Aula 09 Dor e Nocicepção

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Fisiologia, aula 9 completa
Aula sobre dor e nocicepção. Tem diferença. Sente dor porque ela é captada por nocicptores. Mas só vou sentir dor quando a informação chegar no cérebro. Então o nociceptor pode capturar, ser estimulado a diferentes estímulos, mas se a dor não chegar no cérebro, não sente dor. Então vamos ver as via relacionadas com a dor, como agente percebe a dor, a teoria do portão da dor, os mecanismos periféricos centras que vão tentar cortar esse sinal de dor. 
Helder – na aula passada a Srª falou sobre trato, pressão e dor. A dor é só nociceptores? Sim é só nociceptores. Tato é tato e calor é calor (termoreceptor). Vamos ver também dor referida e dor em membro fantasma. 
Dor é uma sensação desagradável. A lesão do tecido pode ser real ou potencial; como é isso? Estímulo potencial que pode causar dor. Ver uma foto violenta, ferida e fratura exposta, e sentir dor só ao ver. A pessoa pode se imaginar na situação de alguém e sentir uma dor. Hipocondríacos sentem dor. Só de ouvir alguém narrando a pessoa já sente dor. A lesão pode ser real ou potencial. Pode ser imaginária, pode ser dor somática. Cirurgia para tentar aliviar a dor que tem no túnel do carpo, que vai pinçando os nervos, que causa dor. 
A dor pode ser somática ou visceral. Se é somática, pode ser cutânea ou tecidos mais profundos. Atenção, a dor cutânea pode ser bem localizada, lenta ou difusa. Por exemplo, queimar o dedo numa vela; queimar é uma dor cutânea, é rápida e bem localizada; mas quando agente queima uma região do nosso corpo, a dor não é passageira, e com o passar do tempo, parece que doi mais ainda depois que o estímulo passou; então aquela dor passou a ser uma dor lenta, difusa e fica latejando; cria-se uma bolha e a dor já não é uma dor rápida, é uma dor lenta. Então o primeiro componente da dor é rápida, o segundo componente também pode ser de uma dor lenta. Então na pele podemos ter esses dois componentes. Primeiro a sensação dolorosa rápida e uma segunda sensação lenta e difusa. Tem (nociceptores) receptores que vão responder a essas duas fontes. 
Fibras A delta, são fibras mielínicas que levam informação da dor rápida. Fibras do tipo C são amielínicas e vão levar informação sobre a dor lenta (persistente). Quando vamos aprofundando, saindo da pele e indo para tecidos mais profundos, a dor vai se tornando lenta e difusa. Toda dor lenta e difusa é de difícil localização. A dor rápida vai para região bem apresentada (representada) no córtex somestésico, como ponta do dedo, pé, calcanhar, é bem representado. Quando a informação é trazida por fibras C amielínicas, vai haver divergência de sinal; vai para o córtex somestésico, mas passa pela formação reticular, passa pelo sistema límbico, o componente afetivo e comportamental da dor, por ex. quando estamos com uma dor muito intensa, não queremos conversar com ninguém, a pessoa fica quieta e não quer saber de interagir com ninguém. Então o sinal da dor lenta se difunde no córtex como um todo, ele tem que passar pelo sistema límbico. Isso é bom? É bom porque a dor atinge/difunde pelo córtex e isso impede que vc durma, ou seja, faz com que vc fique em estado de vigília e que vc vai tomar uma providência para aquela lesão. Porque se agente só tivesse nociceptores com informação de dor rápida, doeu, pronto e a dor passaria rápido, aí a pessoa dormiria, iria pra praia, pra balada e a lesão do tecido continuando, o que iria agravar. Então é muito bom que nas vísceras agente só tenha dor lenta e difusa. Imagine uma cólica intestinal se fosse uma dorzinha rápida, desapareceria; mas não pode, porque o alimento estragado que vc comeu está fermentando no intestino e precisa causar certo desconforto na pessoa pra lembrar o que comeu e nunca mais comer novamente (comida estragada, às vezes inevitável, a depender do lugar onde a pessoa comeu).
