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Agentes antimicobacterianos (tuberculose e hanseníase)

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Relevância clínica: 
Tuberculose e Hanseníase: 
 Aumento do número de imunocomprometidos; 
 Aumento da população pobre; 
 Resistência natural (diminuição do crescimento) – as 
micobactérias exigem meios de cultura específicos, 
possuem tempo de incubação longo e esse crescimento 
lento confere resistência já que a taxa metabólica 
dessas micobactérias não é tão grande a ponto de um 
antibiótico ter uma ação tão incisiva quanto em outras 
bactérias; 
 Poucas opções (inovação/pesquisa); 
 Eficácia questionável de alguns fármacos (em especial se 
usados em monoterapia); 
 Tratamento longo (meses/anos); 
 Aumento da resistência “adquirida” (seleção) – 
principalmente devido ao uso incorreto dos 
medicamentos; 
 Antibioticoterapia racional (cultura/antibiograma) – em 
especial buscando fazer cultura de amostras biológicas 
para determinar a espécie envolvida, antibriograma para 
ver se a cepa já é resistência a algum antibiótico. 
Agentes antimicobacterianos: 
 
 Rifampicina tem análogos (diferenças cinéticas); 
 
 O gráfico mostra que após os 40 dias a quantidade de 
cepas resistentes aumenta muito. Por isso o uso em 
monoterapia não existe; 
 O tratamento básico para TB exige no mínimo o 
protocolo na imagem acima, 2 meses de fase intensiva e 
mais 4 meses de fase de continuação; 
 A combinação de fármacos para tratamento de 
micobactérias é regra; 
 
 Fármacos que atuam na transcrição ou tradução do 
material genético – rifampicina e estreptomicina; 
 Fármacos que atuam na parede celular voltada à parede 
micólica: isoniazida, etambutol e pirazinamida; 
 As micobactérias usam mecanismos do sistema imune 
para entrar nas células que serão invadidas (foco de 
proliferação). 
Resistência a antimicobacterianos: 
 Natural ou “adquirida”; 
 Natural: taxa de crescimento lenta, formas latentes e 
parede micólica; 
 Taxa de crescimento lenta confere uma resistência 
muito grande já que a taxa metabólica é baixa, então 
fármacos não tem grande eficácia em alterar o 
metabolismo já que ele é mantido em níveis mais sutis; 
 Formas latentes: as micobacterias apresentam formas 
resistentes que podem ficar latentes por muito tempo. É 
um problema sério que justifica o tratamento prolongo, 
onde mesmo que se acabe com as formas ativas da 
bactérias, se acabe também com as formas latentes, 
evitando recindivas; 
 Parede micólica: vários fármacos são incapazes de 
atravessas essa parede (presença do ácido micólico); 
 Várias micobacterias apresentam preferencias de ficar 
em locais chamados fagossomos, onde o pH é muito baixo 
pela presença de íons H+ e enzimas lisossomais. Esse 
ambiente inóspito pode ser suficiente para inativar uma 
série de fármacos que precisam chegar até as 
micobactérias (caso da estreptomicina – ineficiente para 
erradicar as formas intracelulares das micobactérias); 
 Adquiridas (surgem por pressão gerada no ambiente): 
possibilidade de mutações ou aquisição de material 
genético de outras bactérias que conferem a expressão 
de bombas de efluxo que podem fazer com que 
fármacos ativos sejam levados meio intracelular para o 
meio externo, tornando esses fármacos menos 
eficientes. Mutações em genes de reparo de DNA que 
podem levar a resistência á vários fármacos. Alteração 
na estrutura de proteínas-alvo, que pode impedir que o 
sítio de ação de vários fármacos seja visível ou presente 
e além disso, a possibilidade de geração de formas 
variantes de enzimas que vão impedir a ação do 
fármaco. 
 
