Farmacologia da asma

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Fisiologia respiratória: 
Vias eferentes (autonômica/voluntária). 
A) Divisão parassimpática: 
 Tônus autonômico preferencial; 
 Ativação M3 (musculatura lisa, vascular e glândulas) – 
receptores muscarínicos; 
 Broncoconstrição – musculatura lisa (aumento da 
resistência aérea); 
 Vasodilatação (edema, infiltrado celular, inflamação); 
 Aumento da produção de muco protetor (glândulas da 
camada submucosa). 
B) Divisão simpática: 
 Inervação exclusiva de vasos e glândulas; 
 B2 em musculatura lisa, mastócitos, epitélio, alvéolos; 
 Broncodilatação (beta-2); 
 Vasoconstrição (alfa-1); 
 Broncodilatação e vasconstrição tem o objetivo de 
ajustar a demanda respiratória ao estresse; 
 Diminuição de mediadores inflamatórios (B2); 
 Diminuição de muco protetor (beta-2 e alfa-1). 
Asma brônquica: 
Componentes básicos (3 fases): 
1. Hiper-reatividade brônquica ( sensibilidade); 
2. Obstrução reversível das vias aéreas; 
3. Inflamação das vias aéreas. 
 
 Curva em verde (pessoa exposta ao pólen): inicialmente 
com a inalação do pólen a redução brusca do volume 
expiratório forçado diretamente relacionado a 
broncoespasmo. Posteriormente o volume volta a cair 
devido a uma inflamação. 
Patogênese da asma: 
1. Fase aguda: 
 Resposta direta ao alérgeno ou estímulo 
(hipersensibilidade I); 
 Degranulação maciça (mastócitos); 
 Mediadores: histamina, LT (leucotrienos) e PG; 
 Citocinas: IL-4, IL-5, IL-13, TNF-; 
 Principal resposta da fase aguda: broncoespasmo ou 
broncoconstrição (contração da musculatura lisa). 
2. Fase tardia (“noturna”): 
 Resposta inflamatória reativa e progressiva (+6h); 
 Proliferação CD4+ Th2 (exacerbação da resposta imune); 
 Mediadores: LT, substância P, NO e adenosina; 
 Citocinas: IL-4, IL-5, IL-8 (quimiotaxia/cronificação do 
quadro). 
 Problemas da fase tardia: 
 Edema (aumento de muco e migração celular); 
 Produção de proteínas tóxicas (catiônica, básica maior e 
neurotoxina); 
 Perda epitelial (aumento da sensibilidade a estímulos); 
 Hiperplasia da musculatura lisa (oclusão brônquica); 
 Hiperplasia da camada mucosa (redução da luz das vias 
aéreas com possibilidade mais intensa de obstrução por 
constrição e por aumento da produção de muco). 
 
 
Racional terapêutico dos antiasmáticos: 
 
 O objetivo terapêutico da fase aguda é controlar o 
broncoespasmo causado por mediadores inflamatórios. 
Por isso, são usados broncodilatores – agonistas beta-2 
são os mais usados; 
 O objetivo terapêutico da fase tardia é a inflamação. Por 
isso são usados anti-inflamatórios (corticoides). 
Broncodilatadores: 
 Contrapor a broncoconstrição, induzindo broncodilatação; 
 Diminuem a resistência respiratória; 
 
 Os agonistas beta adrenérgicos que atuam ativando 
adenilato ciclase, aumentando AMPc e, 
consequentemente, causando broncodilatação; 
 As metilxantinas são inibidores da fosfodiesterase que 
consequentemente reduzem a degradação de AMPc 
(efeito indireto em aumentar o AMPc e causar 
broncodilatação); 
 As metilxantinas tem efeito duplo: tanto inibindo a 
degradação de AMPc quanto bloqueando receptores de 
adenosina que são receptores que causam 
broncoconstrição. 
1. Agonistas de receptores 2-adrenérgicos: 
 Broncodilatação (antagonismo fisiológico de 
espasmogênicos); 
 Redução do muco e mediadores inflamatórios; 
 