A dor pode ser aguda ou crônica, a depender da frequência com que ela aparece, ou nociceptiva ou neuropática. Posso ter dor pela estimulação do nociceptor, ou posso ter dor neuropática, ou seja, um nervo, que não tem nada a ver com nocicepção, mas ele está sendo comprimido, está lesionado, então vai haver liberação de fatores que vai estimular as fibra nociceptivas, é uma dor que traz grandes dificuldades. 
Pergunta. Dor de cabeça é neuropática? Depende, porque tem várias. Se for um componente metabólico, dor do trigêmeo, então é. Neuropática é crônica, muito difícil de tratar. Dor de cabeça pode ser de origem muscular, metabólica, pode ser de origem neuronal, como a dor do trigêmeo; então depende. Tem clínicas que só estudam cefaleias. 
Então aqui CR7 (Cristiano Ronaldo) está com uma dor aguda – tomou um chute na canela (fratura?). Cólicas menstruais são dores crônicas? Não; é uma vez por mês mas pode durar cinco dias da menstruação, não virou crônica. Para ser dor crônica, precisa ter duração mínima de 3 três meses. Três 3 ou mais episódios de dor durante a semana, com duração mínima de três meses, a dor tá virando crônica; senão ela é uma dor aguda. Se durar 2 meses e 29 dias é uma dor aguda que tá com um pezinho na dor crônica. Não é só a frequência que o médico vai pesquisar; vai verificar o histórico do paciente, ou seja, vai fazer anamnese. Associação internacional para a dor está preconizando que uma dor crônica, para eles, é uma dor de mais de seis 6 meses, com três 3 episódios de dor que vai se repetindo. Enxaqueca é uma dor crônica, sendo muito difícil de tratar; quem tem enxaqueca o sinal são aquelas auras luminosas, amarelas e vermelhas, que sinalizam pra pessoa que está começando a enxaqueca, é um aviso que começa alguns sintomas relacionados com a enxaqueca. 
... já ouviram falar? Que são pontos luminosos amarelos, vermelhos e a pessoa diz “Eita, vou ter enxaqueca” Como é isso? Já está dando um aviso que vai ter uma dor? Mas é verdade, começam a aparecer sintomas relacionados a enxaqueca. Uma das coisas que acontece é a vasodilatação e a áurea da enxaqueca é quando ocorrem despolarizações em neurônios (sei disso porque é o que eu estudo no meu laboratório) um fenômeno que é chamado de depressão alastrante, parece um potencial de ação, mas não é. A atividade elétrica são ondas muito rápidas, quando você estimula o córtex cerebral do animal você obtém essa onda muito lenta e depois a atividade se recupera. Chama de depressão alastrante eu acho infeliz esse nome, mas depressão é porque houve uma depressão da atividade elétrica espontânea e ela se alastra pelo córtex inteiro, então tem cientistas que acham que essas áureas da depressão alastrante são ondas lentas passando lá no córtex visual. Quem descobriu isso foi um cientista brasileiro chamado Aristides Leão e ele estava estudando epilepsia (que são ondas rápidas) na época da Segunda Guerra Mundial e apareciam essas ondas lentas. [Ela conta a história de como foi descoberta e que o nome do orientador não entrou no artigo do Leão.] Sabemos de coisas que estimulam o registro dessa onda, você pode deixar o rato o dia inteiro com eletrodo e não aparecer uma onda (onda espontânea), você tem que estimular o córtex do animal com estímulo mecânico, elétrico ou químico que obtém essa onda, essa onda se propaga em milímetros por segundos, não pode ser potencial de ação porque eu não poderia registrar um potencial de ação num aparelho que é papel e pena riscando nele pra registrar potencial de ação eu teria que ter um ociloscópio com feixe de elétrons.
[Aviso da prof] Prestem atenção que vai cair na prova: Dor aguda e dor crônica. Aqui é o nociceptor (que é o neurônio de primeira ordem) e aqui o neurônio de segunda ordem que vai ficar onde? A sinapse vai estar na medula ou no tronco encefálico depende de onde vem a dor. Se a dor for aguda o neurônio vai liberar glutamato, se vocês não sabem esse mecanismo deveriam saber, sinal de dor é AMPA ou NMDA. Se a dor é aguda libera glutamato que vai agir em receptores AMPA e NMDA que são receptores ionotrópicos, entra sódio ou sódio e cálcio [depende do receptor se é AMPA ou NMDA]. O íon magnésio fica na entrada desse receptorNMDA e fecha o canal, quando o AMPA começa a despolarizar a célula aqui vai ficando mais positivo e repele/desloca o magnésio que saí da entrada NMDA e entra sódio e cálcio na célula.
