Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
1 Alline Alvarez DIABETES E HIPOLIPEMIANTES SECRETAGOGOS DE INSULINA = HIPOGLICEMIANTES (SULFONILUREIAS E GLINIDAS) As sulfoniureias tem ação hipoglicemiante mais prolongada durante todo o dia, enquanto as glinidas tem menor tempo de ação e controlam principalmente a glicemia pós-prandial. Os efeitos adversos comuns desses fármacos são: ganho de peso e hipoglicemia. Sulfonilureias Fármacos: clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida e glimepirida. Esses fármacos são classificados como secretagogos de insulina, pois promovem a liberação de insulina das células β do pâncreas. Mecanismo de ação: O principal mecanismo de ação inclui a estimulação da liberação de insulina das células β do pâncreas. As sulfonilureias bloqueiam canais de K+ sensíveis a ATP, o que resulta em acúmulo de potássio intracelular, gerando despolarização e consequentemente influxo de Ca2+ pelos canais de cálcio dependente de voltagem que estimulam a exocitose de vesículas contendo insulina. Além disso, as sulfonilureias podem diminuir a produção de glicose pelo fígado e aumentar a sensibilidade periférica à insulina. Farmacocinética: São biotransformadas pelo fígado e são excretadas pelo fígado e pelos rins. A duração de ação varia de 12 a 24 horas. Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos das sulfonilureias são aumento de massa corporal, hiperinsulinemia e hipoglicemia. Elas devem ser usadas com cautela na insuficiência hepática ou renal, pois seu acúmulo pode causar hipoglicemia. Principal efeito colateral é a hipoglicemia, que pode ocorrer principalmente se o paciente tiver insuficiência renal, que vai prolongar o tempo de ação do fármaco. Risco de hipoglicemia: a maior parte das sulfonilureias é eliminada na urina, de forma que sua ação está aumentada e prolongada nos idosos e nos pacientes portadores de doença renal. (principalmente glibenclamida e clorpropamida). A hipoglicemia grave no individuo idoso pode manifestar-se na forma de emergência neurológica aguda que pode imitar um acidente vascular cerebral. Por conseguinte, é importante verificar o nível plasmático de glicose de qualquer paciente idoso apresentando sintomas neurológicos agudos. 2 Alline Alvarez As sulfonilureias estimulam o apetite e frequentemente levam a um aumento ponderal. Tal fato é uma preocupação importante em pacientes diabéticos obesos. Outros efeitos colaterais da sulfoniluréias inciuem náuseas e vômitos. icterícia colestática, agranulocitose, anemia aplásica e hemolítica, reações de hipersensibilidade generalizada e reações dermatológicas. Cerca de 3% dos pacientes apresentam desconforto gastrointestinal. Podem ocorrer erupções cutâneas alérgicas, e a lesão de medula óssea. Contraindicações: A maioria das sulfonilureias atravessa a placenta e está presente no leite materno, de forma que seu uso está contraindicado durante a gravidez e a lactação. As contraindicações para o uso desses fármacos incluem DM tipo 1, gravidez, lactação e insuficiência hepática ou renal significativa. A glibenclamida pouco atravessa a placenta e pode ser uma alternativa à insulina em gestantes. Interações medicamentosas: Os agentes que diminuem a ação das sulfonilureias sobre a glicemia incluem os diuréticos tiazídicos em doses elevadas e os corticosteroides. Diversos fármacos aumentam os efeitos hipoglicemiantes das sulfonilureias. Foi relatado que fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, varfarina, alguns fármacos uricosúricos (p. ex., a sulfimpirazona), álcool, inibidores da monoamino-oxidase, alguns agentes antibacterianos (incluindo sulfonamidas, trimetoprima e cloranfenicol) e alguns antifúngicos imidazólicos produzem hipoglicemia grave quando administrados