Lúpus Eritematoso Sistêmico

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Lúpus Eritematoso sistêmico
Reumatologia – Amanda Longo Louzada
Definição:
· Doença inflamatória multissistêmica de evolução crônica, com surtos de remissão e agudização, dependentes de mecanismos imunológicos, e ambientais, acometendo principalmente a microcirculação e o tecido conjuntivo subjacente.
Epidemiologia:
· Colagenoso autoimune mais comum 
· Prevalência em crianças e adultos, sendo que na faixa etária de 20-40 anos acomete mais mulheres
· 3 a 4 vezes maior em mulheres negras 
· Média de idade no diagnóstico: 31 anos 
· É uma doença multissistêmica com produção de autoanticorpo
· Inicialmente os sintomas são constitucionais, por isso é importante uma anamnese direcionada
Fatores que indicam pior prognóstico:
· Raça negra 
· Crianças 
· Baixo nível socioeconômico
· Sexo masculino 
· Proteinúria maior que 0,5g\24h
· Acometimento do sistema nervoso central 
Etiologia:
· Genética: 
· Parentes consanguíneos 
· Deficiência familiar de complemento 
· Estudo de histo-compatibilidade HLA DR2, DR3 e DR4
· Fatores ambientais:
· Vírus Epstein-Barr
· Radiação UV 
· Estresse emocional 
· Tabagismo 
· Medicamentos: procainamina, Hidralazina 
· Fatores Hormonais: aumento da relação de estrogênio\androgênio 
· Esses fatores somados levam a perda da tolerância imunológica, fazendo com que ocorra ativação dos linfócitos B e produção de autoanticorpos
Sinais de suspeita:
· Mulher jovem, com sintomas constitucionais, artralgia inflamatória ou artrite, alopécia, lesões de pele e alterações renais e com FAN positivo na maior parte das vezes
Manifestações clínicas:
· Manifestações Gerais: fadiga, perda de peso, mal-estar, febre e adinamia 
· Manifestações Mucosas: úlceras orais, nasais e anogenitais indolores
· Manifestações Cutâneas:
· Lúpus Cutâneo Agudo: rash malar em vespertílio ou asa de borboleta, lesões maculosas ou papulosas difusas, alopecia reversível, lúpus bolhoso e fotossensibilidade 
· Rash Malar: eritema na região malar e dorso no nariz, pode ser precipitado pelo sol, e seu aparecimento tende a acompanhar os períodos de atividade da doença. Cura sem deixar cicatriz
· Lúpus Cutâneo Subagudo (90% são anti-Ro+): papuloescamoso (psoriasiforme), anular (policíclico), placas descamativas, eritematosas e fotossensíveis, são lesões cutâneas irreversíveis.
· Lúpus Cutâneo Crônico: lesões discóides (deixam cicatrizes 15-25%), lúpus verrucoso, lúpus mucoso, paniculite lúpica (lúpus profundo) e lúpus pérnio
· Lesões maculosas ou papulosas eritematosas, bem definidas, com escamas firmes e aderentes à superfície das lesões. Com a evolução tornam-se infiltrativas 
· Lesões crônicas podem regredir deixando áreas cicatriciais, discrômicas, telangiectasias e alopecia cicatricial 
· Locais mais acometidos: face, couro cabeludo, pavilhão auricular, região torácica anterior, porção superior dos braços 
· Podem ocorre na ausência de manifestações sistêmicas
· Lesões Inespecíficas: vasculite, alopecia não cicatricial e fenômeno de Raynaud (em até 50% dos pacientes)
· Alopecia Cicatricial:
· Fenômeno de Reynaud: devido ao vasoespasmo
· Manifestações Musculoesqueléticas:
· Artralgia inflamatória 
· Artrite simétrica, distal e migratória 
· Não cursa com erosões ósseas
· Artropatia de Jaccoud: ocorre em 10% dos casos, são deformidade articulares reversíveis ( o que difere da artrite reumatóide) , principalmente das mãos, secundá a frouxidão das estruturas periarticulares
· Necrose óssea avascular: o paciente tem queixa de artralgia, principalmente em quadris, joelhos e ombros, é secundária ao uso de corticóides 
· Prevalência aumentada em pacientes com LES, principalmente naqueles em corticoterapia 
· Patogênese não é bem conhecida 
· O quadril (cabeça do fêmur) é a articulação mais frequentemente envolvida
· Faz sinal em crescente 
· Mialgias e miopatias inflamatórias 
· Fibromialgia ocorre em 22% dos paciente 
· Síndrome Reumatóide: ocorre em 50% dos casos. É uma poliartrite simétrica, distal e migratória que acomete pequenas e grandes articulações, por mais de 2 meses, que cursa com outros sintomas sistêmicos.