Aluno pergunta se o AMPA não precisa estar ligado o glutamato também além de ocorrer a ligação com o AMPA.
Professora: As duas coisas tem que acontecer o glutamato se ligar ao AMPA e ao NMDA, as duas coisas tem que acontecer ou não vai haver o sinal. O NMDA é dependente da ativação do AMPA porque é preciso causar uma pequena despolarização para retirar o magnésio, aí o glutamato se liga com o receptor NMDA porque eu tirei o que estava bloqueando, muda a conformação do receptor e permite que haja a entrada de sódio e cálcio.
Ludércio pergunta se esses canais podem ser abertos independentes um do outro.
Professora: Eu particularmente não estou lembrada de nenhuma sinapse que tenha só o AMPA ou só o NMDA, eles vão estar associados.
Elo: o glutamato só vai se ligar ao NMDA depois que o magnésio for repelido?
Professora: Até pode se ligar antes, mas vai ter um bloqueio evitando a entrada do sódio e do cálcio. O glutamato se ligando ao NMDA é o que muda a conformação do canal (porque repele o magnésio).
Na dor crônica a quantidade de glutamato liberada é aumentada porque o estímulo está se repetindo, é contínuo, fica ativando AMPA e NMDA só que agora com esse estimulo contínuo o cálcio, que vai fazer toda a diferença na célula, vai ativar a PKC e fazer com que ative a óxido nítrico sintetase (NOS) que transforma arginina em óxido nítrico que é um neurotransmissor retrógrado, é lipossolúvel, saí do neurônio de segunda ordem e vai para o nociceptor, o neurônio de primeira ordem e causa duas coisas no nociceptor: fecha canais de potássio e aumenta a liberação de transmissor ou co-transmissor que é a substância P. Por que a dor vira crônica? Porque o glutamato continua estimulando o receptor NMDA, aumenta a concentração de cálcio no neurônio de segunda ordem, o Ca ativa a proteína quinase C que vai ativar a enzima óxido nítrico sintetase e transforma arginina em óxido nítrico e o óxido nítrico vem até o nociceptor e fecha canais de potássio o que causa a despolarização da célula 
Neste caso aqui mais precisamente, se eu fechar canais de potássio? Potássio vai ficar dentro da célula ou vai cair? Vocês estão me dando umas ideias para a prova! Gente, se o potássio fica dentro da célula a célula despolarizam, ficam cargas positivas dentro da célula. Se eu colocar cargas positivas dentro da célula pode ser sódio, potássio, cálcio eu estou despolarizando a célula. Então o óxido nítrico faz isso causa o fechamento de canais de potássio e estimula a liberação desse co-transmissor que é a substância P. 
[Pergunta do Elder que não deu pra entender]
Professora: Quando você despolariza aqui você está estimulando a liberação de mais vesículas contendo glutamato e a liberação do co-transmissor que é a substância P que vai agir no neurônio de segunda ordem através desses receptores NK-1/ NK neurocininas que vai levar a ativação do neurônio de segunda ordem. Então, a célula continua respondendo ao sinal da dor eu tenho um outro neurotransmissor mandando informação e despolarizando neurônio de segunda ordem.
Elder: O que faz esse gene c-fos mesmo?
Esse despolariza a célula, esse gene c-fos sinaliza quando essa célula foi ativada. Quando você sintetiza esse gene c-fos é quando você está aumentando também a plasticidade da célula. O que dor crônica tem a ver com plasticidade? Muita coisa!
Elder: Ela vai criar mais conexões com o neurotransmissor(?).
