Diabetes e Hipolipimiantes

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1 Alline Alvarez 
DIABETES E HIPOLIPEMIANTES 
SECRETAGOGOS DE INSULINA = HIPOGLICEMIANTES 
(SULFONILUREIAS E GLINIDAS) 
 As sulfoniureias tem ação hipoglicemiante mais prolongada durante 
todo o dia, enquanto as glinidas tem menor tempo de ação e 
controlam principalmente a glicemia pós-prandial. Os efeitos 
adversos comuns desses fármacos são: ganho de peso e hipoglicemia. 
Sulfonilureias 
Fármacos: clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida e glimepirida. 
 Esses fármacos são classificados como secretagogos de insulina, pois 
promovem a liberação de insulina das células β do pâncreas. 
Mecanismo de ação: O principal mecanismo de ação inclui a estimulação da 
liberação de insulina das células β do pâncreas. 
 As sulfonilureias bloqueiam canais de K+ sensíveis a ATP, o que 
resulta em acúmulo de potássio intracelular, gerando despolarização e 
consequentemente influxo de Ca2+ pelos canais de cálcio 
dependente de voltagem que estimulam a exocitose de vesículas 
contendo insulina. 
 Além disso, as sulfonilureias podem diminuir a produção de glicose pelo 
fígado e aumentar a sensibilidade periférica à insulina. 
Farmacocinética: São biotransformadas pelo fígado e são excretadas pelo 
fígado e pelos rins. A duração de ação varia de 12 a 24 horas. 
Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos das sulfonilureias são 
aumento de massa corporal, hiperinsulinemia e hipoglicemia. 
 Elas devem ser usadas com cautela na insuficiência hepática ou renal, 
pois seu acúmulo pode causar hipoglicemia. 
 Principal efeito colateral é a hipoglicemia, que pode ocorrer 
principalmente se o paciente tiver insuficiência renal, que vai 
prolongar o tempo de ação do fármaco. 
 Risco de hipoglicemia: a maior parte das sulfonilureias é eliminada na 
urina, de forma que sua ação está aumentada e prolongada nos idosos 
e nos pacientes portadores de doença renal. (principalmente glibenclamida e 
clorpropamida). 
 A hipoglicemia grave no individuo idoso pode manifestar-se na forma de 
emergência neurológica aguda que pode imitar um acidente vascular 
cerebral. Por conseguinte, é importante verificar o nível plasmático de 
glicose de qualquer paciente idoso apresentando sintomas neurológicos 
agudos. 
 
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 As sulfonilureias estimulam o apetite e frequentemente levam a um 
aumento ponderal. Tal fato é uma preocupação importante em 
pacientes diabéticos obesos. 
 Outros efeitos colaterais da sulfoniluréias inciuem náuseas e vômitos. 
icterícia colestática, agranulocitose, anemia aplásica e hemolítica, 
reações de hipersensibilidade generalizada e reações dermatológicas. 
 Cerca de 3% dos pacientes apresentam desconforto gastrointestinal. 
Podem ocorrer erupções cutâneas alérgicas, e a lesão de medula óssea. 
Contraindicações: 
 A maioria das sulfonilureias atravessa a placenta e está presente no leite 
materno, de forma que seu uso está contraindicado durante a 
gravidez e a lactação. 
 As contraindicações para o uso desses fármacos incluem DM tipo 1, 
gravidez, lactação e insuficiência hepática ou renal significativa. 
 A glibenclamida pouco atravessa a placenta e pode ser uma alternativa 
à insulina em gestantes. 
Interações medicamentosas: 
 Os agentes que diminuem a ação das sulfonilureias sobre a glicemia 
incluem os diuréticos tiazídicos em doses elevadas e os corticosteroides. 
 Diversos fármacos aumentam os efeitos hipoglicemiantes das 
sulfonilureias. Foi relatado que fármacos anti-inflamatórios não 
esteroidais, varfarina, alguns fármacos uricosúricos (p. ex., a 
sulfimpirazona), álcool, inibidores da monoamino-oxidase, alguns 
agentes antibacterianos (incluindo sulfonamidas, trimetoprima e 
cloranfenicol) e alguns antifúngicos imidazólicos produzem hipoglicemia 
grave quando administrados em conjunto com as sulfonilureias. 
 As sulfonilureias são utilizadas para tratar o diabetes tipo 2 em seus 
estágios mais iniciais, todavia, uma vez que esses fármacos requerem a 
presença de células beta pancreáticas funcionantes, eles não são úteis 
no tratamento do diabetes tipo 1 ou nos estágios mais tardios do 
diabetes tipo 2. 
Glinidas 
 Fármacos: rapaglinida, nateglinida. 
 Também são secretagogas de insulina 
Mecanismo de ação: Como as sulfonilureias, as glinidas estimulam a 
secreção de insulina. Elas se fixam em local diferente na célula β, fechando 
canais de K+ sensíveis a ATP, iniciando uma série de reações que resultam na 
liberação de insulina. 
Farmacocinética: 
 As glinidas têm ação de início rápido e duração mais curta. Elas são 
particularmente eficazes na liberação precoce de insulina que ocorre 
 
