Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Relevância clínica: Tuberculose e Hanseníase: Aumento do número de imunocomprometidos; Aumento da população pobre; Resistência natural (diminuição do crescimento) – as micobactérias exigem meios de cultura específicos, possuem tempo de incubação longo e esse crescimento lento confere resistência já que a taxa metabólica dessas micobactérias não é tão grande a ponto de um antibiótico ter uma ação tão incisiva quanto em outras bactérias; Poucas opções (inovação/pesquisa); Eficácia questionável de alguns fármacos (em especial se usados em monoterapia); Tratamento longo (meses/anos); Aumento da resistência “adquirida” (seleção) – principalmente devido ao uso incorreto dos medicamentos; Antibioticoterapia racional (cultura/antibiograma) – em especial buscando fazer cultura de amostras biológicas para determinar a espécie envolvida, antibriograma para ver se a cepa já é resistência a algum antibiótico. Agentes antimicobacterianos: Rifampicina tem análogos (diferenças cinéticas); O gráfico mostra que após os 40 dias a quantidade de cepas resistentes aumenta muito. Por isso o uso em monoterapia não existe; O tratamento básico para TB exige no mínimo o protocolo na imagem acima, 2 meses de fase intensiva e mais 4 meses de fase de continuação; A combinação de fármacos para tratamento de micobactérias é regra; Fármacos que atuam na transcrição ou tradução do material genético – rifampicina e estreptomicina; Fármacos que atuam na parede celular voltada à parede micólica: isoniazida, etambutol e pirazinamida; As micobactérias usam mecanismos do sistema imune para entrar nas células que serão invadidas (foco de proliferação). Resistência a antimicobacterianos: Natural ou “adquirida”; Natural: taxa de crescimento lenta, formas latentes e parede micólica; Taxa de crescimento lenta confere uma resistência muito grande já que a taxa metabólica é baixa, então fármacos não tem grande eficácia em alterar o metabolismo já que ele é mantido em níveis mais sutis; Formas latentes: as micobacterias apresentam formas resistentes que podem ficar latentes por muito tempo. É um problema sério que justifica o tratamento prolongo, onde mesmo que se acabe com as formas ativas da bactérias, se acabe também com as formas latentes, evitando recindivas; Parede micólica: vários fármacos são incapazes de atravessas essa parede (presença do ácido micólico); Várias micobacterias apresentam preferencias de ficar em locais chamados fagossomos, onde o pH é muito baixo pela presença de íons H+ e enzimas lisossomais. Esse ambiente inóspito pode ser suficiente para inativar uma série de fármacos que precisam chegar até as micobactérias (caso da estreptomicina – ineficiente para erradicar as formas intracelulares das micobactérias); Adquiridas (surgem por pressão gerada no ambiente): possibilidade de mutações ou aquisição de material genético de outras bactérias que conferem a expressão de bombas de efluxo que podem fazer com que fármacos ativos sejam levados meio intracelular para o meio externo, tornando esses fármacos menos eficientes. Mutações em genes de reparo de DNA que podem levar a resistência á vários fármacos. Alteração na estrutura de proteínas-alvo, que pode impedir que o sítio de ação de vários fármacos seja visível ou presente e além disso, a possibilidade de geração de formas variantes de enzimas que vão impedir a ação do fármaco. O antimicobacteriano ideal: Tuberculose: Um antituberculoso ideal devia conter as três características da figura: bactericida, bacteriostático e esterilizante; Bactericida: ser capaz de matar/erradicar as micobactérias. Reduzir a baciloscopia no escarro (reduzir a carga bacteriana). Isso reduz a chance de contagio. Importante no começo da doença. Fármacos mais bactericidas: isoniazida e rifampicina; Bacteriostático: mesmo que incapaz de matar as bactérias o fármaco deveria ser capaz de reduzir ainda mais o metabolismo dessas bactérias, na intenção