 Os receptores beta-2 são acoplados a proteína G 
estimulatória que quando ativada levam a um aumento da 
atividade da adenilato ciclase com aumento da produção 
de AMPc. Isso causa uma ativação da PKa com uma série 
de efeitos como: aumento da ativação de canais de 
potássio, diminuição da atividade da via da fosfolipase C e 
da IP3; 
 São receptores de caráter excitatório, mas que 
desencadeiam vias inibitórias, como redução da entrada 
de cálcio e aumento da saída de potássio que tem efeito 
de hiperpolarização; 
 Análogos de catecolaminas naturais; 
 Agonistas beta-2 tem estruturas análogas a 
catecolaminas naturais (noradrenalina e adrenalina); 
 O isoproterenol é uma catecolamina sintético (análogo) é 
um agonista seletivo para beta, embora não seja seletivo 
para os subtipos de beta (ativa beta-1, 2 e 3); 
 Se for usado o isoproterenol tem-se ativação de beta-1 
com efeito indesejado de alterações cardíacas 
(taquicardia); 
 
 Um fármaco que é absorvido por via pulmonar vai 
chegar diretamente pela circulação pulmonar até o 
coração (até mesmo concentrações pequenas); 
 Fármacos agonistas beta-2 seletivos: salbutamol, 
salmeterol e formoterol – possuem diferenças no perfil 
cinético; 
 Salbutamol, terbutalina e fenoterol: ação curta (uso 
conforme necessidade). São usados principalmente em 
pacientes não tão sérios, que precisam usar um 
broncodilatador somente por demanda (não se mantem 
broncodilatação constante) – duração de 3 a 5h; 
 Salmeterol e formoterol: ação longa (uso regular). Usados 
em casos mais severos – duração de 10 a 12h. 
 
 Principais problemas e efeitos indesejados associados: 
 Tremores e ansiedade (beta-2); 
 Vasodilatação e hipotensão (beta-2); 
 Relaxamento uterino (beta-2); 
 Taquicardia e arritmias (beta-1) -  doses ou não-seletivos; 
 Tratamento base para fase aguda; 
 Agonistas beta-2 são os principais usados. 
2. Metilxantinas: 
 
 Modulação da transmissão purinérgica (purinas); 
 O ATP tem a função de mediar. O ATP produzido pela 
célula pode ser empacotado em vesículas e liberado por 
exocitose; 
 Esse ATP pode ativar receptores P2X (canais iônicos) 
que quando ativados sinalizam dor e inflamação; 
 O ATP em vesículas pode ser metabolizados por enzimas 
a ADP, que atua em receptores P2Y que são acoplados 
a proteína G, que fazem mediação de agregação 
plaquetária; 
 O ADP pode ser metabolizado em adenosina, que atuam 
em receptores de adenosina que sinalizam fadiga celular 
(controle de homeostase). Além disso, causam 
broncoconstrição, vasodilatação e inflamação; 
 As metilxantinas são antagonista de adenosina (A1-3) – 
efeitos controlados pela adenosina (contrapõe 
broncoconstrição, inflamação e vasodilatação); 
 Inibição de PDE (Aumento de AMPc/GMPc); 
 Cafeína e teofilina (produzidas no café) e teobromina 
(presente no cacau); 
 A teofilina é a principal usada para causar 
broncodilatação; 
 Aminofilina (teofilina em outra preparação química); 
 Doses 
 