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depois da refeição e, assim, são classificadas como reguladores 
glicêmicos pós-prandial. 
 As glinidas, embora muito menos potentes do que a maioria das 
sulfonilureias, possuem rápido início e fim de ação, o que leva a uma 
curta duração de ação e baixo risco de hipoglicemia. 
 As glinidas não devem ser usadas associadas às sulfonilureias devido à 
sobreposição dos mecanismos de ação. Isso aumentaria o risco de 
hipoglicemia grave. 
 As glinidas devem ser tomadas antes da refeição. Ambas as glinidas são 
biotransformadas a produtos inativos pelo CYP3A4 no fígado e são 
excretadas pela bile. 
Efeitos adversos 
 Embora as glinidas possam causar hipoglicemia e aumento de massa 
corporal, a incidência é menor do que com as sulfonilureias. 
 Interações medicamentosas: fármacos que inibem a CYP3A4, como 
itraconazol, fluconazol, eritromicina e claritromicina, podem aumentar o 
efeito hipoglicemiante da repaglinida. Fármacos que induzem a CYP3A4, 
como barbitúricos, carbamazepina e rifampicina, podem ter efeito oposto. 
Incretinomiméticos 
 Fármacos: exenatida e liraglutida 
Fisiológicamente: 
 O intestino libera hormônios incretina, notavelmente o peptídeo tipo 
glucagon-1 (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente 
(GIP) em resposta à refeição. 
 Os hormônios incretina são responsáveis por 60 a 70% da secreção 
pós-prandial de insulina. 
Mecanismo de ação: 
 Os incretinomiméticos são análogos do GLP-1 e exercem sua atividade 
atuando como agonistas de receptores de GLP-1. 
 Esses fármacos melhoram a secreção de insulina dependente de 
glicose, retardam o esvaziamento gástrico, diminuem a ingestão de 
alimento aumentando a saciedade (sensação de plenitude), diminuem 
a secreção pós-prandial de glucagon e promovem a proliferação de 
células β. Consequentemente, diminuem o ganho de massa corporal, a 
hiperglicemia pós-prandial e os níveis de HbA1C. 
 Estes fármacos diminuem a glicose no sangue após uma refeição ao 
aumentar a secreção de insulina, suprimindo a secreção de glucagon e 
atrasando o esvaziamento gástrico. Reduzem a ingestão de alimentos 
(através do efeito na saciedade) e estão associados a uma modesta 
diminuição do peso. Reduzem a acumulação de gordura hepática. 
Farmacocinética: 
 