· Fraqueza muscular sem déficit motor 
· Manifestações Hematológicas:
· Anemia:
· Normo\normo: é anemia de doença crônica, não é critério diagnóstico 
· Hemolítica auto-imune: ocorre em menos de 15% dos casos, é mais graves, com teste de coombs direito positivo e aumento dos reticulócitos. É critério diagnóstico  
· Leucopenia, neutropenia e\ou linfopenia:
· Atividade inflamatória da doença 
· Efeito colateral de medicamentos imunossupressores
· Plaquetopenia:
· Pancitopenia: fazer o diagnóstico de aplasia de medula
· Linfadenopatia: até 35% em adultos e 69% em crianças 
· Manifestações Renais:
· É o órgão mais acometido na doença 
· O envolvimento renal é caracterizado pela presença de proteinúria >500mg\24horas, relação proteína\creatinina >500mcg\mg, cilindrúria do EAS, ou aumento dos níveis de creatinina sem outra causa aparente 
· Diagnóstico histológico: biópsia renal com imunofluorescência (confirmar o diagnóstico e a classe histológica da nefrite)
· Padrão Full House: depósito de IgG, IgM, IgA, C1q, C3, C4, kappa e lambda 
· Classe mais comum e mais grave de acometimento renal em pacientes com LES: glomerulonefrite (classe 4)
· Um dos principais determinantes da morbimortalidade de pacientes com LES
· Nefrite: o paciente possui uma glomérulo inflamado, que fica edemaciado, filtrando mal.
· O paciente possui edema, HAS, proteinúria leve, oligúria e hematúria 
· Síndrome Nefrótica: nesse caso o paciente apresenta uma proteinúria maciça e o edema está relacionado a pressão oncótica
· Classificação das Nefropatias Lúpicas:
· Grau I: glomérulo normal
· Grau II: nefrite mesangial 
· Grau III: nefrite proliferativa focal 
· Grau IV: nefrite proliferativa difusa, é o tipo mais grave pois o paciente pode levar a insuficiência renal 
· Grau V: glomerulonefrite membranosa 
· Manifestações do Sistema Nervoso Central:
· Estado confusional agudo 
· Distúrbios cognitivos 
· Psicose
· Desordens de humor 
· Desordens de ansiedade
· Doença cerebrovascular 
· Cefaleia: é correlacionada com alto escore SLEDAI, fenômeno de Raynaud e anticorpos antifosfolipídios  
· Mielopatia 
· Desordens do movimento
· Síndromes desmielinizantes 
· Convulsões 
· Meningite asséptica
· AVC
· Manifestações do Sistema Nervoso Periférico:
· Neuropatia craniana 
· Polineuropatia 
· Plexopatia 
· Polirradiculoneuropatia inflamatória aguda (Guillains-Barré)
· Desordens autonômicas
· Manifestações Pulmonares:
· Pneumonite Aguda Lúpica: inflamação alveolar aguda, incomum, acomete menos de 10% dos pacientes, semelhante a pneumonia (febre, tosse, dispneia, dor pleurítica e hemoptise)
· Pleurite com derrame pleural bilateral e exsudato 
· Hipertensão pulmonar
· Pneumopatia Intersticial: quando insidioso de tosse seca, dispneia progressiva, crepitações, tomografia com infiltrado pulmonar intersticial bibasal 
· Síndrome do Pulmão Retraído: acontece em pacientes de longa data, ocorre devido a pleurite crônica
· Manifestações Cardíacas:
· Miocardite 
· Endocardite de Libman-Sacks: vegetações presentes em até 40% dos pacientes, prolapso da valva mitral, consistem em acúmulos estéreis de imunocomplexos, células mononucleares, plaquetas e fibrinas. As cicatrizarem podem deformar a valva levando a regurgitação