em conjunto com as sulfonilureias. As sulfonilureias são utilizadas para tratar o diabetes tipo 2 em seus estágios mais iniciais, todavia, uma vez que esses fármacos requerem a presença de células beta pancreáticas funcionantes, eles não são úteis no tratamento do diabetes tipo 1 ou nos estágios mais tardios do diabetes tipo 2. Glinidas Fármacos: rapaglinida, nateglinida. Também são secretagogas de insulina Mecanismo de ação: Como as sulfonilureias, as glinidas estimulam a secreção de insulina. Elas se fixam em local diferente na célula β, fechando canais de K+ sensíveis a ATP, iniciando uma série de reações que resultam na liberação de insulina. Farmacocinética: As glinidas têm ação de início rápido e duração mais curta. Elas são particularmente eficazes na liberação precoce de insulina que ocorre 3 Alline Alvarez depois da refeição e, assim, são classificadas como reguladores glicêmicos pós-prandial. As glinidas, embora muito menos potentes do que a maioria das sulfonilureias, possuem rápido início e fim de ação, o que leva a uma curta duração de ação e baixo risco de hipoglicemia. As glinidas não devem ser usadas associadas às sulfonilureias devido à sobreposição dos mecanismos de ação. Isso aumentaria o risco de hipoglicemia grave. As glinidas devem ser tomadas antes da refeição. Ambas as glinidas são biotransformadas a produtos inativos pelo CYP3A4 no fígado e são excretadas pela bile. Efeitos adversos Embora as glinidas possam causar hipoglicemia e aumento de massa corporal, a incidência é menor do que com as sulfonilureias. Interações medicamentosas: fármacos que inibem a CYP3A4, como itraconazol, fluconazol, eritromicina e claritromicina, podem aumentar o efeito hipoglicemiante da repaglinida. Fármacos que induzem a CYP3A4, como barbitúricos, carbamazepina e rifampicina, podem ter efeito oposto. Incretinomiméticos Fármacos: exenatida e liraglutida Fisiológicamente: O intestino libera hormônios incretina, notavelmente o peptídeo tipo glucagon-1 (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP) em resposta à refeição. Os hormônios incretina são responsáveis por 60 a 70% da secreção pós-prandial de insulina. Mecanismo de ação: Os incretinomiméticos são análogos do GLP-1 e exercem sua atividade atuando como agonistas de receptores de GLP-1. Esses fármacos melhoram a secreção de insulina dependente de glicose, retardam o esvaziamento gástrico, diminuem a ingestão de alimento aumentando a saciedade (sensação de plenitude), diminuem a secreção pós-prandial de glucagon e promovem a proliferação de células β. Consequentemente, diminuem o ganho de massa corporal, a hiperglicemia pós-prandial e os níveis de HbA1C. Estes fármacos diminuem a glicose no sangue após uma refeição ao aumentar a secreção de insulina, suprimindo a secreção de glucagon e atrasando o esvaziamento gástrico. Reduzem a ingestão de alimentos (através do efeito na saciedade) e estão associados a uma modesta diminuição do peso. Reduzem a acumulação de gordura hepática. Farmacocinética: 4 Alline Alvarez Sendo polipeptídeos, exenatida e liraglutida precisam ser administradas por via SC. A liraglutida é extensamente ligada às proteínas e tem longa meia-vida, permitindo dosificação diária única sem relação com as refeições. Exenatida tem meia-vida muito mais curta. Devido à sua duração de ação mais curta, a exenatida precisa ser injetada duas vezes ao dia dentro de 60 minutos antes do desjejum e do jantar. Efeitos Colaterais: Os principais efeitos adversos dos incretinomiméticos são efeitos gastrointestinais: náuseas, êmese, diarreia e constipação. Exenatida e liraglutida foram associadas com pancreatite. Os pacientes devem ser orientados a suspender o uso e contatar seus médicos imediatamente se sentirem dor