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 Sendo polipeptídeos, exenatida e liraglutida precisam ser administradas 
por via SC. 
 A liraglutida é extensamente ligada às proteínas e tem longa meia-vida, 
permitindo dosificação diária única sem relação com as refeições. 
 Exenatida tem meia-vida muito mais curta. 
 Devido à sua duração de ação mais curta, a exenatida precisa ser 
injetada duas vezes ao dia dentro de 60 minutos antes do desjejum e do 
jantar. 
Efeitos Colaterais: 
 Os principais efeitos adversos dos incretinomiméticos são efeitos 
gastrointestinais: náuseas, êmese, diarreia e constipação. 
 Exenatida e liraglutida foram associadas com pancreatite. Os pacientes 
devem ser orientados a suspender o uso e contatar seus médicos 
imediatamente se sentirem dor abdominal intensa. 
Inibidores da dipeptidilpeptidase-4 - Glipitinas 
Fármacos: Alogliptina, linagliptina, saxagliptina e sitagliptina são inibidores da 
dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4) ativos por via oral usados para o tratamento do 
DM2.Mecanismo de ação: 
 Estes fármacos inibem a enzima DPP-4, que é responsável pela 
inativação dos hormônios incretina, como o GLP-1. O prolongamento da 
atividade dos hormônios incretina aumenta a liberação de insulina em 
resposta às refeições e a redução na secreção imprópria de glucagon. 
 Desse modo, diminuem a glicose no sangue ao potenciar as incretinas 
endógenas (GLP-1 e GIP) que estimulam a secreção de insulina. 
 Diferentemente dos incretinomiméticos, estes fármacos não causam 
saciedade ou plenitude e são neutros em relação à massa corporal. (não 
provoca nem perda nem ganho de peso). 
Farmacocinética e destino: 
 Os inibidores da DPP-4 são bem absorvidos após administração por via 
oral. Os alimentos não afetam a extensão da absorção. 
Efeitos adversos: 
 Mais comuns são nasofaringite e cefaleia. Embora infrequente, a 
pancreatite ocorreu com todos os inibidores da DPP-4. 
 Interações medicamentosas: inibidores potentes da CYP3A4/5, como 
ritonavir, atazanavir, itraconazol e claritromicina, podem aumentar a 
concentração de saxagliptina. Por isso, devem-se usar dosagens 
reduzidas de saxagliptina. 
SENSIBILIZADORES DE INSULINA 
 
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Biguanidas 
Fármaco: Metformina (Glifage) 
Indicação: A metformina é um fármaco de primeira escolha para pacientes 
com diabetes tipo 2 que são obesos e não tenham doença renal ou hepática. 
Porque a metformina não aumenta o apetite. 
Pode ser utilizado em combinação com as sulfoniureias, glitazonas ou insulina 
Mecanismo de ação: 
 Redução da gliconeogênese hepática. Pois o excesso de glicose 
produzido pelo fígado é uma das principais fontes da hiperglicemia no 
DM2, responsável pela elevada glicemia de jejum. 
 Aumento da captação de glicose e utilização no músculo esquelético. 
 Ela aumenta a captação e o uso de glicose pelos tecidos-alvo, 
diminuindo, assim, a resistência à insulina. 
 O fármaco reduz os níveis de glicose primariamente ao diminuir a 
produção hepática de glicose (através da diminuição da 
gliconeogênse) e ao aumentar a ação da insulina no músculo e no 
tecido adiposo. 
 A metformina reduz a absorção intestinal de carboidratos. 
 Aumenta a oxidação de ácidos graxos. 
 Reduz LDL e VLDL. 
 Pode ocorrer redução de massa corporal, pois a metformina diminui o 
apetite. 
Efeitos adversos: 
 Os efeitos adversos da metformina são principalmente gastrintestinais, 
como anorexia, diarreia e náuseas. 
 A metformina é contraindicada para portadores de insuficiência 
renal ou hepática, doença pulmonar ou choque devido ao risco de 
acidose lática, que é rara mais potencialmente fatal. Tais pacientes 
estão mais propensos a acidose lática, pois apresentam diminuição da 
eliminação do fármaco ou redução na oxigenação tecidual. 
 Ela deve ser suspensa em casos de infarto agudo do miocárdio, 
insuficiência cardíaca descompensada, sepse ou outro distúrbio que 
possa causar insuficiência renal aguda. 
 O seu uso prolongado pode interferir na absorção da vitamina B12. 
Dessa forma, recomenda-se a dosagem periódica dos níveis de 
vitamina B12 nos pacientes tratados com essa droga, principalmente 
aqueles com anemia ou neuropatia periférica. 
 Diferentemente das sulfonilureias, a metformina não promove a 
secreção de insulina. Assim, hiperinsulinemia não é um problema, 
e o risco de hipoglicemia é muito menor do que com sulfonilureias. 
 