· Pancardite 
· Pericardite 
· Serosites
· Manifestações Gastrointestinais:
· Geralmente associadas ao uso de medicamentos para tratar a lúpus 
· Monilíase esofagiana é devido ao uso de imunossupressores
· Hapatomegalia 
· Anorexia, diarreia e peritonite 
· Vasculite mesentérica
· Ascite 
· Pancreatite 
· Manifestação Oculares:
· Amaurose
· Glaucoma e catarata 
· Vasculite retianina
· Neurite óptica 
· Degeneração macular
· Síndrome de Sjogren Secundária:
· Infiltrado linfoplasmocitário, acometendo principalmente as glândulas exócrinas (salivares e lacrimais), gerando xerostomia, xeroftalmia, xerodermia, dispareunia e vaginite seca 
· Manifestações Sistêmicas: pulmões, rins, tireóide, sistema nervoso, pele, tecido hematopoiético e articulações 
·FAN nuclear pontilhado fino e Anti-SSA\Ro+ e\ou anti-SSB\La+
Critérios Diagnósticos:
· O paciente deverá preencher pelo menos quatro critérios (incluindo um clínico e um imunológico) ou ter nefrite lúpica comprovada por biopsia renal com FAN positivo ou anti-DNA positivo.
· Manifestações Clínicas:
· Lúpus cutâneo agudo com eritema malar (não discoide), lúpus bolhoso, necrólise epidérmica tóxica (variante lúpus) e eritemas maculopapular e fotossensível do lúpus ou lúpus cut‚neo subagudo (psoriasiforme/anular)
· Lúpus cutâneo crônico: lúpus discoide, hipertrófico/verrucoso, profundus (paniculite), túmido, mucoso, sobreposição líquen plano/lúpus discoide
· Úlcera mucosa: palato, cavidade oral (indolor), língua ou úlcera nasal (sem outras causas)
· Alopecia não cicatricial
· Artrite\Artralgia:
· Sinovite (edema/derrame articular) ≥ 2 articulações
· Artralgia (dor) em duas ou mais articulações, com rigidez matinal ≥ 30 minutos
· Serosite:
· Pleurite (dor ≥ 1 dia/derrame pleural/atrito pleural)
· Pericardite (dor ≥ 1 dia/derrame/atrito/alteração no ECG)
· Nefrite: proteinúria 24 h > 500 mg ou relação proteína/creatinina > 500 mcg/mg (mg/g), cilindro eritrocitário
· Neurológica: convulsão, psicose, mononeurite múltipla, mielite, neuropatia periférica/craniana, estado confusional agudo (sem outras causas)
· Anemia hemolítica, tendo aumento de bilirrubina, icterícia, reticulócitos VHR
· Leucopenia (< 4.000/mm3 em pelo menos uma ocasião) ou linfopenia (< 1.000/mm3 em pelo menos uma ocasião)Plaquetopenia (< 100.000/mm3 em pelo menos uma ocasião)
· Alteração imunológica: o paciente obrigatoriamente tem que ter o FAN ou Anti-DNA
· FAN Hep2 positivo
· Anti-DNA positivo
· Anti-Sm positivo
· Anticorpo antifosfolipídio positivo: anticoagulante lúpico positivo, anticardiolipina positiva (título moderado/alto – IgA/IgM/IgG), VDRL falso-positivo, anti-beta-2 glicoproteína 1 positiva
· Complemento baixo: C3 baixo, C4 baixo, CH50 baixo
· Coombs direto positivo (na ausência de anemia hemolítica)
Provas imunológicas:
· FAN - Fator Antinuclear: pesquisa de anticorpos contra antígenos celulares (PAAC)
· FAN não é um anticorpo antinuclear específico, mas um teste para avaliar a presença de um ou mais anticorpos contra quaisquer antígenos nucleares 
