nefrotoxicidade 
 
Inibidores do TNF-α 
 
Etanercept 
É um dímero receptor de TNF solúvel; 
Infliximab 
É um anticorpo murino parcialmente humanizado dirigido contra o TNF-α 
humano; 
Adalimumab 
É um anticorpo IgG1 totalmente humanizado, dirigido contra o TNF-α 
Certolizumab pegol 
Um fragmento de anticorpo anti-TNF-α pegilado que carece da porção Fc 
do anticorpo, encontra-se atualmente em estudos clínicos de fase 
avançada.Inibidores da IL-1 
 
Anacinra 
Uma forma recombinante do IL-1ra, foi aprovada para uso no tratamento 
da artrite reumatóide. A anacinra possui efeitos modestos sobre a dor e 
o edema, porém diminui de modo significativo as erosões ósseas, 
possivelmente em virtude de sua capacidade de diminuir a produção dos 
osteoclastos e bloquear a liberação de metaloproteinase pelas células 
sinoviais induzida pela IL-1.