Farmacologia da Inflamação

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Farmacologia da Inflamação
Fisiopatologia da resposta inflamatória e da dor:
A resposta inflamatória é uma função fisiológica que irá proteger o organismo frente a
agentes que irão induzir a resposta inflamatória, os chamados agentes flogísticos ou estímulos
inflamatórios, que podem ser de diferentes origens: físico (decorrentes de traumas mecânicos,
químicos (decorrem de agentes químicos) e biológicos (microrganismos, bactéria, fungos, etc).
Logo, toda vez que a integridade do tecido é lesada por um desses agentes o organismo irá
responder desencadeando uma resposta inflamatória que irá ocorrer sempre da mesma forma. A
resposta fisiológica é na verdade um conjunto de eventos fisiológicos coordenados entre si que tem
o objetivo de livrar o organismo do agente causador da lesão tecidual.
A resposta inflamatória em um indivíduo hígido (saudável) é resolutiva. A partir da lesão
tecidual teremos a ativação de fatores de transcrição (ex. NF-KB), ou seja, que quando estimulados
irão atuar na liberação e ativação de mediadores endógenos da inflamação.
Além disso, o organismo irá ainda ativar o sistema de complemento, e a própria a lesão
celular também irá liberar enzimas intracelulares e de mediadores químicos que irão capacitar o
organismo para reverter o processo inflamatório. Existem inúmeros mediadores químicos da
inflamação, dentre os mais importantes destacamos:
➔ A histamina;
➔ A 5-HT;
➔ Os derivados do metabolismo do ac. Araquidônico, que iremos chamar de eicosanoides (ex.
prostaglandinas – um dos principais mediadores pró-inflamatórios, agentes algogênicos e
também que produzirão febre);
➔ Angiotensina;
➔ Cininas (ex. BK);
➔ Oxidantes biológicos;
➔ Citocinas;
Atualmente, não existe nenhum fármaco capaz de curar as respostas inflamatórias, eles
apenas reduzem a velocidade dessa resposta e consequentemente aliviam os sintomas associados
as doenças inflamatórias como exemplo temos, a artrite reumatóide, artrose, etc.
Os mediadores químicos irão atuar na parede dos vasos e nas células endoteliais
promovendo o aumento na permeabilidade dessas células, bem como aumento do fluxo sanguíneo
(vasodilatação) que facilitará uma migração leucocitária, ou seja, a saída de leucócitos do espaço
intravascular para o interstício (local da lesão).
Os tecidos lesados liberam substâncias quimiotáxicas que atraem os polimorfonucleares
para o local da inflamação. Quando o processo inflamatório não é resolutivo irá ocorrer o processo
de cronificação, o que pode acarretar em perda de função do tecido. Quando há a cronificação é
que se usa a ação terapêutica para reduzir os sintomas causados. O reconhecimento do processo
inflamatório externamente é reconhecido a partir de calor (aumento do fluxo sanguíneo), rubor
(hiperemia), tumor (edema), dor e perda de função em casos críticos.
Mecanismos moleculares que medeiam a hipersensibilidade à dor induzida por
PGE2 na inflamação:
Os mesmos mediadores químicos que promovem o aumento da permeabilidade celular e a
vasodilatação (em destaque as prostaglandinas) agem nas terminações nervosas nociceptivas que
vão captar os estímulos de dor tanto a nível periférico quanto na medula e no SNC. Por esse motivo,
esses mediadores químicos são conhecidos como substâncias algogênicas (estimulam a dor).
Fisiopatologia da febre:
A resposta inflamatória, além de ser acompanhada de dor, geralmente, é também
acompanhada de febre, que é associada aos mesmos mediadores químicos, considerados agentes
pirogênios endógenos (induzem a febre). Quando esses mediadores estão em níveis acima do
considerado fisiológico, ou seja, quando há presença de processo inflamatório eles irão perturbar o
centro regulador localizado na área pré optica do hipotálamo e vão desregula-lo. Assim, os
medicamentos que vão atuar inibindo o processo inflamatório geralmente têm ação
anti-inflamatória, analgésica e anti-pirética.