de reduzir a proliferação, reduzir propagação de cepas resistentes, aumentar o tempo para que o sistema imune consiga reagir. A ideia é aumentar a susceptibilidade do bacilo ao fármaco e ao sistema imune e reduzir as chances de geração de resistência. Fármaco mais bacteriostático: etambutol; Esterilizante: erradicar bactérias mesmo em tecidos mortos. Lesões caseosas na TB são lesões encapsuladas que podem permanecer ricas em bactérias em seu interior. Se um fármaco é bactericida para matar bactérias em tecido vivo, mas não é esterilizante as bactérias nas lesões caseosas vão permanecer viáveis. Matar bactérias em lesões, mesmo em tecido morto, e reduzir recindivas. Principal fármaco esterilizante: rifampicina. Farmacologia da tuberculose: 1. Isoniazida (INH): Principal fármaco usado; É administrada como um pró-fármaco que é altamente hidrossolúvel e tem ação seletiva (KatG/micobactérias); Pró-fármaco: quando o medicamento é administrado em uma forma inativa e precisa passar por um metabolismo ou reação enzimática para se tornar ativo; A isoniazida no nosso corpo não é ativada (não temos a enzima necessária para ativá-la). Quando ela entra no organismo a etapa mais lógica a ser seguida é ela ser acetilada (adição do grupamento de dois carbonos) e com base nessa acetilação ser excretada pela urina; Quando a isoniazida consegue chegar até o bacilo (pontilhado azul na imagem), no bacilo existem enzimas importantes nas micobactérias que são capazes de ativar o fármaco. A principal dessas enzimas é a KatG (catalase/peroxidase), ela vai transformar a isoniazida em um radical nicotinoil, que na verdade é a isoniazida ativada; Durante esse processo de ativação da isoniazida, há a produção de radicais livres; O nicotinoil e os radicais livres vão induzir um estresse oxidativo na micobactéria (consumindo todo o NADP da bactéria necessários para cascatas metabólicas); Ocorre redução da formação de ácido micólico nas micobactérias, que é importante para a síntese da parede celular. E redução na ativação do folato (tetrahidrofolato), importante para formação de timina ativada para duplicação do material genético; Ou seja, por ação específica de enzimas que só estão presentes nas micobactérias tem-se a formação de radicais livres originados com base na isoniazida (pró- fármaco) e esses radicais impõe uma série de alterações oxidativas, culminando com a redução da síntese de ácido micólico e ativação de tetrahidrofolato; Bacteriostático (latentes) e principalmente bactericida; Diminuição da integridade celular; Biodisponibilidade oral ~ 100%; Alta penetração em lesões (caseosas) – lesões ativas em processos avançados; Além da isoniazida, tem-se a etionamida, que não é tão usada, mas é uma alternativa em algumas situações onde o uso da isoniazida pode ser impedido (alergias, etc). Desvantagens e riscos do uso da isoniazida: Análogo da piridoxina – vitamina B6, cofator importante para várias etapas do metabolismo celular (metabolismo celular e síntese do GABA); A isoniazida pode ocupar o lugar da vitamina B6 nas reações sem exercer os efeitos da vitamina, simulando efeitos de uma deficiência vitamínica; Hepatite tóxica – acúmulo grande do fármaco no fígado (náusea, icterícia, diminuição de apetite); Hemólise em deficiência de G6Pd – o mecanismo de ação do fármaco consiste na formação de radicais livres, onde mesmo que a redução desses radicais seja de forma seletiva para interior de micobactérias, pode ter a formação desses radicais em menor escala em tecidos humanos. Em pessoas com deficiência de G6Pd que tem um desbalanço em antioxidantes isso pode ser o suficiente para induzir hemólise; Neuropatia periférica e anemias; Acúmulono SNC (amnésia, convulsão, psicoses); Interação com simpatomiméticos; “Reação do queijo”; A MAO (mono-amino-oxidase) é uma enzima responsável pela degradação de catecolaminas, por isso se o paciente faz uso de isoniazida e usa um simpatomimético, pode existir interações importantes, uma