 Exatamente! Fica estimulando a célula ela fica despolarizando, ativando esses genes c-fos e vai aumentando a plasticidade e o neurônio de segunda ordem pode aumentando a sua acondensação(?). Isso também é bom para dor pois vai ficar ali sempre lembrando que aquele incômodo existe até você fazer um tratamento com analgésicos ou opióides que é tudo de bom.
Quando você lesiona a célula sai logo potássio dela, sai ATP da célula e outras coisas, nos nociceptores que vão responder ao potássio e receptores que vão responder ao ATP, a bradicinina, serotonina, ao frio, ao calor, tudo nos nociceptores. Então, tratar dor não é coisa fácil. Aqui eu estou mostrando só como é que a informação da dor sai do nociceptor para o neurônio de segunda ordem, ela passa do neurônio 1 para o 2 porque libera glutamato na dor rápida e na dor crônica glutamato mais substância P ai o sinal fica ali “pulando” de um neurônio para o outro. Eu ainda não cheguei nos nociceptores que vão responder a sinais. Quais são são os estímulos que sensibilizam os nociceptores fazendo com que eles liberem glutamato? Se a dor é aguda, liberou glutamato e a mensagem passa do nociceptor para o neurônio de segunda ordem. Se a dor é crônica libera glutamato e substância P e ai a mensagem passa do nociceptor para o neurônio de segunda ordem. Quais são os estímulos que despolarizam os nociceptores? Lesionou, passou o bisturi, entrou um prego no meu pe, cortei, lessionei, sai logo potássio e ATP e ai eu já tenho receptores que vão se ligar ao potássio e vão responder também ao ATP. 
Liberou glutamato e substância P que vai agir aqui nesse neurônio verde que é de segunda ordem ai falta estimular o nociceptor. Isso aqui é uma hipersensibilidade a dor, ta mostrando os mecanismos tudo junto e misturado.
Quando você da uma martelada no dedo. Acho que todo mundo já passou por isso, vai martelar alguma coisa e não presta muita atenção, calcula mal e da uma martelada no dedo. Os nociceptores vão responder a esses estímulos mecânicos, elétricos, químicos.
Nociceptores são receptores específicos que captam estímulos dolorosos. Existem nociceptores unimodais e polimodais, ou seja, tem nociceptores que vão responder especificamente a estímulo térmico, especificamente a estímulo mecânico. Respondeu só a estímulo mecânico é um nociceptor que é unimodal, respondeu só a estímulo térmico também é unimodal, unimodal para estímulo mecânico e unimodal para estímulo térmico. E tem nociceptores que vão responder a todos, mecânico, químico, térmico, são os polimodais. Quando eu despolarizo o nociceptor primeiro tem um potencial de receptor que é parecido com aquele PPSE, não é PPSE ai porque isso não é uma sinapse é uma despolarização do receptor. 
Elder: Professora esses receptores para dor são todos pseudounipolar?
Professora: Sim, para dor são pseudounipolares. 
Então, vamos ver esse negócio de novo de unimodal e polimodal. Nociceptores mecânicos podem ser unimodais. Nociceptores térmicos também podem ser unimodais e eles vão responder com fibras mielínicas do tipo A-DELTA. O polimodal pode responder a tudo o unimodal não, ou é térmico ou é mecânico. Então unimodal só pode ser mecânico ou térmico. Isso é pra te dar um alerta rápido de mudanças de temperatura e calor, pois o calor bem mais do que o frio pode causar lesões muito graves. Estímulo químico é mais difícil no nosso dia a dia. Na época que eu estava na Universidade no século 12 a gente pipetava com pipeta de vidro ácido sulfúrico, vocês são felizes e não sabem. A professora de bioquímica dizia pegue um chumaço de algodão, aspire o ácido sulfúrico. Ácido sulfúrico bateu no seu dente, cai um pedaço, bateu na sua língua vai arrancar um pedaço da sua língua, onde bater, cai. Jailton sugere uma pera para fazer a aspiração e a professora falou que no século 12 nem pera tinha. Não tinha nem máquina de datilografia, era na pedra assim, toc, toc toc, homens e mulheres da caverna. Então, mecânico, térmico são unimodais, no entanto, contudo, entretanto temos receptores polimodais que respondem a tudo......