Derivados do metabolismo do Ácido Araquidônico:
O acido araquidônico é um ácido graxo polissaturado essencial, ou seja, não produzido pelo
organismo, adquirido a partir da dieta ou da transformação do ácido linoleico em ácido
ariquidônico. Ele é encontrado não livre no organismo, incorporado nas membranas lipídicas sob a
forma de fosfolipídeos.
Quando a célula é lesada por um estímulo, esse estimulo promove a ativação de uma enzima
presente na membrana biológica que irá liberar o acido araquidônico que agora estará na forma
livre. Vários fármacos podem interferir nessas enzimas inibindo-as e impedindo a liberação do
ácido araquidônico, é o caso dos corticosteróides.
Logo, a biossíntese e regulação do metabolismo do ácido araquidônico é influenciada por
substâncias produzidas endogenamente (como epinefrina, trombina, angiotensina II, bradicinina,
vasopressina) que vão estimular a enzima fosfolipase A2 e é inibida por fármacos como
corticosteróides.
Uma vez liberado o ácido araquidônico irá atuar em diversas vias metabólicas, mas 2 delas
serão as mais relevantes:
1- A via das lipo-oxigenases - irá agir no ácido araquidônico dando origem ao produto
intermediário HPETE que são rapidamente transformados nos leucócitos em substancias
denominadas leucotrienos. O primeiro a ser formado será o leucotrieno A4 (LTA4) e a partir dele
são formados outros como os leucotrienos LTB4, LTC4 e LTD4. Também a partir do leucotrieno A4
são produzidos as chamadas lipoxinas (LXA4 e LXB4). Esses leucotrienos também terão
participação no processo inflamatório e em outras funções fisiológicas. O LXB4, por exemplo, é um
importante agente quimiotáxico (atraem leucócitos para local da inflamação). Já os LTC4 e LTD4
são altamente produzidos em casos de choque anafilático e também os indivíduos asmáticos que
tem uma hipersensibilidade brônquico que associada a um aumento na produção desses
leucotrienos.
2- A via da ciclo-oxigenases - é na verdade isoformas de um enzima denominada ciclo-oxigenase,
vai agir sobre o ácido araquidônico e essa reação dará como produto a PGG2 e PGH2 que são
endoperóxidos cíclicos e instáveis que em determinadas células como plaquetas, cel, endoteliais,
leucocitárias, da musculatura lisa, dependendo do tipo de enzima presente nessa célula, vão gerar
determinados produtos de acordo com o tipo de enzimas presentes nessas células célula. Por
exemplo: esses metabólitos do ác. Araquidônico intermediário conhecidos como prostaglandina G2
(PGG2) e prostaglandina H2 (PGH2) nas plaquetas, onde há presença da enzima tromboxano
sintetase, dará origem a uma prostaglandina denominada tromboxano A2, assim chamado por ser
produzido nas plaquetas. Esse tromboxano A2 são extremamente importantes como agregantes
plaquetários e vasoconstrictores. Já nas células endoteliais, há presença de uma enzima
denominada prostaciclina sintetase que agindo sobre PGG2 e PGH2 dará origem a uma
prostaglandina denominada de prostaciclina (PGI2). Essa prostaglandina terá ação vasodilatadora
e anti-agregante plaquetária (o contrário da anterior). Em condições normais a um equilíbrio na
produção de TXA2 pelas plaquetas e de PGI2 pelas células endoteliais. Esse equilíbrio faz com que
esses dois produtos tenham importante participação na sintonia fina do tônus da musculatura e na
fluidez do sangue. Quando ocorre desequilíbrio na TXA2 ocorre uma maior agregação plaquetária
e assim maior probabilidade de eventos tromboembólicos, já se o desequilíbrio for na PGI2 haverá
uma redução na produção de TXA2. Então o equilíbrio dos dois é necessário para que os tecidos
sejam devidamente irrigados, oxigenados e nutridos. Já nas células leucocitárias, sobretudo nos
macrófagos e nos monócitos, quando há ocorrência de processo inflamatório há um aumento na
produção e liberação das prostaglandinas PGE2 e isso vai estar associado diretamente a eritemas,
hiperemia, edema, pirogenia e algogenia. Em outros tipos de musculatura lisa, como é o caso da
uterina, na musculatura brônquica e também no musculo liso do trato gastrointestinal a produção
das prostaglandinas PGF2α promovendo ação contraturente no útero e também
broncoconstrictoras namusculatura brônquica.