 Efeito duplo: Antagonista dos receptores de adenosina e 
inibidoras da fosfodiesterase (imagem acima: efeitos 
metilxantina em mediadores e em componentes 
estruturais); 
 O segundo mensageira que causa a broncodilatação é o 
AMPc (efeito sinérgico com agonista beta-2); 
 Broncodilatação, diminuição de muco; 
 Efeitos antiasmáticos com baixas doses; 
 Podem ser associados a corticoides para impedir a fase 
tardia; 
 Diminuição da migração leucocitária pulmonar; 
 Estimulação do SNC (atenção, alerta, memória, diminuição 
de fadiga, convulsão); 
 Aumento da absorção do TGI (aumento da vasodilatação 
no TGI); 
 Aumento da diurese (aumento da vasodilatação renal). 
  Principais problemas e efeitos indesejados associados: 
 Diarreia, vômito, náusea; 
 Aumento da contração cardíaca (IAM) por diminuição do 
aporte de oxigênio – hiperestimulação por bloqueio de 
receptores de adenosina; 
 Aumento da vasoconstrição – o bloqueio de adenosina 
tem respostas diferentes em vários tecidos 
(coração/meninges/tecido respiratório); 
 Teratogênico (aumento da dose?); 
 Efeitos relacionados com maiores doses. 
3. Antagonistas de receptores muscarínicos: 
 Adjuvante no tratamento da tosse asmática; 
 Uso para controle do muco; 
 Uso em DPOC, causando redução do tônus constritivo da 
via respiratória; 
 
 Ipatrópio (atrovent) – fármaco com carga positiva 
(aumenta as chances de interação com a via respiratória 
que é negativa); 
 Diotrópio – adição de um grupo enxofre; 
 Bloqueio não-seletivo – bloqueiamqualquer tipo de 
receptor muscarínicos (bloqueio de M3 e M2 
simultaneamente, onde ambos se contrapoem, menor 
eficácia) – pouca relevância para broncoconstrição; 
 Se existisse seletivo para M3 seria um bloqueio efetivo; 
 Menor absorção (menor efeito sistêmico); 
 Broncodilatação; 
 Diminuição do muco (produção/depuração); 
 São muito utilizados pois a produção de muco cai muito 
(limpar a via respiratória, com redução de secreções); 
 Sem efeito na fase tardia/inflamatória (uso restrito na 
fase inicial em especial no controle do muco). 
4. Antagonistas de receptores histamínicos (H1): 
 Broncodilatação; 
 Diminuição de prurido (irritação) e diminuição de edema; 
 Rinites alérgicas e qualquer tipo de condição alérgico; 
 Só eficaz em asma alérgica (atópica) – tipos de asma 
com reatividade sem alérgeno específico não é eficaz; 
 Segunda geração: loratadina e fexofenadina. 
 
Processos alérgicos em geral: 
 Hipersensibilidade do tipo I é mediada por IgE – causam 
ativação de eosinófilos; 
 Primeiro ocorre a exposição a alérgenos, que causa uma 
resposta de sensibilização que leva ativação de células e 
produção de IgE; 
 
 Principais alérgenos: proteínas do leite, proteínas do ovo, 
camarão, kiwi, toxinas de animais, etc; 
 O IgE produzido em grande quantidade leva a 
degranulação de mastócitos (alto potencial de liberação 
massisa); 
 Mediadores liberados: histamina (vasoconstrição) e 
aumento de produção de citocinas que facilitam o 
processo inflamatório. 
 
Efeitos diretos da histamina produzida em uma resposta 
alérgica: 
 Indução de coceira e dor; 
 Edema, rubor e calor; 
 Broncoconstrição e aumento de muco; 
 Edema de glote; 
 Diminuição da PA e choque. 
 Diante de um quadro de reação anafilática deve-se 
pensar em usar, além de anti-histamínicos, a adrenalina, 
de modo a se fazer um antagonismo fisiológico 
(aumentar PA, reduzir edema de glote, etc); 
 2 tipos de receptores histamínicos: H1 e H2; 
 H1: funções mais fisiológicas – excreção exócrina 
(produção de muco); controle da m. lisa brônquica; m. lisa 
intestinal e terminações sensória (prurido e dor); 
 Antialérgicos são todos antagonistas H1. 
“Antialérgicos”: antagonistas H1 
 Primeira e segunda gerações; 
 Efeito sedativo e anti-emético (SNC); 
 