abdominal intensa. Inibidores da dipeptidilpeptidase-4 - Glipitinas Fármacos: Alogliptina, linagliptina, saxagliptina e sitagliptina são inibidores da dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4) ativos por via oral usados para o tratamento do DM2.Mecanismo de ação: Estes fármacos inibem a enzima DPP-4, que é responsável pela inativação dos hormônios incretina, como o GLP-1. O prolongamento da atividade dos hormônios incretina aumenta a liberação de insulina em resposta às refeições e a redução na secreção imprópria de glucagon. Desse modo, diminuem a glicose no sangue ao potenciar as incretinas endógenas (GLP-1 e GIP) que estimulam a secreção de insulina. Diferentemente dos incretinomiméticos, estes fármacos não causam saciedade ou plenitude e são neutros em relação à massa corporal. (não provoca nem perda nem ganho de peso). Farmacocinética e destino: Os inibidores da DPP-4 são bem absorvidos após administração por via oral. Os alimentos não afetam a extensão da absorção. Efeitos adversos: Mais comuns são nasofaringite e cefaleia. Embora infrequente, a pancreatite ocorreu com todos os inibidores da DPP-4. Interações medicamentosas: inibidores potentes da CYP3A4/5, como ritonavir, atazanavir, itraconazol e claritromicina, podem aumentar a concentração de saxagliptina. Por isso, devem-se usar dosagens reduzidas de saxagliptina. SENSIBILIZADORES DE INSULINA 5 Alline Alvarez Biguanidas Fármaco: Metformina (Glifage) Indicação: A metformina é um fármaco de primeira escolha para pacientes com diabetes tipo 2 que são obesos e não tenham doença renal ou hepática. Porque a metformina não aumenta o apetite. Pode ser utilizado em combinação com as sulfoniureias, glitazonas ou insulina Mecanismo de ação: Redução da gliconeogênese hepática. Pois o excesso de glicose produzido pelo fígado é uma das principais fontes da hiperglicemia no DM2, responsável pela elevada glicemia de jejum. Aumento da captação de glicose e utilização no músculo esquelético. Ela aumenta a captação e o uso de glicose pelos tecidos-alvo, diminuindo, assim, a resistência à insulina. O fármaco reduz os níveis de glicose primariamente ao diminuir a produção hepática de glicose (através da diminuição da gliconeogênse) e ao aumentar a ação da insulina no músculo e no tecido adiposo. A metformina reduz a absorção intestinal de carboidratos. Aumenta a oxidação de ácidos graxos. Reduz LDL e VLDL. Pode ocorrer redução de massa corporal, pois a metformina diminui o apetite. Efeitos adversos: Os efeitos adversos da metformina são principalmente gastrintestinais, como anorexia, diarreia e náuseas. A metformina é contraindicada para portadores de insuficiência renal ou hepática, doença pulmonar ou choque devido ao risco de acidose lática, que é rara mais potencialmente fatal. Tais pacientes estão mais propensos a acidose lática, pois apresentam diminuição da eliminação do fármaco ou redução na oxigenação tecidual. Ela deve ser suspensa em casos de infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca descompensada, sepse ou outro distúrbio que possa causar insuficiência renal aguda. O seu uso prolongado pode interferir na absorção da vitamina B12. Dessa forma, recomenda-se a dosagem periódica dos níveis de vitamina B12 nos pacientes tratados com essa droga, principalmente aqueles com anemia ou neuropatia periférica. Diferentemente das sulfonilureias, a metformina não promove a secreção de insulina. Assim, hiperinsulinemia não é um problema, e o risco de hipoglicemia é muito menor do que com sulfonilureias. 