➔ O conjunto de produtos derivados das vias lipo-oxigenases é denominado de prostanoides e
das ciclo-oxigenas é chamado de leucotrieno, além disso, o conjunto de todos os produtos
derivados do metabolismo do ácido araquidônico são chamados de eicosanoides.
A via das ciclo-oxigenases:
A via das ciclo oxigenases são identificadas em 2 isoformas: a COX-1 (continua) e a COX-2
(induzida). Embora semelhantes, são expressas por diferentes genes. A COX-1, diferente da COX-2,
existe em todos os tecidos capazes de metabolizar o ácido araquidônico independente de haver ou
não resposta inflamatória.
A COX-1 é responsável por produzir várias prostaglandinas que vão ter efeitos fisiológicos
importantes em diversos órgãos, por exemplo, o tromboxano A2 que atuará nas células
plaquetárias, a prostaciclinas atuando no endotélio e mucosa gástrica e a prostaglandina E2 que
irá atuar no rim.
No caso da COX-2, ela estará normalmente expressa somente em alguns tecidos e sua
ativação se dará na presença da inflamação, logo as prostaglandinas catalisadas pela COX-2 serão
produzidas em excesso para atuar no processo inflamatório.
RESUMINDO....
➔ COX-1:
- Enzima essencial constitutiva, pois existe independente de processo inflamatório.
- Encontrada na maioria das células e tecidos
- Produz prostaglandinas para manutenção das necessidades fisiológicas.
➔ COX-2:
- Ela é considerada indutiva, pois não estará expressa na maioria dos tecidos, mas aumentará sua
concentração consideravelmente na presença de um processo inflamatório. Também é induzida
pelas interleucinas (IL1, IL2 e TNFα).
- Produz prostaglandinas mediadoras de inflamação, dor e febre.
Funções fisiológicas derivadas do ácido araquidônico
4 prostaglandinas serão importantes: as prostaglandinas da série E, as prostociclinas, o
tromboxana A2 e a PGF2α.
➔ PROTEÇÃO DA MUCOSA GASTRICA:
As prostaglandinas da série E2 e as prostaciclinas terão importante papel como
citoprotetores da mucosa gástrica. A integridade da mucosa gástrica é mantida graças ao
equilíbrio entre fatores de agressão (HCL) e fatores de proteção (produção de muco).
As prostaglandinas irão agir através de interação com receptores presentes nas células
parietais do estomago e ao ativar esses receptores elas diminuem a produção de ácido clorídrico,
promovem a vasodilatação que promove uma irrigação tecidual e também diminuem a produção
de muco.
➔ MANUTENÇÃO DO FLUXO SANGUÍNEO RENAL:
A PGE2 e as PGI2 agindo na microvasculatura que irriga o tecido renal promovem
vasodilatação e isso será importante para contrapor a vasoconstrição promovida por substâncias
como a angiotensina 2 e a noradrenalina.