 
 Diferença entre primeira e segunda geração: capacidade 
de atravessar barreira hematoencefálica; 
Reação anafilática 
 Os de primeira geração atravessam a barreira 
hematoencefálica e os de segunda geração não 
atravessam ou atravessam pouco; 
 Primeira geração: antagonismo de H1 sistêmico e central 
(efeitos sedativo e anti-emético muito intensos) – podem 
ser usados para doença do movimento, quando a pessoa 
tem muita tontura e vômito quando anda de ônibus, 
barco, etc; 
 Efeitos indesejados: menor em segunda geração (efeito 
somente periférico); 
 O efeito principal é mediado pelo bloqueio de receptores 
de histamina H1. Efeitos como sedação e aumento de 
apetite são indesejados. 
 
5. Antagonistas de receptores de cisteinil-leucotrienos: 
 
 Ácido araquidônico precursor tanto das prostaglandinas 
quando dos leucotrienos. Por ação da COX forma-se 
prostaglandinas e por ação da LOX forma leucotrienos; 
 Os inibidores da COX, em especial os não-seletivos tinham 
risco de causar broncoconstrição e causar uma crise 
asmática. Isso se deve ao fato de que quando se bloqueia 
a COX se deixa todo o ácido araquidônico passível de ser 
metabolizado pela LOX, produzindo leucotrienos que tem 
ação severa na via respiratória (causam ações mucosas, 
causando vasodilatação com edema e aumento da 
secreção de muco, brococonstrição e aumento do 
recrutamento de eosinófilos); 
 Uso de AINES é complicado em asmáticos; 
 São fármacos adjuvantes (+ corticoide); 
 Broncodilatação leve (redução de beta-2); 
 Diminuição de fase aguda/tardia (alérgenos); 
 Diminuição de ativação de eosinófilos; 
 Diminuição da reação causada pelos AINES (reduzir as 
chances de ocorrência de broncoespasmo); 
 Problemas: cefaleia e distúrbios TGI. 
Anti-inflamatórios esteroidais: 
 Inibem/previnem o componente inflamatório (ambas as 
fases); 
 
 Frente a estímulo inflamatório, tem-se as fosfolipases 
(asterisco verde) atuando degradando os fosfolipídios de 
membrana. Entre as fosfolipases chama-se a atenção da 
fosfolipase A2. Ocorre produção de ácido araquidônico 
que é o precursor tanto de leucotrienos quanto para 
prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas. 
Leucotrienos produzidos pelas LOX e todo resto pela 
COX; 
 A COX é inibida pelos AINES enquanto que a fosfolipase 
A2 é inibida pelos corticoides; 
 Os corticoides são utilizados para evitar o deslocamento 
de ácido araquidônico para a LOX; 
 Os corticoides bloqueiam a produção de ácido 
araquidônico, precursor tanto de leucotrienos quanto de 
prostaglandinas. Isso cessa a produção de todos os 
mediadores inflamatórios que são importantes para a 
fisiopatologia da asma; 
 Inibem/previnem o componente inflamatório (ambas as 
fases) – a fase aguda, embora não tenha grandes 
componentes inflamatórios, é onde se desencadeia a 
fase inflamatória. O uso de corticoide acaba com o 
componente inflamatório das duas fases e por isso eles 
são altamente efetivos para o controle dos sintomas da 
asma; 
 
 Corticoides possuem efeito em modular a expressão 
gênica e por isso podem ter efeito anti-inflamatório 
sendo construído ao longo do tempo (2 a 3 semanas 
para ter um corticoide em seu efeito anti-inflamatório 
máximo); 
 Os corticoides tornam o tecido muscular mais sensível a 
ação de receptores beta-2 (aumento da expressão de 
receptores beta-2); 
 