6 Alline Alvarez A metformina é anti-hiperglicêmica, mas não hipoglicemiante. Não provoca a Iiberação de insulina a partir do pâncreas e não causa hipoglicemia, mesmo em grandes doses. Tiazolidinadionas Fármaco: Pioglitazona Efeitos: Embora seja necessária insulina para sua ação, as TZDs não promovem sua liberação das células β pancreáticas; assim, não há risco de hiperinsulinemia. Os efeitos sobre a glicemia tem início lento, atingido o pico após 1-2 meses do início do tratamento. Reduz a produção de glicose hepática. Aumenta a eficácia da insulina endógena e aumenta a captação de glicose pelos músculos esqueléticos. Pioglitazona diminui triglicerídeos, mas os níveis de LDL e HDL não se modificam. Farmacocinética: Pioglitazona - a maior parte do fármaco ativo e dos metabólitos é excretada na bile e eliminada com as fezes. Mecanismo de ação: O fármaco se liga a receptor nuclear chamado PPARγ o qual forma um complexo com o receptor retinoide X (RXR). O receptor PPARγ está presente principalmente no tecido adiposo, mas também encontra-se no fígado e músculo esquelético. Esse fármaco aumenta a lipogênese e aumenta a captação de ácidos graxos e glicose. As tiazolidinadionas são consideradas agonistas exógenos que promovem a ligação do complexo PPARγ-RXR ao DNA, promovendo a transcrição de diversos genes cujos produtos são importantes na via de sinalização da insulina. Esses produtos incluem a lipoproteína lipase, a proteína transportadora de ácidos graxos, a proteína ligadora de ácido graxo do adipócito, o Glut-4, a fosfoenolpiruvato carboxiquinase, a enzima málica, bem como outros produtos. Efeitos colaterais: Ganho de peso: é comum o ganho de 1-4kg, em um período de 6 a 12 meses, que em parte ocorre devido a retenção hídrica e também devido ao aumento de gordura subcutânea. Há um aumento do volume plasmático de até 500ml, com redução concomitante da hemoglobina devido a hemodiluição. O fármaco causa o aumento da reabsorção de sódio no ducto coletor contribui para retenção de fluidos e o aparecimento de edema. 7 Alline Alvarez A retenção de líquidos pode piorar a insuficiência cardíaca, por isso, é contraindicada nesses casos. Está associado a osteopenia e aumento do risco de fraturas após uso crônico. Foram notificados casos raros de disfunção hepática causada pela pioglitazona. Recomenda-se monitoração da função hepática antes do tratamento e periodicamente após o tratamento, principalmente se surgirem sintomas, como urina escura, que indiquem a possibilidade de doença hepática. Aumento da incidência de câncer de bexiga. Cefaleia, fadiga e distúrbios gastrointestinais. Contraindicação: gestantes e mulheres que amamentam. A pioglitazona tem um efeito aditivo com outros antidiabéticos orais em termos de efeitos glicemia e existe em comercialização um comprimido combinado com metformina. Pode diminuir a progressão da intolerância à glicose e pode reduzir a necessidade de insulina exógena nos pacientes com diabetes tipo 2. A combinação com insulina pode aumentar o risco de doenças cardíacas. MODULADOR DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES NO TGI: Inibidor da alfa-glicosidase: Fármacos: Acarbose e miglitol. Mecanismo de ação: Localizadas no bordo em escova intestinal, as enzimas α-glicosidases hidrolisam carboidratos em glicose e outros açúcares simples que podem ser absorvidos. Acarbose e miglitol inibem reversivelmente a α- glucosidase. Ingeridos no início da refeição, esses fármacos retardam a digestão de carboidratos, reduzindo a glicemia pós-prandial. Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos são flatulência, diarreia e cólicas intestinais. Os efeitos adversos limitam o uso desses fármacos na prática clínica. Pacientes com doença inflamatória intestinal, ulcerações colônicas ou obstrução intestinal não devem usar esses fármacos. Inibidores da SGLT-2 (promovem glicosúria) Fármacos: Canagliflozina e dapagliflozina Mecanismo de ação: O cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT2) é responsável por reabsorver a glicose filtrada no lúmen tubular dos rins. Ao inibir o SGLT2, estes fármacos diminuem a reabsorção de glicose, aumentam a sua excreção urinária e diminuem a glicemia. 