➔ VASOCONSTRIÇÃO/AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA: a partir do tromboxano A2;
➔ VASODILATAÇÃO/ANTIAGREGANTE PLAQUETÁRIO: a partir da PGI2;
➔ CONTRAÇÃO BRÔNQUICA: PGF2, LCT, LTD e TXA – choque anafilático;
➔ VASODILATAÇÃO/BRONCODILATAÇÃO: PGE2;
➔ ÚTERO: PGE e PGF2α são potentes contraturentes da musculatura lisa uterina – Dor
menstrual, parto;
➔ INDUÇÃO DE FEBRE E SENSIBILIZAÇÃO DAS TERMINAÇÕES NOCICEPTIVAS PERIFÉRICAS
(HIPERALGESIA): PGE2 .
Deficiência de prostaglandinas:
Arteriosclerose, isquemia cardíaca e das extremidades.
Excesso de prostaglandinas
Processo inflamatórios gerais, como artrite
Receptores acoplados a proteína G
Os derivados do ácido araquidônico exercem suas funções através da interação com
receptores específicos presentes na superfície da membrana celular e são receptores acoplados
a proteína G. Essa proteína G pode atuar de maneira tanta excitatória, quanto inibitória, a
depender do tipo de receptor presente na célula.
Aplicações terapêuticas :
➔ Aborto terapêutico: PGE2 – vasoconstrição uterina (dinoprostona)
➔ Hipertensão pulmonar: PGI2 – vasodilatação pulmonar (Iloprosta, epoprostenol)
➔ Antiplaquetário: PGI2
➔ Trato gastrointestinal: citoproteção – PGE1 (misoprostol)
*o misoprostal também é usado clandestinamente para realização de aborto.
➔ Impotência masculina: administração intracavernosa, intra-uretral – PGE1 (alprostadil)
➔ Glaucoma: PGF2 (latanoprosta, bimatoprosta, travoprosta)
➔ Inibidores dos leucotrienos (LK): asma
Bradicinina e cininas correlatas:
As cininas, em destaque as bradicininas, são produzidas no organismo exatamente pelos
mesmos estímulos capazes de estimular a liberação de outros mediadores químicos.
Então, todo e qualquer evento inflamatório que irá alterar a integridade dos tecidos vai
acionar reações proteolíticas (promove a queda de grande proteínas em proteínas menores) e
esses estímulos resultarão na produção de bradicinina e calidina, que assim como os derivados
do ácido araquidônico também são chamados mediadores químicos da inflamação (mediadores
farmacológicos ou autacóides ou mediadores locais.).
Essas substâncias terão ação nas próprias células que as produzem (autocrina), bem
como nas células circunvizinhas (parácrina).
Assim como os derivados do metabolismo do ácido araquidônico, as cininas também são
substâncias produzidas normalmente pelo organismo, mesmo sem presença de inflamação. No
processo inflamatório, há um aumento dessas cininas e elas participarão do processo
inflamatório.
As cininas, tal qual as prostaglandinas, também induzem dor, mas a diferença é que elas
não induzem febre. As cininas também promovem a permeabilidade vascular e vasodilatação o
que permite o extravasamento de fluídos do espaço intravascular para o extravascular
contribuindo assim para a formação de edema e migração leucocitária.
A vasodilatação produzida pelas cininas, diferente da produzida pelas prostaglandinas,
dependem da produção de substancias vasodilatadores, como a prostaciclinas e o oxido
nítrico.
As cininas também contribuem na promoção da síntese de prostaglandinas. As cininas
mais importantes são a bradicinina e a calidina.
Produção de cininas no organismo:
As cininas são produzidas por um sistema denominado sistema
calicreína-cininogênio-cinina endógena. A calicreína está presente no organismo de 2 formas
(ambas inativadas):
1- pré-calicreína plasmática - presente na corrente circulatória. Para que as calicreínas sejam
ativadas elas precisam de ativadores e o principal deles é o fator 12 da coagulação
sanguínea. A pré calicreína quando ativada dará origem a calicreína plasmática (ativa) que
irá atuar sobre o cininogênio (grande proteína de auto peso molecular) e ele sofrerá
proteólise dando origem a bradicinina (BK).