· O soro do paciente é colocado sobre as células específicas. Caso algum anticorpo contra qualquer antígeno nuclear esteja presente no soro do paciente, ele se ligará às estruturas celulares do Hep-2. Depois é adicionado anticorpos anti-imunoglobulina humana ligados à fluoresceína determinando um padrão de imunofluorescência que será visto no microscópio
· Informações Básicas Fornecidas pelo FAN:
· Presença ou ausência de autoanticorpos 
· Padrão de imunofluorescência, que sugere algumas especificidades de autoanticorpos 
· Concentração do anticorpo no soro, indicado pelo título, 1:80 - 1:640 (representa a mais alta diluição do soro ainda com reação positiva)
· Muito sensível (93-100%), pouco específico (57%): ocorrendo em até 10% da população normal, em outras doenças autoimunes e infecciosas
· O teste do FAN pode ser complementado pela pesquisa de autoanticorpos específicos, muito dos quais apresentam utilidade clínica 
· O padrão nuclear homogêneo e pontilhado grosso é diagnóstico de LES
· Anti-DNA: relacionado a nefrite 
· Anti-histona: para LES induzido por uso de drogas 
· Anti-Sm
· Anti-P ribossomal: para manifestações neurológicas 
· Anti-Ro: para LES neonatal, lúpus subcutâneo agudo, BAV congesto, Síndrome de sjogren, fotossensibilidade, vasculite cutânea e doença pulmonar intersticial 
· É preciso se atentar a esse exames em grávida, pois caso seja positivo o feto pode desenvolver o bloqueio de um ramo e ocasionar morte 
· Complemento sério: C3,C5 e CH50
· Quando os níveis estão baixos indica que a doença está ativa e acometimento renal 
tRATAMENTO:
· Bases do Tratamento:
· Imunomodulador x imunosupressor 
· Assim que diagnóstico o diagnóstico sai faz o uso de antimalárico (eterno) - Cloroquina\Hidroxicloroquina 
· Protetor solar (lembrar das lâmpadas brancas) 
· Corticóide é o segundo medicamento mais usado 
· Importância do Cálcio e Vitamina D 
· Sintomas Graves (nefrite, SNC, hemato de difícil controle): imunossupressão potente, com pulsoterapia e citotóxicos
· Medidas Gerais:
· Educação: informar o paciente e aos familiares, o que é a doença, sua evolução, riscos e os recursos disponíveis para o diagnóstico e tratamento. Recomenda-se a necessidade de cumprimento das medidas estabelecidas pelo médico 
· Apoio Psicológico: transmitir otimismo e motivação para o tratamento, além de estimular projetos de vida. O paciente, apesar da doença, deve ser capaz de levar sua vida social, profissional e afetiva de maneira normal
· Atividade Física: repouso nos períodos de atividade sistêmica da doença e medidas visando à melhora do condicionamento físico (estimular atividade física regular)
· Dieta: não há evidência científica de que os alimentos possam influenciar o desencadeamento ou a evolução da doença. Recomenda-se a adoção de uma dieta balanceada, evitando-se excessos de sal, carboidratos e lipídios
· Proteção: contra luz solar e outros meios de irradiação ultravioleta
· Evitar: tabagismo, pois está implicado na patogenia da doença cardiovascular e nas exacerbações das lesões discóides.