 
O antimicobacteriano ideal: 
 
Tuberculose: 
 Um antituberculoso ideal devia conter as três 
características da figura: bactericida, bacteriostático e 
esterilizante; 
 Bactericida: ser capaz de matar/erradicar as 
micobactérias. Reduzir a baciloscopia no escarro (reduzir 
a carga bacteriana). Isso reduz a chance de contagio. 
Importante no começo da doença. Fármacos mais 
bactericidas: isoniazida e rifampicina; 
 Bacteriostático: mesmo que incapaz de matar as 
bactérias o fármaco deveria ser capaz de reduzir ainda 
mais o metabolismo dessas bactérias, na intenção de 
reduzir a proliferação, reduzir propagação de cepas 
resistentes, aumentar o tempo para que o sistema 
imune consiga reagir. A ideia é aumentar a 
susceptibilidade do bacilo ao fármaco e ao sistema imune 
e reduzir as chances de geração de resistência. 
Fármaco mais bacteriostático: etambutol; 
 Esterilizante: erradicar bactérias mesmo em tecidos 
mortos. Lesões caseosas na TB são lesões encapsuladas 
que podem permanecer ricas em bactérias em seu 
interior. Se um fármaco é bactericida para matar 
bactérias em tecido vivo, mas não é esterilizante as 
bactérias nas lesões caseosas vão permanecer viáveis. 
Matar bactérias em lesões, mesmo em tecido morto, e 
reduzir recindivas. Principal fármaco esterilizante: 
rifampicina. 
 
 
 
Farmacologia da tuberculose: 
1. Isoniazida (INH): 
 
 Principal fármaco usado; 
 É administrada como um pró-fármaco que é altamente 
hidrossolúvel e tem ação seletiva (KatG/micobactérias); 
 Pró-fármaco: quando o medicamento é administrado em 
uma forma inativa e precisa passar por um metabolismo 
ou reação enzimática para se tornar ativo; 
 A isoniazida no nosso corpo não é ativada (não temos a 
enzima necessária para ativá-la). Quando ela entra no 
organismo a etapa mais lógica a ser seguida é ela ser 
acetilada (adição do grupamento de dois carbonos) e com 
base nessa acetilação ser excretada pela urina; 
 Quando a isoniazida consegue chegar até o bacilo 
(pontilhado azul na imagem), no bacilo existem enzimas 
importantes nas micobactérias que são capazes de 
ativar o fármaco. A principal dessas enzimas é a KatG 
(catalase/peroxidase), ela vai transformar a isoniazida 
em um radical nicotinoil, que na verdade é a isoniazida 
ativada; 
 Durante esse processo de ativação da isoniazida, há a 
produção de radicais livres; 
 O nicotinoil e os radicais livres vão induzir um estresse 
oxidativo na micobactéria (consumindo todo o NADP da 
bactéria necessários para cascatas metabólicas); 
 Ocorre redução da formação de ácido micólico nas 
micobactérias, que é importante para a síntese da 
parede celular. E redução na ativação do folato 
(tetrahidrofolato), importante para formação de timina 
ativada para duplicação do material genético; 
 Ou seja, por ação específica de enzimas que só estão 
presentes nas micobactérias tem-se a formação de 
radicais livres originados com base na isoniazida (pró-
fármaco) e esses radicais impõe uma série de 
alterações oxidativas, culminando com a redução da 
síntese de ácido micólico e ativação de tetrahidrofolato; 
 Bacteriostático (latentes) e principalmente bactericida; 
 Diminuição da integridade celular; 
 Biodisponibilidade oral ~ 100%; 
 Alta penetração em lesões (caseosas) – lesões ativas 
em processos avançados; 
 Além da isoniazida, tem-se a etionamida, que não é tão 
usada, mas é uma alternativa em algumas situações onde 
o uso da isoniazida pode ser impedido (alergias, etc). 
Desvantagens e riscos do uso da isoniazida: 
 Análogo da piridoxina – vitamina B6, cofator importante 
para várias etapas do metabolismo celular (metabolismo 
celular e síntese do GABA); 
 A isoniazida pode ocupar o lugar da vitamina B6 nas 
reações sem exercer os efeitos da vitamina, simulando 
efeitos de uma deficiência vitamínica; 
 Hepatite tóxica – acúmulo grande do fármaco no fígado 
(náusea, icterícia, diminuição de apetite); 
 Hemólise em deficiência de G6Pd – o mecanismo de ação 
do fármaco consiste na formação de radicais livres, 
onde mesmo que a redução desses radicais seja de 
forma seletiva para interior de micobactérias, pode ter 
a formação desses radicais em menor escala em tecidos 
humanos. Em pessoas com deficiência de G6Pd que tem 
um desbalanço em antioxidantes isso pode ser o 
suficiente para induzir hemólise; 
 Neuropatia periférica e anemias; 
 Acúmulo