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 A metformina é anti-hiperglicêmica, mas não hipoglicemiante. Não 
provoca a Iiberação de insulina a partir do pâncreas e não causa 
hipoglicemia, mesmo em grandes doses. 
Tiazolidinadionas 
Fármaco: Pioglitazona 
Efeitos: 
 Embora seja necessária insulina para sua ação, as TZDs não promovem 
sua liberação das células β pancreáticas; assim, não há risco de 
hiperinsulinemia. 
 Os efeitos sobre a glicemia tem início lento, atingido o pico após 1-2 
meses do início do tratamento. 
 Reduz a produção de glicose hepática. 
 Aumenta a eficácia da insulina endógena e aumenta a captação de 
glicose pelos músculos esqueléticos. 
 Pioglitazona diminui triglicerídeos, mas os níveis de LDL e HDL não se 
modificam. 
Farmacocinética: 
Pioglitazona - a maior parte do fármaco ativo e dos metabólitos é excretada na 
bile e eliminada com as fezes. 
Mecanismo de ação: 
 O fármaco se liga a receptor nuclear chamado PPARγ o qual forma um 
complexo com o receptor retinoide X (RXR). O receptor PPARγ está 
presente principalmente no tecido adiposo, mas também encontra-se no 
fígado e músculo esquelético. Esse fármaco aumenta a lipogênese e 
aumenta a captação de ácidos graxos e glicose. 
 As tiazolidinadionas são consideradas agonistas exógenos que 
promovem a ligação do complexo PPARγ-RXR ao DNA, promovendo a 
transcrição de diversos genes cujos produtos são importantes na via de 
sinalização da insulina. Esses produtos incluem a lipoproteína lipase, a 
proteína transportadora de ácidos graxos, a proteína ligadora de ácido 
graxo do adipócito, o Glut-4, a fosfoenolpiruvato carboxiquinase, a 
enzima málica, bem como outros produtos. 
Efeitos colaterais: 
 Ganho de peso: é comum o ganho de 1-4kg, em um período de 6 a 12 
meses, que em parte ocorre devido a retenção hídrica e também 
devido ao aumento de gordura subcutânea. Há um aumento do 
volume plasmático de até 500ml, com redução concomitante da 
hemoglobina devido a hemodiluição. 
 O fármaco causa o aumento da reabsorção de sódio no ducto coletor 
contribui para retenção de fluidos e o aparecimento de edema. 
 
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 A retenção de líquidos pode piorar a insuficiência cardíaca, por isso, 
é contraindicada nesses casos. 
 Está associado a osteopenia e aumento do risco de fraturas após uso 
crônico. 
 Foram notificados casos raros de disfunção hepática causada pela 
pioglitazona. Recomenda-se monitoração da função hepática antes do 
tratamento e periodicamente após o tratamento, principalmente se 
surgirem sintomas, como urina escura, que indiquem a possibilidade de 
doença hepática. 
 Aumento da incidência de câncer de bexiga. 
 Cefaleia, fadiga e distúrbios gastrointestinais. 
Contraindicação: gestantes e mulheres que amamentam. 
 A pioglitazona tem um efeito aditivo com outros antidiabéticos orais em 
termos de efeitos glicemia e existe em comercialização um comprimido 
combinado com metformina. Pode diminuir a progressão da intolerância 
à glicose e pode reduzir a necessidade de insulina exógena nos 
pacientes com diabetes tipo 2. A combinação com insulina pode 
aumentar o risco de doenças cardíacas. 
MODULADOR DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES NO TGI: 
Inibidor da alfa-glicosidase: 
Fármacos: Acarbose e miglitol. 
Mecanismo de ação: 
 Localizadas no bordo em escova intestinal, as enzimas α-glicosidases 
hidrolisam carboidratos em glicose e outros açúcares simples que 
podem ser absorvidos. Acarbose e miglitol inibem reversivelmente a α-
glucosidase. Ingeridos no início da refeição, esses fármacos retardam a 
digestão de carboidratos, reduzindo a glicemia pós-prandial. 
Efeitos adversos: 
 Os principais efeitos adversos são flatulência, diarreia e cólicas 
intestinais. Os efeitos adversos limitam o uso desses fármacos na 
prática clínica. Pacientes com doença inflamatória intestinal, ulcerações 
colônicas ou obstrução intestinal não devem usar esses fármacos. 
Inibidores da SGLT-2 (promovem glicosúria) 
Fármacos: Canagliflozina e dapagliflozina 
Mecanismo de ação: 
 O cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT2) é responsável por reabsorver 
a glicose filtrada no lúmen tubular dos rins. Ao inibir o SGLT2, estes 
fármacos diminuem a reabsorção de glicose, aumentam a sua excreção 
urinária e diminuem a glicemia. 
 