8 Alline Alvarez Os inibidores de SGLT2 impedem a reabsorção de glicose pela inibição das proteínas SGLT2 nos túbulos proximais dos rins. A inibição do SGLT2 também diminui a reabsorção do sódio e causa diurese osmótica. Por isso, os inibidoresdo SGLT2 podem reduzir a pressão arterial. Contudo, não são indicados no tratamento da hipertensão. Têm baixo risco de hipoglicemia, promovem perda de peso de 2 a 3 kg e reduzem a pressão arterial sistólica de 4 a 6 mmHg. Podem ser combinados com todos os agentes orais e com a insulina; Apresentam, ainda, ação diurética (glicosúria) e podem levar à depleção de volume (no caso de paciente específico com risco de depleção de volume, deve-se reduzir a dose ou não usar a droga). Tal classe não deve ser indicada em caso de insuficiência renal moderada ou grave. Efeitos Colaterais: Infecções genitais de mulheres por fungos (p. ex., candidíase vulvovaginal), infecções do trato urinário. Também ocorreu hipotensão, particularmente em pacientes idosos ou sob tratamento com diuréticos. Assim, o estado hídrico deve ser avaliado antes de iniciar estes fármacos. FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES Tratamento da hipercolesterolemia: Estatinas, ezetimiba e resinas de ligação de ácidos biliares. Estatinas – Inibidores da HMG-CoA redutase Fármacos: Rosuvastatina, atrovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina e lovastatina. 9 Alline Alvarez Mecanismo de ação: Esses fármacos são inibidores competitivos de HMG-CoA redutase, que hidrolisa a conversão de HMG-CoA à ácido mevalônico (etapa limitante da síntese de colesterol). Diminuindo a síntese hepática de colesterol causa esgotamento do estoque intracelular de celular de colesterol. O esgotamento do colesterol intracelular leva a célula a aumentar a síntese de receptores de LDL, aumentando a remoção do LDL do plasma para os hepatócitos. O número maior de receptores LDL na superfície dos hepatócitos resulta em remoção aumentada de LDL do sangue, diminuindo assim os níveis de LDL colesterol. A degradação dos receptores LDL também é reduzida. Desse modo, o principal efeito das estatinas é reduzir o LDL plasmático. Assim, o colesterol no plasma diminui por redução da síntese e aumento do seu catabolismo. Além disso, os baixos níveis de colesterol intracelular contribui para a diminuição da secreção de VLDL. Acredita-se que a redução na produção de VLDL hepático induzida pelas estatinas seja mediada pela síntese reduzida de colesterol, um componente necessário do VLDL. Como remanescentes de VLDL e o IDL são enriquecidos em apoE. Um aumento induzido pela estatina no número de receptores LDL que reconhecem tanto apoB-100 como apoE, aumenta a depuração desses precursores do LDL. Alguns estudos sugerem que as estatinas também podem reduzir os níveis de LDL aumentando a remoção dos percursores LDL (VLDL e IDL) e diminuindo a produção de VLDL hepático Os inibidores da HMG-CoA redutase também diminuem os níveis de triglicerídeos e podem aumentar os níveis de HDL-C em alguns pacientes. Explicação de como as estatinas aumentam os receptores de LDL: As estatinas aumentam da expressão do gene receptor LDL em resposta ao conteúdo reduzido de colesterol livre em hepatócitos. SREBP ligadas à membrana são clivadas através de protease e são translocadas para o núcleo. Os fatores de transcrição são então ligados pelo elemento de resposta ao esterol do gene receptor de LDL, aumentando a transcrição e finalmente acentuando a síntese dos receptores LDL. Efeitos das estatinas: Melhoram a função endotelial: A vasodilatação das artérias coronarianas induzida por acetilcolina é deprimida em pacientes com hipercolesterolemia. A terapia com estatina melhora a vasodilatação coronariana na resposta à acetilcolina. A resposta vasomotora é controlada pelo óxido nítrico, que é sintetizado pela óxido nítrico sintetase celular endotelial. As estatinas estabilizam o mRNA da óxido nítrico sintetase celular endotelial aumentando assim a síntese do óxido nítrico celular endotelial. 