vez que a enzima responsável pela degradação de NA, adrenalina, adrenalina pode estar inibida pela isoniazida, fazendo com que o aumento de simpatomiméticos seja muito grande, podendo causar aumento da pressão arterial, taquicardia, entre outros; vit. B6 iMAO Reação do queijo é uma interação entre simpatomiméticos e inibidores da MAO, com hipertensão, taquicardia, hipertensão cranial, riscos de AVC, etc.; Risco de overdose, em especial em sobredose; Polimorfismo genético e metabolismo; Existe uma variação muito grande quanto a perfil de metabolismo entre as pessoas. Nos humanos a isoniazida é depurada pela sua acetilação e eliminação pelo rim. Na população existe uma subdivisão entre dois subtipos (gráfico), sendo uma parcela que representam os acetiladores rápidos (variações e polimorfismos) e consequentemente vão eliminar o fármaco muito rápido, tendo como resultado diminuição da eficácia da isoniazida. Outra parcela são os acetiladores lentos, fazendo com que o tempo de meia-vida seja de 3 horas (3x a mais que os acetiladores rápidos), sendo o suficiente para alterar a curva cinética do fármaco, com velocidade de depuração muito mais lenta, podendo levar a toxicidade; Interações importantes com outros fármacos: a isoniazida tem a capacidade com interagir com várias isoformas da citocromo P450 (CYP450), sendo um problema; A maioria das isoformas listadas na tabela são relacionadas a um efeito inibitório da isoniazida; A carbamazepina e fenitoína são fármacos anticonvulsivante, que frente a inibição de isoformas da P450 pode levar ao aumento da concentração desses anticonvulsivantes, que já são neurotóxicos por si só, e que podem potencializar a toxicidade neurológica que a isoniazida causa; O paracetamol apresenta um sério problema de sobrecarga de formação de radicais livres e hepatotoxicidade quando ingerido em quantidades grandes, onde enzimas relacionadas à sua metabolização podem ser inibidas ou reduzidas pela isoniazida, podendo culminar em uma produção maior de radicais livres derivados do paracetamol aumentando sua hepatotoxicidade, sinergicamente com a isoniazida. 2. Rifampicina (RMP): Bactericida (inclusive Gram+) e esterilizante; Inibe a RNA polimerase bacteriana, impedindo a transcrição e consequentemente alteração completa no metabolismo bacteriano; Penetração em fagócitos e abscessos – a rifampicina consegue ter efeito mesmo na parcela de micobactérias que estão intracelulares em células humanas; Efetivo em M. leprae (hanseníase). Problemas do uso da rifampicina: Excreção renal e predominantemente biliar (60%) – fecal, onde alterações hepáticos é um critério para a prescrição; Náusea, vômito e hepatotoxicidade; Exantema, febre, eosinofilia, mialgia; Hemólise, hematúria e hemoglobinúria; Insuficiência renal aguda (necrose tubular); Secreções laranja (suor, saliva, lágrimas) – a estrutura do fármaco tem uma região central “cromófora” que confere a rifampicina uma característica colorida, onde Hipersensibilidade pessoas que estejam em uso sistêmico apresentam secreções laranjadas; “Síndrome do homem vermelho” – overdose (alteração na cor de pele e mucosas); Indução enzimática em CYP450 (interações) – quando se induz enzimas hepáticas na maioria das vezes aumenta a metabolização de outros fármacos; Existem análogos da rifampicina (tabela abaixo); A rifampicina é a principal utilizada, com biodisponibilidade oral de 68% (mais biodisponível) e não é substrato da CYP3A, reduzindo o impacto de interação com outros fármacos; A rifabutina é uma escolha comum em pacientes HIV positivo – meia vida maior, não apresenta problema tão grave com interação com CYP450; A rifapentina induz menor autoindução e tem absorção aumentada junto com a refeição. 