 (falando sobre a época que se aspirava acido sulfúrico pra fracionar, nota: acido sulfúrico se bater no dente cai pedaço)... então, mecânicos e térmicos são unimodais, mas existem polimodais que respondem à dor, mas são fibras amielinicas, e temos esses, que são os nociceptores silenciosos, eles são perigosos e muito importantes, estão nas vísceras e serão ativados por mediadores inflamatórios,trauma mecânico, então começa a sensibilizar os nociceptores, ex: apêndice que começou um processo inflamatório, não se sente nada e do nada aparece a dor, os mediadores começaram a sensibilizar o nociceptor, quando o medico aperta o quadrante inferior direito nada acontece, mas ao soltar o paciente sente muita dor, foi um estimulo químico mecânico, o paciente refere dor na perna direita, essa dor foi irradiada.
	A primeira sensação dolorosa é rápida, transmitida por fibras mielínicas, a segunda sensação dolorosa é dor lenta, fibras amielinicas, levando informação para o córtex onde vai se difundir, isso quando é lenta, na fibra C. As dores nas vísceras não são especificas, ate por conta disso que não aparecem no homúnculo. Sentimos muita dor na pele, na dentina, no periósteo, essa historia de sentir dor no fígado, não é no fígado, e sim na capsula, a pleura no caso do pulmão, a medida que envelhecemos a sinovia das articulações diminui, por isso com a velhice vem as dores articulares.
	Na pele existem 600 terminações nociceptivas por cm quadrado, mas se a dor vier das vísceras o nociceptor faz sinapse com o neurônio de segunda ordem, passou pelo tronco encefálico ai o sinal vai divergir, divergindo ele chega para estruturas do sistema límbico para todo o córtex e também para o córtex somestesico, é dai que vem o componente afetivo e comportamental da dor, uma dor crônica leva irritabilidade, ocasionando estresse e depois ate depressão, então a dor lenta tem esse componente afetivo, passou no sistema límbico leva a comportamentos e emoções, você pode adotar posições chamadas de posições antialgicas, que são posições que protegem da dor...
Uma dor crônica leva à irritabilidade, o estresse pode levar à depressão. Então a dor lenta tem esse componente afetivo. Passou no sistema límbico, então comportamento e emoções. Você pode adotar posições antiálgicas. Estou com uma dor lá no gastrocnêmio, o que faz para melhorar essa cãibra? Você tenta estirar, fazer a extensão do seu pé, mas é pior que se você deixar do jeito que está. Uma cólica, uma dor de barriga, a posição antiálgica é a posição fetal. (conversa) 
O neurônio de primeira ordem é o nociceptor, com a terminação nervosa livre; corpo celular está no gânglio da raiz dorsal ou lá no gânglio do trigêmeo. Então ele é dois em um. Ele é a própria fibra que é o receptor. Essa própria fibra responde a estímulos nocivos.
Elder pergunta se são 600 terminações nervosas ou 600 neurônios.
Prof: 600 terminações nociceptivas, que podem estar ligadas a um único neurônio, ou podem estar ligadas a dois, três neurônios nociceptivos. Não são 600 neurônios. 
Elder: a sensibilidade para a dor é parecida com a do tato que a senhora falou aula passada?
Prof: é semelhante, só que a do tato é bem mais precisa. A fibra mielínica dela é A beta, ela tem uma localização espacial bem melhor. Essa aqui é uma fibra A delta, tem uma velocidade de condução um pouco menor. Então a dor tem uma localização rápida, mas ela não é, se eu comparar com a tátil, tão precisa quanto a do tato. 
Ludércio: professora, como é que vai ser transmitido o estímulo dessa terminação para o axônio (…)?
Prof: Isso aqui é uma terminação nervosa. Estimulei o nociceptor aqui, eu vou ter o potencial do receptor, em algum momento, na zona de gatilho, vai atingir o valor limiar e eu vou ter o quê? Potenciais de ação. 