2- Pré calicreína tecidual – presente nos tecidos. Quando ativada, transformando-se em
calicreína tecidual, ela também irá atuar no cininogênio (porém nesse caso com baixo peso
molecular), porém o produto da sua reação será a calidina.
No organismo a calidina é lentamente transformada em bradicinina, assim a bradicinina
está sempre em maior quantidade. A transformação de calidina em bradicinina é catalisada por
uma enzima denominada de aminopeptidase.
Metabolismo das cininas:
As cininas são metabolizadas no nosso organismo por 2 tipos de enzimas denominadas
de cininase I, encontrada na corrente sanguínea, e responsáveis por 90% da metabolização das
cininas e também a cininase II (também conhecida de enzima conversora da angiotensina –
ECA). A cininase II é encontrada no pulmão, nas células endoteliais, no rim, etc.
Estrutura química das cininas:
A bradicinina é um pequeno peptídeo composta por 9 aminoácidos (nona-peptídeo). A
calidina possui 10 aminoácidos (decapeptídeo), dentre eles a lisina que difere a calidina da
bradicina, por esse motivo a calidina também pode ser chamada de lisil-BK.
Tanto a calidina quanto a bradicinina e seus metabolitos derivados do metabolismo,
desencadeiam seus efeitos (fisiológicos ou farmacológicos) através da interação com receptores
de 2 subtipos: B1 e B2. Ambos os receptores são do tipo acoplados a proteína G. Após a ativação
desses receptores, eles desencadeiam uma cascata de reação que culmina na produção de
segundos mensageiros como IP3 e DAG.
Além disso, as cininas são capazes de ativar a fosfolipase A2 que será responsável por
atuar na liberação de ácidoaraquidônico dos fosfolipídios de membrana.
O receptor B1 é do tipo indutivo (não existe sem presença de processo inflamatório) e o
receptor B2 está normalmente presente independente de processo inflamatório (constitutivo) e
ele é responsável pelas funções fisiológicas da bradicinina.
Funções e farmacologia das cininas:
Durante o processo inflamatório, a dor aguda está associada a ativação do receptores
do tipo B2, enquanto a dor crônica está associada aos receptores B1. A ativação desses
mediadores químicos resulta na liberação de outras citocinas ou mediadores químicos da
inflamação que vão contribuir para manutenção dessa resposta inflamatória, é o exemplo da
IL-1 , TNF-α..
No sistema cardiovascular, a bradicinina produzirá a vasodilatação que irá contribuirá
para a saída de leucócitos que são atraídos por substancias quiotaxicas produzidas pelas
células no local da lesão.
Os inibidores da ECA (cininase II) irão reduzir o metabolismo das cininas (efeito
anti-hipertensivo – ex: capitopril) e a ação da bradicinina acaba sendo mais longa.
Além disso, as cininas também terão envolvimento no aparelho reprodutor masculino,
pois aumenta a espermatogênese e a mobilidade dos espermatozoides.
As cininas também promovem broncoconstricção no musculo liso pulmonar em casos de
doenças respiratórias alérgicas.
Usos terapêuticos das cininas:
➔ Cininas:
- Infertilidade masculina, somente em indivíduos com oligospermia (redução da produção de
espermatozóides)
- Penetração de quimioterápicos através da barreira hematoencefálica – como elas alteram a
permeabilidade vascular, isso facilita a entrada de quimioterápicos para tratamento de câncer
localizados no SNC.
➔ Inibidores da calicreína (aprotinina, ecalantida) – objetivo: reduzir a produção de cininas
- Pancreatite aguda
- Edema cerebral
- Septicemia
➔ Antagonistas das cininas – Objetivo: bloquear os receptores de cininas.
- Hipotensão associada a pancreatite
- Choque séptico
- Broncoconstricção
- Dor
- Inflamação