3. Pirazinamida (PZA): Bacteriostático e bactericida; Ativado por enzimas micobacterianas; Inibe a síntese de ácido micólico; Interrompe transporte de membrana; Diminui o pH micobacteriano; É um fármaco ativado em meio ácido (abaixo que 5,5). Esse meio ácido é evidente em ambientes intracelulares de fagócitos e tecidos necróticos (lesão caseosa) onde as micobactérias ficam; Não se sabe ao certo seu mecanismo. Problemas da pirazinamida: Hepatotoxicidade (dependente da dose); Hiperuricemia (gota) – aumento do ácido úrico plasmático podendo culminar em casos de gota. 4. Etambutol (EMB): Bacteriostático (diminuição de resistência bacteriana); Seletivo para micobactérias; Inibe a arabinosil-transferase III (responsável pela síntese da parede celular) – alteração na estrutura da parede celular o que leva a uma perda da integridade bacteriana. Problemas do uso do etambutol: Interação com etanol (uso de enzimas similares, competindo por essa enzima - ALDH) – acúmulo do aldeído derivado do metabolismo do etanol com sintomas de ressaca muito mais severos; Resistencia por bombas de efluxo (uso indevido dessa fármaco); Alteração na percepção de cores; Dimuição da acuidade visual (progressiva); Neuropatias – neurite retrobulbar, que culmina com alteração e percepção de cores e perda progressiva na acuidade visual e se continuar o uso mesmo com sintomas pode levar a perda permanente da visão; Não é recomendado para crianças, por conta da degeneração neurológica. Mecanismo proposto 5. Estreptomicina (SM): Antibiótico com ação bactericida em bactérias com multiplicação rápida (extracelulares); Mecanismo de ação único com consequências diversificadas; Os aminoglicosídeos como um todo se ligam a subunidade menor do ribossomo das bactérias, impedindo a iniciação da síntese de proteínas. Mas, ele também consegue se ligar a essa porção de ribossomos durante o processo de tradução e estimular a terminação prematura da tradução, ou seja, impedir que a tradução correta aconteça; Além disso, quando ele está presente na subunidade do ribossomo, mesmo que ele não consiga estimular a terminação prematura, ele pode induzir a incorporação de aminoácidos incorretos, o que pode levar a formação de proteínas não funcionais; Inibe irreversivelmente a síntese proteica (efeito pós- antibiótica, onde mesmo que se tome uma dose única de estreptomicina vai se ter o efeito mantido por um tempo depois que o fármaco sai do organismo) – se liga de forma covalente, onde para sintetizar de maneira correta é preciso de novos ribossomos; Efetivo em gram negativas aeróbicos; Agente de substituição (R/H) em pacientes que por algum motivo não podem usar esses fármacos; Estrutura rica em nitrogênio (meio ácido é protonado, com cargas positivas) Ionizada em meio ácido (protonação) – quando administrada por via oral, em pH ácido, como do estômago, ela vai ficar protonada (ionizada) o que dificulta sua absorção por via oral. Por conta disso, ela é usada por via parenteral (ponto negativo). Problemas do uso da estreptomicina: Não há absorção oral (baixa adesão ao tratamento); Pouca ação em bactérias dentro de fagócitos (meio altamente ácido); Nefrotoxicidade reversível (“leve”); Ototoxicidade irreversível (vestibular/coclear) – o uso dos aminoglicosídeos está associada perda de função vestibular; Aumento do bloqueio neuromuscular (Ca+2; ACh) – em associação com outros fármacos. Terapia combinada no tratamento da tuberculose: “Terapia de curso rápido” (6 meses); Protocolo básico do tratamento (tabela acima); Adultos e adolescentes: 2 meses de fase intensiva – RHZE; 4 meses de fase de manutenção – RH, que pode ser prolongada por mais tempo caso o paciente se apresente diante de situações como: meningite, doenças ósseas e articulares, resistência, etc.; Crianças: alteração de dose e emissão do etambutol, pois ele causa neurite retrobulbar que pode ser relevante em crianças; Esquemas diferenciados – pacientes reincidentes, HIV positivo, multirresistência: Vantagens da terapia combinada: Mecanismos diferenciados (sinergismo e múltiplos alvos): Fármacos que agem por mecanismos diferentes e que podem ser sinérgicos por agirem em alvos diferentes ou por locais de ação diferentes; Fármacos que atuam