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 Os inibidores de SGLT2 impedem a reabsorção de glicose pela inibição 
das proteínas SGLT2 nos túbulos proximais dos rins. 
 A inibição do SGLT2 também diminui a reabsorção do sódio e causa 
diurese osmótica. Por isso, os inibidoresdo SGLT2 podem reduzir a 
pressão arterial. Contudo, não são indicados no tratamento da 
hipertensão. 
 Têm baixo risco de hipoglicemia, promovem perda de peso de 2 a 3 kg e 
reduzem a pressão arterial sistólica de 4 a 6 mmHg. Podem ser 
combinados com todos os agentes orais e com a insulina; 
 Apresentam, ainda, ação diurética (glicosúria) e podem levar à depleção 
de volume (no caso de paciente específico com risco de depleção de 
volume, deve-se reduzir a dose ou não usar a droga). Tal classe não 
deve ser indicada em caso de insuficiência renal moderada ou grave. 
Efeitos Colaterais: 
 Infecções genitais de mulheres por fungos (p. ex., candidíase 
vulvovaginal), infecções do trato urinário. 
 Também ocorreu hipotensão, particularmente em pacientes idosos ou 
sob tratamento com diuréticos. Assim, o estado hídrico deve ser 
avaliado antes de iniciar estes fármacos. 
FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES 
Tratamento da hipercolesterolemia: Estatinas, ezetimiba e resinas de 
ligação de ácidos biliares. 
Estatinas – Inibidores da HMG-CoA redutase 
Fármacos: Rosuvastatina, atrovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina 
e lovastatina. 
 
 
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Mecanismo de ação: 
 Esses fármacos são inibidores competitivos de HMG-CoA redutase, 
que hidrolisa a conversão de HMG-CoA à ácido mevalônico (etapa 
limitante da síntese de colesterol). Diminuindo a síntese hepática de 
colesterol causa esgotamento do estoque intracelular de celular de 
colesterol. O esgotamento do colesterol intracelular leva a célula a 
aumentar a síntese de receptores de LDL, aumentando a remoção do 
LDL do plasma para os hepatócitos. 
 O número maior de receptores LDL na superfície dos hepatócitos resulta 
em remoção aumentada de LDL do sangue, diminuindo assim os níveis 
de LDL colesterol. 
 A degradação dos receptores LDL também é reduzida. 
 Desse modo, o principal efeito das estatinas é reduzir o LDL plasmático. 
Assim, o colesterol no plasma diminui por redução da síntese e aumento 
do seu catabolismo. 
 Além disso, os baixos níveis de colesterol intracelular contribui para a 
diminuição da secreção de VLDL. Acredita-se que a redução na 
produção de VLDL hepático induzida pelas estatinas seja mediada pela 
síntese reduzida de colesterol, um componente necessário do VLDL. 
 Como remanescentes de VLDL e o IDL são enriquecidos em apoE. Um 
aumento induzido pela estatina no número de receptores LDL que 
reconhecem tanto apoB-100 como apoE, aumenta a depuração desses 
precursores do LDL. 
 Alguns estudos sugerem que as estatinas também podem reduzir os 
 níveis de LDL aumentando a remoção dos percursores LDL (VLDL e IDL) 
e diminuindo a produção de VLDL hepático 
 Os inibidores da HMG-CoA redutase também diminuem os níveis de 
triglicerídeos e podem aumentar os níveis de HDL-C em alguns 
pacientes. 
 Explicação de como as estatinas aumentam os receptores de LDL: As estatinas 
aumentam da expressão do gene receptor LDL em resposta ao conteúdo reduzido de 
colesterol livre em hepatócitos. SREBP ligadas à membrana são clivadas através de 
protease e são translocadas para o núcleo. Os fatores de transcrição são então ligados 
pelo elemento de resposta ao esterol do gene receptor de LDL, aumentando a 
transcrição e finalmente acentuando a síntese dos receptores LDL. 
Efeitos das estatinas: 
Melhoram a função endotelial: 
 A vasodilatação das artérias coronarianas induzida por acetilcolina é 
deprimida em pacientes com hipercolesterolemia. A terapia com estatina 
melhora a vasodilatação coronariana na resposta à acetilcolina. A 
resposta vasomotora é controlada pelo óxido nítrico, que é sintetizado 
pela óxido nítrico sintetase celular endotelial. As estatinas estabilizam o 
mRNA da óxido nítrico sintetase celular endotelial aumentando assim a 
síntese do óxido nítrico celular endotelial. 
 