10 Alline Alvarez Redução da inflamação vascular: A apreciação da importância dos processos inflamatórios na aterogênese está crescendo. E sugeriu-se que as estatinas tinham um papel anti-inflamatório. Estudos mostram que a concentração de proteina C-reativa era um marcador de alto risco para DCC e que a terapia com estatina diminuiu os níveis de proteina C-reativa. Redução da agregação plaquetária Aumentam a estabilidade das placas de ateroma A vulnerabilidade das placas a rompimentos e trombose é de maior relevância que o grau de estenose que elas causam. As estatinas podem contribuir para a estabilidade das placas de várias maneiras. Há relatos de que as estatinas inibem a infiltração de monócitos na parede arterial e inibem a secreção de macrófagos das metaloproteinases. As metaloproteinases degradam todos os componentes matrizes extracelulares e assim enfraquecem o capuz fibroso das placas ateroscleróticas. Aumento da neovascularização do tecido isquêmico. Usos terapêuticos: Esses fármacos são eficazes em reduzir os níveis plasmáticos de colesterol em todos os tipos de hiperlipidemias. No entanto, pacientes homozigotos para hipercolesterolemia familiar não têm receptores de LDL-C e, dessa forma, se beneficiam muito menos do tratamento com esses fármacos. Prevenção secundária de infarto do miocárdio e de AVC em pacientes com doença aterosclerótica sintomática (p. ex., angina, eventos isquêmicos transitórios ou após infarto do miocárdio ou AVC). Prevenção primária de doença arterial em pacientes de alto risco em razão de concentração elevada de colesterol sérico, especialmente se houver outros fatores de risco para aterosclerose tais como diabetes ou insuficiência renal. Farmacocinética: As estatinas são dadas por via oral à noite, para reduzir o pico matinal de síntese de colesterol. A excreção ocorre principalmente pela bile e pelas fezes, mas também ocorre alguma eliminação urinária. Todas as estatinas são biotransformadas no fígado, e alguns metabólitos retêm atividade. Os inibidores da HMG-CoA redutase também podem aumentar o efeito da varfarina. 11 Alline Alvarez Inibidores das enzimas CYP3A4 e CYP2C9 (Macrolídeos, ciclosporina, cetoconazol, alguns inibidores da protease do HIV, fibratos) - AUMENTAM os níveis plasmáticos das estatinas. Indutores das enzimas CYP3A4 e CYP2C9 (Barbitúricos, rifampicina, glitazonas) DIMINUEM os níveis plasmáticos das estatinas. Efeitos adversos: Mialgia (dor muscular) Desconforto gastrointestinal Aumento da concentração plasmática de enzimas hepáticas (transaminases): Pode ocorrer aumento das enzimas hepáticas no tratamento com estatinas. Por isso, a função hepática deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento e quando o paciente tem sintomas consistentes com disfunção hepática. (Nota: a insuficiência hepática pode causar acúmulo do fármaco.) Insônia Rabdomiólise: Na maioria desses casos, os pacientes tinham insuficiência renal ou estavam tomando fármacos como eritromicina, genfibrozila ou niacina. É mais comum nos pacientes com baixa massa corporal magra ou hipotireoidismo não controlado. Os níveis de creatinocinase no plasma devem ser mensurados em pacientes com queixas musculares. Angioedema Esses fármacos são contraindicados durante a