 Uso profilático/manutenção (diminuição da progressão); 
 Maior eliminação pré-sistêmica preferida – metabolismo 
de primeira passagem grande, onde mesmo que seja 
deglutido, tenha menor impacto no organismo; 
 Prefere-se administração em via local no sistema 
respiratório – fluticasona, blecometasona, budesonida; 
 Latência para efeito pleno (semanas/meses). 
Efeitos indesejados mais comuns em uso sistêmico: 
 Uso em asma muito severa; 
 Evita-se o uso crônico e sistêmico (asma severa apenas); 
 Uso local ou sistêmico agudo preferidos; 
 Supressão e insuficiência suprarrenais; 
 Supressão do crescimento; 
 Hematomas; 
 Osteoporose; 
 Catarata; 
 Glaucoma; 
 Anormalidades metabólicas (glicose, insulina, 
triglicerídeos); 
 Distúrbios psiquiátricos (euforia, depressão); 
 Pneumonia. 
Efeitos indesejados mais comuns em uso local: 
 Candidíase orofaríngea (imunossupressão local por uso 
incorreto – microrganismos oportunistas); 
 Irritação da garganta e disfonia ( espaçadores); 
 Supressão da suprarrenal (absorção TGI,  fluticasona). 
Outros tratamentos: 
A) Dessensibilização imunológica (indução de tolerância): 
 Indução de tolerância por exposição constante do 
alérgeno; 
 Diminuição da concentração plasmática do alérgeno 
íntegro; 
 Pode garantir respostas mais brandas à exposição ao 
alérgeno (diminuir chances de choque anafilático); 
 Oral/cutânea, sequencial e progressivo; 
 Não o mesmo impacto em todo alérgico (problema); 
 Efeito de longo prazo (anos?) – não se sabe 
. 
B) Anticorpos anti-IgE: 
 “Inativação” de IgEs; 
 Uso restrito (alto custo); 
 Omalizumab (mab de anticorpo em inglês). 
 
C. Cromoglicato e nedocromila: 
 
 Fármacos que o mecanismo de ação não é tão bem 
compreendido; 
 Causam certa redução no componente imune; 
 Cromoglicato e nedocromila – impedem a magnitude de 
degranulação de mastócitos, promovendo menor 
resposta inflamatória. 
 
 
 
 
Escolha do arsenal terapêutico: 
 
 Escada de acordo com a gravidade da asma; 
 Asma leve (pessoa que não tem sintomas graves): pode 
ser necessário só o uso de um broncodilatador inalatório 
preferencial em especial agonista beta-2 adrenérgico de 
curta duração (uso do fármacosomente quando se tem 
um evento de broncoespasmo); 
 Asma moderada (até 4 crises por dia): além do agonista 
beta-2 inalatório de curta duração (usado quando se tem 
crise aguda) pode associar um anti-inflamatório inalatório 
cronicamente. Quando as crises se tornam mais 
refratárias, além dessas duas medidas, pode se fazer 
uma broncodilatação crônica – uso de agonista beta-2 
inalatório de longa duração (terceiro degrau); 
 Asma severa (paciente precisa usar fármacos o tempo 
todo em que a balança do uso/benefício seja melhor o 
paciente ficar em uso profilático dos medicamentos do 
que esperar uma crise acontecer): uso de beta-2 
adrenérgicos inalatórios de curta duração (para quando 
necessário em crises agudas); corticoides inalatórios em 
altas doses cronicamente; uso crônico de beta-2 
adrenérgico de longa duração e pode, ainda, ter 
adicionado adjuvantes, como glicocorticoide oral (se 
necessário, hidrocortisona ou prednisolona) e 
antagonistas de leucotrienos, muscarínicos, histamínicos 
a até metilxantina. O uso de adjuvantes reduz a 
necessidade de corticoides (pode se reduzir a dose do 
corticoide oral). Nesse caso pode suspender o agonista 
beta-2 adrenérgico de curta duração e trocar por um 
desses adjuvantes; 
 A ideia do escalonamento é sempre utilizar o mínimo 
necessário para controlar os sintomas do paciente. 
 Importante lembrar que pessoas asmáticas NÃO devem 
utilizar bloqueadores beta-adrenérgicos que não sejam 
seletivos.