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Redução da inflamação vascular: 
 A apreciação da importância dos processos inflamatórios na 
aterogênese está crescendo. E sugeriu-se que as estatinas tinham um 
papel anti-inflamatório. Estudos mostram que a concentração de 
proteina C-reativa era um marcador de alto risco para DCC e que a 
terapia com estatina diminuiu os níveis de proteina C-reativa. 
Redução da agregação plaquetária 
Aumentam a estabilidade das placas de ateroma 
 A vulnerabilidade das placas a rompimentos e trombose é de maior 
relevância que o grau de estenose que elas causam. As estatinas 
podem contribuir para a estabilidade das placas de várias maneiras. Há 
relatos de que as estatinas inibem a infiltração de monócitos na parede 
arterial e inibem a secreção de macrófagos das metaloproteinases. As 
metaloproteinases degradam todos os componentes matrizes 
extracelulares e assim enfraquecem o capuz fibroso das placas 
ateroscleróticas. 
Aumento da neovascularização do tecido isquêmico. 
Usos terapêuticos: 
 Esses fármacos são eficazes em reduzir os níveis plasmáticos de 
colesterol em todos os tipos de hiperlipidemias. No entanto, pacientes 
homozigotos para hipercolesterolemia familiar não têm receptores de 
LDL-C e, dessa forma, se beneficiam muito menos do tratamento com 
esses fármacos. 
 Prevenção secundária de infarto do miocárdio e de AVC em pacientes 
com doença aterosclerótica sintomática (p. ex., angina, eventos 
isquêmicos transitórios ou após infarto do miocárdio ou AVC). 
 Prevenção primária de doença arterial em pacientes de alto risco em 
razão de concentração elevada de colesterol sérico, especialmente se 
houver outros fatores de risco para aterosclerose tais como diabetes ou 
insuficiência renal. 
Farmacocinética: 
 As estatinas são dadas por via oral à noite, para reduzir o pico matinal 
de síntese de colesterol. 
 A excreção ocorre principalmente pela bile e pelas fezes, mas também 
ocorre alguma eliminação urinária. 
 Todas as estatinas são biotransformadas no fígado, e alguns metabólitos 
retêm atividade. 
 Os inibidores da HMG-CoA redutase também podem aumentar o efeito 
da varfarina. 
 
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 Inibidores das enzimas CYP3A4 e CYP2C9 (Macrolídeos, ciclosporina, 
cetoconazol, alguns inibidores da protease do HIV, fibratos) - 
AUMENTAM os níveis plasmáticos das estatinas. 
 Indutores das enzimas CYP3A4 e CYP2C9 (Barbitúricos, rifampicina, 
glitazonas) DIMINUEM os níveis plasmáticos das estatinas. 
Efeitos adversos: 
 Mialgia (dor muscular) 
 Desconforto gastrointestinal 
 Aumento da concentração plasmática de enzimas hepáticas 
(transaminases): Pode ocorrer aumento das enzimas hepáticas no 
tratamento com estatinas. Por isso, a função hepática deve ser avaliada 
antes de iniciar o tratamento e quando o paciente tem sintomas 
consistentes com disfunção hepática. (Nota: a insuficiência hepática pode 
causar acúmulo do fármaco.) 
 Insônia 
 Rabdomiólise: Na maioria desses casos, os pacientes tinham 
insuficiência renal ou estavam tomando fármacos como eritromicina, 
genfibrozila ou niacina. É mais comum nos pacientes com baixa massa 
corporal magra ou hipotireoidismo não controlado. Os níveis de 
creatinocinase no plasma devem ser mensurados em pacientes com 
queixas musculares. 
 Angioedema 
 Esses fármacos são contraindicados durante a gravidez e a lactação. 
A HMG-CoA redutase orienta as células germinativas primordiais em 
migração, estando contraindicado o uso de estatinas durante a gravidez. 
Ezetimiba (inibidores da absorção do colesterol intestinal) 
Mecanismo de ação: 
 No duodeno, inibe a absorção de colesterol por bloqueio de uma 
proteína transportadora (NPC1L1) nas microvilosidades (borda em 
escova) dos enterócitos, sem afetar a absorção de vitaminas lipossolúveis, 
triglicerídeos ou ácidos biliares. 
 Bloqueia a absorção intestinal do colesterol, resultando em redução 
do colesterol plasmático total e dos níveis de LDL colesterol. 
Indicação: é usada como coadjuvante à dieta e ao uso de estatinas na 
hipercolesterolemia.Efeitos adversos: é em geral bem tolerada, mas pode causar diarreia, dor 
abdominal ou cefaleia; foram relatados rash e angioedema. 
Contraindicação: Passa para o leite e está contraindicada para lactantes. 
Farmacocinética: O fármaco passa por glicuronidação no intestino, e o 
glicuronídeo absorvido, um metabólito ativo, é excretado na bile pelo fígado. 
 