gravidez e a lactação. A HMG-CoA redutase orienta as células germinativas primordiais em migração, estando contraindicado o uso de estatinas durante a gravidez. Ezetimiba (inibidores da absorção do colesterol intestinal) Mecanismo de ação: No duodeno, inibe a absorção de colesterol por bloqueio de uma proteína transportadora (NPC1L1) nas microvilosidades (borda em escova) dos enterócitos, sem afetar a absorção de vitaminas lipossolúveis, triglicerídeos ou ácidos biliares. Bloqueia a absorção intestinal do colesterol, resultando em redução do colesterol plasmático total e dos níveis de LDL colesterol. Indicação: é usada como coadjuvante à dieta e ao uso de estatinas na hipercolesterolemia.Efeitos adversos: é em geral bem tolerada, mas pode causar diarreia, dor abdominal ou cefaleia; foram relatados rash e angioedema. Contraindicação: Passa para o leite e está contraindicada para lactantes. Farmacocinética: O fármaco passa por glicuronidação no intestino, e o glicuronídeo absorvido, um metabólito ativo, é excretado na bile pelo fígado. 12 Alline Alvarez Devido à sua circulação enteroepática, a meia-vida do metabólito ativo é de 22 h em seres humanos, o que indica que uma dose única diária é suficiente. Resinas de ligação de ácidos biliares Fármacos: Colestiramina, Colestipol, Colesevelam Mecanismo de ação: As resinas formam um complexo insolúvel com os ácidos e sais biliares, impedindo sua reabsorção e retorno ao fígado. Os sequestradores de ácidos biliares são positivamente carregados e unem-se aos ácidos biliares negativamente carregados. Por causa de seu tamanho grande, as resinas não são absorvidas e os ácidos biliares ligados são excretados nas fezes. O complexo ácido biliar/resina é excretado nas fezes, diminuindo, assim, a concentração de ácido biliar. Isso estimula os hepatócitos a aumentar a conversão de colesterol em ácidos biliares, componentes essenciais da bile. Consequentemente, diminui a concentração de colesterol intracelular, o que ativa maior captação hepática de colesterol contendo partículas LDL-C, levando a uma redução do LDL-C plasmático. (Nota: esse aumento na captação é mediado por maior ativação/sensibilização dos receptores de LDL-C da superfície celular.) Como mais de 95% dos ácidos biliares são normalmente absorvidos, a interrupção desse processo causa diminuição de ácidos biliares no fígado e a síntese hepática dos ácidos biliares aumenta. Consequentemente, o teor de colesterol hepático declina, estimulando a produção dos receptores LDL, que aumentará a captação de LDL e diminuirá o LDL plasmático. Um efeito semelhante ao das estatinas. Efeitos adversos: Os efeitos adversos mais comuns são distúrbios GI, como constipação, náuseas e flatulência. Esses fármacos podem comprometer a absorção das vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) e interferem na absorção de vários fármacos (p. ex., digoxina, varfarina e hormônios tireóideos). Assim, outros fármacos devem ser administrados pelo menos entre 1 e 2 horas antes ou de 4 a 6 horas depois das resinas fixadoras de ácidos biliares. As resinas podem aumentar os níveis de triglicerídeos e são contraindicadas em pacientes com hipertrigliceridemia significativa (≥ 400 mg/dL). Usos Clínicos: Pelo fato de as estatinas serem tão efetivas como monoterapia, as resinas são na maioria das vezes usadas como agentes secundários se a terapia com estatina não baixar suficientemente os níveis de LDL colesterol. 