· Tratamento Medicamentoso:
· Hidroxicloroquina e Difosfato de Cloroquina:
· Hidroxicloroquina até 6mg\kg\dia
· Difosfato de cloroquina até 3mg\kg\dia
· Indicado para todos os pacientes com diagnóstico de LES, pois tem efeito poupador de corticóide, reduz a atividade geral da doença e aumenta a sobrevida no LES
· Deve se ter certeza do diagnóstico, não pode usar em paciente com maculopatia do olho, pacientes com um olho só.
· Sempre fazer um acompanhamento com oftalmologista
· Melhora manifestações cutâneas e artrite
· Corticóide: menor dose, pelo menor tempo possível
· Uso tópico para lesões cutâneas
· Via oral em doses baixas, menor que 0,5 a 1 mg\kg\dia, em casos de comprometimento cutâneo, articular e serosites leves
· Vira oral em doses altas de 0,5 a 1 mg\kg\dia ou pulsoterapia em caso de serosite grave, manifestação hematológica grave, comprometimento renal e vasculite cerebrais 
· Metotrexato: comprometimento articular, lesões cutâneas refratárias, serosites e miosites. Só pode iniciar se tiver exames de função hepática
· Imunossupressores: Azatioprina, Leflunomida, Micofenolato, Ciclofosfamida, Ciclosporina
· Poupadores de corticóide 
· Manifestações renais 
· Outras manifestações graves e não responsivas a outra terapêuticas
· Terapia de Indução:
· Uso de Ciclofosfamida IV, em forma de pulsoterapia, ou uso oral diário (efeito pior e mais infertilidade\hematúria)
· Esquemas de Pulsoterapia: NHI dose mensal com duração de 6 meses e Eurolupus dose quinzenal com duração de 6 meses
· Ajuste de dose pela leucopenia no hemograma de 14º dia após o uso da medicação 
· Terapia de Manutenção: Azatioprina, Micofenolato mofetil, em caso de falha Rituximabe e Tracolimus. Usar até completar 3 anos sem atividade renal, depois suspender.
· Novas opções Terapêuticas:
· Rituximabe: anticorpo monoclonal que provoca a destruição dos linfócitos B, ao se ligar aos marcadores CD20 na superfície dessas células
· Indicações: citopenia, nefrite refratária, envolvimento articular ou cutâneo refratário, Uso de off-label 
· Belimumabe: anticorpo monoclonal contra o estimulador solúvel do linfócito B, que interfere nas vias de sinalização de desenvolvimento das células B
· Aprovado em 2011
· Indicações: lúpus ativo refratário à terapia padrão, mas ainda não é indicado para pacientes sem quadros graves 
· Tratamento de nefrite: 
· Biópsia renal em todos os acometidos, pelo menos naqueles com elevação de Creatinina e proteinúria maior que 1g em 24 horas 
· Todos deve usar IECA (captopril, enalapril) ou bloqueador de angiotensina (losartana) 
· Depende da Classe:
· I e II: não necessita de imunossupressão, só IECA e Hidroxicloroquina 
· III e IV: imunossupressão agressiva 
· V: não necessita de fase de indução.Manter com micofenolato, azatioprina ou ciclosporina e prednisona 
· VI: necessita de terapia substitutiva (diálise x transplantes)
· Avaliação de Resposta ao Tratamento:
· SLEDAI
· Acompanhamento clínico 
· Avalia sinais clínicos e laboratoriais presentes na consulta ou até 10 dias antes 
· Avaliar pela variação de pontuação:
· 0: sem atividade 
· 1: atividade leve, sem necessidade de mudar conduta 
· 2: atividade, estar atendo 
· Maior ou igual a 3: atividade persistente
· Suspeita de Retorno da Atividade Renal: anti DNA positivo, complemento baixo, sedimento urinário ativo (hematúria ou cilindrúria), aumento da creatinina, hipertensão e proteinúria residual 
Prognóstico:
· Doença crônica 
· Períodos de remissão e exacerbação 
· Uso eterno de medicação 
· Maior risco de infecções oportunistas 
· Lembrar de feitos colaterais das medicações