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Devido à sua circulação enteroepática, a meia-vida do metabólito ativo é de 22 
h em seres humanos, o que indica que uma dose única diária é suficiente. 
Resinas de ligação de ácidos biliares 
Fármacos: Colestiramina, Colestipol, Colesevelam 
Mecanismo de ação: 
 As resinas formam um complexo insolúvel com os ácidos e sais 
biliares, impedindo sua reabsorção e retorno ao fígado. 
 Os sequestradores de ácidos biliares são positivamente carregados e 
unem-se aos ácidos biliares negativamente carregados. Por causa de seu 
tamanho grande, as resinas não são absorvidas e os ácidos biliares 
ligados são excretados nas fezes. 
 O complexo ácido biliar/resina é excretado nas fezes, diminuindo, 
assim, a concentração de ácido biliar. Isso estimula os hepatócitos a 
aumentar a conversão de colesterol em ácidos biliares, componentes 
essenciais da bile. Consequentemente, diminui a concentração de 
colesterol intracelular, o que ativa maior captação hepática de 
colesterol contendo partículas LDL-C, levando a uma redução do 
LDL-C plasmático. (Nota: esse aumento na captação é mediado por 
maior ativação/sensibilização dos receptores de LDL-C da superfície 
celular.) 
 Como mais de 95% dos ácidos biliares são normalmente absorvidos, a 
interrupção desse processo causa diminuição de ácidos biliares no fígado 
e a síntese hepática dos ácidos biliares aumenta. Consequentemente, o 
teor de colesterol hepático declina, estimulando a produção dos receptores 
LDL, que aumentará a captação de LDL e diminuirá o LDL plasmático. Um 
efeito semelhante ao das estatinas. 
Efeitos adversos: 
 Os efeitos adversos mais comuns são distúrbios GI, como constipação, 
náuseas e flatulência. 
 Esses fármacos podem comprometer a absorção das vitaminas 
lipossolúveis (A, D, E e K) e interferem na absorção de vários fármacos (p. 
ex., digoxina, varfarina e hormônios tireóideos). Assim, outros fármacos 
devem ser administrados pelo menos entre 1 e 2 horas antes ou de 4 a 6 
horas depois das resinas fixadoras de ácidos biliares. 
 As resinas podem aumentar os níveis de triglicerídeos e são 
contraindicadas em pacientes com hipertrigliceridemia significativa (≥ 
400 mg/dL). 
Usos Clínicos: 
 Pelo fato de as estatinas serem tão efetivas como monoterapia, as resinas 
são na maioria das vezes usadas como agentes secundários se a terapia 
com estatina não baixar suficientemente os níveis de LDL colesterol. 
 
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 Essas resinas são os únicos fármacos hipocolesterolêmicos corretamente 
recomendados para crianças de 11-20 anos. 
 