13 Alline Alvarez Essas resinas são os únicos fármacos hipocolesterolêmicos corretamente recomendados para crianças de 11-20 anos. TRATAMENTO DA HIPERTRIGLICERIDEMIA Fibratos Indicação: O fenofibrato e a genfibrozila são derivados do ácido fíbrico que reduzem os triglicerídeos séricos e aumentam os níveis de HDL-C. Mecanismo de ação: São agonistas dos receptores nucleares PPAR. (receptores ativados pelo proliferador peroxissomo) que regula a transcrição do gene. Aumentam a transcrição do gene da lipoproteína lipase. Os fibratos reduzem os triglicerídeos através da síntese aumentada da LPL e da expressão reduzida de apoC-III (que inibe a atividade da LPL) Efeitos Colaterais: A rabdomiólise é incomum, mas pode ser grave, originando insuficiência renal aguda associada à excreção de proteínas musculares pelos rins, especialmente a mioglobina. Ocorre particularmente em pacientes com comprometimento renal, devido à redução da ligação proteica e eliminação deficiente de fármacos. Os fibratos devem ser evitados em tais pacientes e também em alcoólatras, que possuem predisposição a hipertrigliceridemia, porém apresentam risco de rabdomiólise. Em raros casos as estatinas podem 14 Alline Alvarez também causar rabdomiólise e, portanto, o uso combinado de fibratos com essa classe de fármacos é desaconselhável. Sintomas gastrointestinais, prurido e rash. Niancina (ácido nicotínico) Mecanismo de ação: A niacina inibe fortemente a lipólise no tecido adiposo, reduzindo assim a produção de ácidos graxos livres. O fígado normalmente usa os ácidos graxos livres circulantes como principais precursores na síntese de triglicerídeos. Níveis reduzidos de triglicerídeos no fígado diminuem a produção de VLDL-C hepático, o que, por sua vez, diminui a concentração de LDL-C no plasma. A niacina tem vários efeitos no metabolismo das lipoproteínas. No tecido adiposo a niacina inibe a lipólise dos triglicerídeos através da lipase sensível ao hormônio, que reduz o transporte de ácidos graxos livres para o fígado e diminui a síntese hepática de triglicerídeos. A niacina eleva os níveis de HDL colesterol diminuindo a depuração fracional da apoA-I no HDL. Usos terapêuticos: A niacina é indicada para hipergliceridemia e LDL colesterol elevado; é especialmente útil em pacientes com hipertrigliceridemia e níveis de HDL colesterol baixos. A niacina é o melhor agente disponível para aumentar o HDL colesterol (incrementos de 30-40%); também baixa os triglicerídeos em 35-45% (tão efetivamente quanto os fibratos) e reduz os níveis de LDL colesterol. Efeitos adversos: Dois dos efeitos colaterais da niacina, rubor e dispepsia, limitam a adesão do paciente. Rubor e prurido na face e no tronco superior, exantemas cutâneos e acantose nigricans. O rubor e o prurido associado são mediados peia prostaglandina. O rubor é pior quando se inicia a terapia ou quando se aumenta a dosagem, mas após 1-2 semanas de dose estável a maioria dos pacientes não apresenta mais rubor. Tomar um ácido acetilsalicílico por dia alivia o rubor em muitos pacientes. A dispepsia e episódios mais raros de náuseas, vômitos e diarréia têm menos probabilidade de ocorrer se o fármaco for tornado após uma refeição. Pacientes com história (mesmo que seja remota) de úlcera péptica não devem tomar niacina porque ela reativa a úlcera. Os efeitos colaterais mais comuns e clinicamente mais sérios são a hepatotoxicidade, que causa transaminases séricas elevadas, e hiperglicemia. 15 Alline Alvarez Nos pacientes com diabetes melitos, a resistência à insulina induzida por niacina pode causar hiperglicemia intensa e o fármaco em geral não é recomendado para uso em tais pacientes. A niacina também eleva os níveis de ácido úrico e pode reativar a gota.A história de gota é uma contra-indicação relativa para o uso de niacina. As taquiarritmias atriais e a fibrilação atrial foram relatadas, mais comumente em pacientes idosos. A niacina, em doses usadas em seres humanos, foi associada a defeitos de nascença em animais de laboratório e não deve ser tomada por mulheres grávidas.
Compartilhar