em locais intracelulares (macrófagos): R e H preferencialmente – ambientes de pH ácido onde a pirazinamida é ativada e onde a estreptomicina não consegue agir; Lesão caseosa (fechada): crescimento intermitente de micobactérias em estágio dormente: R e H preferencialmente; Parede da cavidade pulmonar: crescimento exponencial das micobactérias que pode acontecer em meio extracelular: R e H preferencialmente, sendo a S tendo efeito. Diminuição da resistência (sinergismo e múltiplos alvos): Lesões fechadas com o bacilo da TB pode existir 107 – 109 bacilos; Pirazinamida: gera 1 mutante a cada, onde em 100 bacilos induz a seleção de um mutante; Quando se usa vários fármacos associado reduz-se a chance desses mutantes sobreviverem; A terapia combinada reduz as chances de resistência. Compensação farmacocinética: Os 4 fármacos usados preferencialmente tem características cinéticas diferentes. Quando associados as vantagens e desvantagens podem uma cobrir a outra; Na tabela, existem 3 fatores cinéticos: Ka – quanto maior o Ka maior a capacidade de absorção, DS – fator associado à depuração, onde quanto maior o DS menor é o tempo de meia-vida; e VD – volume de distribuição tecidual, onde quanto maior o VD maior é quantidade do fármaco presente nos tecidos; Etambutol é o fármaco com pior absorção oral, onde isso não acaba sendo um defeito absoluto, já que existe outros 3 fármacos com boa absorção; Rifampicina e isoniazida tem tempo de meia-vida mais baixo, onde depois de 5 tempo de meia-vida existe uma eliminação completa do fármaco. Mesmo que a R e H tenham tempo de meia-vida menor, existe o etambutol e a pirazinamida para ter efeito bacteriostático e bactericida durante esse tempo; O local de ação do fármaco é tecido pulmonar, onde prefere-se que o fármaco não fique no sangue, indo para outros tecidos e se acumulando nos órgãos. O etambutol tem o pior VD, onde com o uso combinado dos outros fármacos balanceia essa desvantagem. Diminuição da duração do tratamento: Aumento da eficácia e diminuição das doses (quantidade das doses); Quando se usa os fármacos de forma isolada é necessário a aplicação de doses mais altas, o que aumenta a toicidade; Fármacos combinados que usam como vantagem a associação de mecanismos sinérgicos necessitam de doses menores, uma vez que vão se complementar; A tabela mostra que quanto menor a quantidade de fármacos, maior a duração do tratamento; Profilaxia: situações de alto risco, em pessoas que fazem contato com pessoas infectadas; *SUS tem novo remédio para tuberculose (2018): medicamento da Fiocruz reúne em uma única dosagem os quatro fármacos que são os principais para tratamento a doença (colocaram os 4 fármacos em um único comprimido) – aumenta a adesão ao tratamento, diminui chance de recindivas e diminui as chances de seleção de cepas resistentes. Farmacologia da Hanseníase: Menos opções e maior duração do tratamento; Forma paucibacilar: existência de menos de 5 lesões tuberculóides (mais fácil tratamento); Forma multibacilar: 5 ou mais lesões lepromatosas; Protocolo para forma paucibacilar: 1x por mês dose supervisiona com 2 comprimidos de rimfampicina (300 mg cada um) e uma dose de dapsona (100 mg); e ao longo do mês, uma vez por dia uma dose de dapsona (100 mg); Protocolo para forma multibacilar: dose mensal supervisionada de 2 comprimidos de rifampicina (300 mg cada um), 1 comprimido de dapsona (100 mg), com inclusão de 3 comprimidos de clofazimina (100 mg cada um) e ao longo do mês, com doses diárias 1 comprimido de dapsona e 1 comprimido (50 mg) de clofazimina; Paucibacilar: tratamento por no mínimo 6 mese até 9 meses, tanto em crianças quanto adultos; Multibacilar: tratamento por no mínimo 12 meses até 18 meses, tanto para crianças quanto para adultos. 