TRATAMENTO DA HIPERTRIGLICERIDEMIA 
Fibratos 
Indicação: O fenofibrato e a genfibrozila são derivados do ácido fíbrico que 
reduzem os triglicerídeos séricos e aumentam os níveis de HDL-C. 
Mecanismo de ação: 
 São agonistas dos receptores nucleares PPAR. (receptores ativados 
pelo proliferador peroxissomo) que regula a transcrição do gene. 
Aumentam a transcrição do gene da lipoproteína lipase. 
 Os fibratos reduzem os triglicerídeos através da síntese aumentada da 
LPL e da expressão reduzida de apoC-III (que inibe a atividade da LPL) 
Efeitos Colaterais: 
 A rabdomiólise é incomum, mas pode ser grave, originando 
insuficiência renal aguda associada à excreção de proteínas 
musculares pelos rins, especialmente a mioglobina. Ocorre 
particularmente em pacientes com comprometimento renal, devido à 
redução da ligação proteica e eliminação deficiente de fármacos. 
 Os fibratos devem ser evitados em tais pacientes e também em 
alcoólatras, que possuem predisposição a hipertrigliceridemia, porém 
apresentam risco de rabdomiólise. Em raros casos as estatinas podem 
 
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também causar rabdomiólise e, portanto, o uso combinado de fibratos 
com essa classe de fármacos é desaconselhável. 
 Sintomas gastrointestinais, prurido e rash. 
Niancina (ácido nicotínico) 
Mecanismo de ação: 
 A niacina inibe fortemente a lipólise no tecido adiposo, reduzindo 
assim a produção de ácidos graxos livres. O fígado normalmente usa 
os ácidos graxos livres circulantes como principais precursores na 
síntese de triglicerídeos. Níveis reduzidos de triglicerídeos no fígado 
diminuem a produção de VLDL-C hepático, o que, por sua vez, diminui a 
concentração de LDL-C no plasma. 
 A niacina tem vários efeitos no metabolismo das lipoproteínas. No tecido 
adiposo a niacina inibe a lipólise dos triglicerídeos através da lipase 
sensível ao hormônio, que reduz o transporte de ácidos graxos livres 
para o fígado e diminui a síntese hepática de triglicerídeos. 
 A niacina eleva os níveis de HDL colesterol diminuindo a depuração 
fracional da apoA-I no HDL. 
Usos terapêuticos: 
 A niacina é indicada para hipergliceridemia e LDL colesterol elevado; é 
especialmente útil em pacientes com hipertrigliceridemia e níveis de 
HDL colesterol baixos. 
 A niacina é o melhor agente disponível para aumentar o HDL colesterol 
(incrementos de 30-40%); também baixa os triglicerídeos em 35-45% 
(tão efetivamente quanto os fibratos) e reduz os níveis de LDL 
colesterol. 
Efeitos adversos: 
 Dois dos efeitos colaterais da niacina, rubor e dispepsia, limitam a 
adesão do paciente. 
 Rubor e prurido na face e no tronco superior, exantemas cutâneos e 
acantose nigricans. 
 O rubor e o prurido associado são mediados peia prostaglandina. O 
rubor é pior quando se inicia a terapia ou quando se aumenta a 
dosagem, mas após 1-2 semanas de dose estável a maioria dos 
pacientes não apresenta mais rubor. Tomar um ácido acetilsalicílico por 
dia alivia o rubor em muitos pacientes. 
 A dispepsia e episódios mais raros de náuseas, vômitos e diarréia têm 
menos probabilidade de ocorrer se o fármaco for tornado após uma 
refeição. Pacientes com história (mesmo que seja remota) de úlcera 
péptica não devem tomar niacina porque ela reativa a úlcera. 
 Os efeitos colaterais mais comuns e clinicamente mais sérios são 
a hepatotoxicidade, que causa transaminases séricas elevadas, e 
hiperglicemia. 
 
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 Nos pacientes com diabetes melitos, a resistência à insulina induzida 
por niacina pode causar hiperglicemia intensa e o fármaco em geral 
não é recomendado para uso em tais pacientes. 
 A niacina também eleva os níveis de ácido úrico e pode reativar a gota.A 
história de gota é uma contra-indicação relativa para o uso de niacina. 
 As taquiarritmias atriais e a fibrilação atrial foram relatadas, mais 
comumente em pacientes idosos. 
 A niacina, em doses usadas em seres humanos, foi associada a defeitos 
de nascença em animais de laboratório e não deve ser tomada por 
mulheres grávidas.