1. Dapsona (1940): Inibe a síntese de folato (PABA); O PABA está presente no folato e a dapsona é parecida com sua estrutura, o que a torna capaz de se ligar a dipiteroato sintetase, que é enzima responsável por sintetizar o folato com base no PABA nas bactérias. Ao fazer isso, a dapsona inibe a síntese do folato nas bactérias, que não conseguem absorver folato do exterior, não tendo formação de folato, ativação em tetra-hidrofolato e a utilização para síntese de DNA, tendo como efeito a inibição da proliferação celular; Efeito em gram positivos e negativos, malária, toxoplasmose; Tempo de meia-vida igual à 24-48 horas (o que facilita a adesão), onde, em teoria, se o paciente esquece de tomar uma dose por um dia isso não é um problema sério. Problemas do uso da dapsona: Hepatotoxicidade; Hemólise e metemoglobinemia (em especial pacientes com deficiência da G6Pd); Aumento de reações hansênicas (podem ser fatais principalmente em pacientes multibacilares – parecem estar associadas a presença de uma carga muito grande de micobactérias, onde quanto mais bactérias se tem e quanto mais as mata, maior (exacerbada) é a resposta imune aos componentes da micobactéria). 2. Clofazimina (1960): Agente corante (urina e pele vermelho/negro); Promove alterações no DNA; Aumento de radicais livres; Bloqueio no transporte de elétrons; Mecanismo de ação não muito conhecido; Anti-inflamatório (inibe macrófagos, linfócitos) – em especial em casos multibacilares, com muitas bactérias presentes no organismo e com o uso de fármacos que vão matar esses organismos e recrutar a resposta imune a clofazimina assegura contra as reações hansênicas; Tempo de meia-vida igual a 4-8 semanas (se acumula em reservatórios corporais) – o esquecimento de uma dose não é uma coisa muito séria. Problemas do uso da clofazimina: Efeito lento (6-7 semanas); Descoloração de lesões (pele) – efeito indesejado, o que pode gerar sensação de que o paciente está tendo recaída ou não tenha cura ou melhora terapêutica; Dor, diarreia, náuseas e vômito. Reações hansênicas: Hipersensibilidade tardia por “exposição antigênica” – causada pela resposta do organismo a exposição antigênica causada pela morte maciça das micobactérias; Reação do tipo I: reação reversa, pois durante o tratamento em especial pacientes paucibacilares, pode ter melhora aparente das lesões e no meio do caminho ocorrer piora das lesões, onde elas começam a aparecer de forma edemaciada, com dor, infiltração e neurite. Isso significa que o tratamento está dando e que esta ocorrendo uma morte maciça das micobactérias presentes na lesão, exposição antigênica. São alterações por conta da resposta imune e não por conta da proliferação da bactéria. É o tipo de reação muito mais comum em pacientes paucibacilares (reação mais fácil de lidar, menos severa); Reação do tipo II: forma mais severa, chamada de eritema nodoso hansênico. Ocorre mais frequentemente em casos de pacientes multibacilares, onde há quantidade muito maior de micobactérias, levando a maior exposição antigênica e, consequentemente, a magnitude da resposta imune tem possibilidade de ser muitomaior. Ocorre, além da piora das lesões existentes, surgimento de novos nódulos eritematosos doloridos (“boom” de novas lesões). Essas lesões são vesículas, pústulas, bolhas e úlceras. Além disso, ocorrem eventos sistêmicos, uma vez que a resposta imune vai ser muito mais significativa, induzindo essas alterações para todo o organismo, como febre, mialgia, náusea, artralgia, edema e neurite. Tratamento das reações hansênicas (emergência): São lidadas como emergências; Prednisona (1 mg/kg/dia) ou dexametazona (0,15 mg/kg/dia) - corticóides; A reação do tipo I por ser menos agressiva se resolve apenas com os corticoides; Mecanismo proposto Em reações do tipo II pode ser necessária a associação com outro fármaco; Tipo II: + talidomina (100-400 mg/dia) – diminuição de TNF; A talidomina além dos efeitos sedativos possui capacidade de modular o sistema imune, com capacidade de reduzir a expressão de TNF, importante para reduzir a magnitude dos sintomas hansênicos presentes na reação do tipo II; A talidomida é potencialmente teratogênica.
Compartilhar