“No brain, no pain”. Posso colocar isso na prova? (falando do CCBI lá embaixo e experimento com sapo; colocavam ácido na “perna” dele e ele fazia o reflexo de retirada, mesmo sem sentir dor, a dor não estava chegando no cérebro, pois a medula foi seccionada…) (blábláblá…)
Se a dor é rápida, fibras A delta, essa informação vai sendo levada por uma via através do feixe neoespinotalâmico. Se a dor é lenta, aí vai sendo levada por fibras C, pelo feixe paleoespinotalâmico. Vou chamar atenção aqui, olha que interessante, do ponto de vista evolutivo, evolução do corpo humano, qual é o mais antigo? É o paleoespinotalâmico, porque parece que levar a dor do tipo lenta é mais importante que levar a dor do tipo rápida e bem localizada. Por quê? A dor lenta é aquela inflamação ou lesão em um tecido, que persiste, então eu tenho que avisar para o cérebro que é dor, e ativo o máximo de regiões possíveis. À medida que a gente foi evoluindo, o sistema nervoso foi se desenvolvendo, vamos criar uma via aqui que localize bem a minha dor, a dor vem de onde? Dá ponta do dedo, do lado direito da unha… Então parece realmente que é mais importante a gente dizer “é dor, a dor existe”, “tá vindo de onde?” não sei… Em algum lugar do tórax, em algum lugar da cabeça, isso é mais importante que saber que a dor vem aqui do lado direito da testa. Tem que sinalizar a dor.
Fibras A delta – dor bem localizada – feixe neoespinotalâmico. Fibras C – dor mal localizada, difusa, aquela dor em queimação – feixe paleoespinotalâmico.
(falando de filosofia e de mitologia)
Dor social… Você nunca sofreu uma perda, nunca se sentiu excluído, esquecido, nunca? Impossível. Dor social pode ser ao vivo ou pelas redes sociais… Dói do mesmo jeito que dar uma martelada no seu dedo. Não sou eu quem estou dizendo isso, são pesquisas em humanos. Rato não é camundongo não, é gente… 
Que joia, meu namorado acabou o namoro comigo pelo whats app. Dói do mesmo jeito, como você dar uma martelada no seu dedo. Não sou eu quem tá dizendo isso, são pesquisas em gente, num é em camundongo não, não é em rato, é em gente. Então os pesquisadores foram estudar o que é que eu estou sentindo quando alguém bate em mim, quando há lesão no tecido ou quando alguém me decepciona. Quais são as estruturas que são ativadas, então aqui tá mostrando o córtex cingulado , aqui o giro do cíngulo, faz parte do sistema límbico, comportamento e emoções. Aqui tá mostrando o córtex somatossensorial primário, secundário e etc. eu senti uma dor social isso repecurte no sistema que vai ativar levando a informação como se eu estivesse sentindo uma experiência dolorosa de fato, ativo córtex ? lembra ali da dor visceral dorv lenta que ela vai pro córtex somestésico, ela passo no sistema límbico e aí? Contrário. Ninguém bateu no meu dedo, ninguém me deu uma martelada, mas quando eu sou rejeitada, eu ativo sistema límbico e ele pode ir ativando regiões do cérebro que vão me dar um sinal, como se realmente eu estivesse sentindo uma dor física, então, dor social que as vezes a gente sente aquela angustia, naquela aula de fisiologia e alguma coisa está me incomodando, foi aquele fora que eu levei pelo whats app . vontade de jogar o telefone fora, aí sai, bloqueia a pessoa. Num é experiência própria não...
Brincadeiras... 
Olha só, na pele, no tecido, a gente tem nociceptores na pele, tecido mais profundo, nas vísceras receptores para dor lenta, receptores para dor rápida, agora vamos passar um bisturi aqui nessa perna.... é fácil tratar dor? Não é! Olha só , canais receptores que irão transduzir o sinal da dor. 
Elder fala.. inaudível.
Ela fala: dependendo da causa da dor tem remeédio que você toma e não vai adiantar, porque sua dor está ativando o quÊ? Receptores para hidrogÊnio, então não vai adiantar. Naão vai adiantar muita muitoa coisa, você está mascarando o sinal da dor. Mas também pode agir aqui no portão da dor.
Pode agir aqui no primeiro neurônio ou no segundo neurônio no portão da dor, limitando a passagem da dor para o cérebro. Ai nos temos falando que opióide é tudo de bom, por quÊ? Porque nos temos um sistema de opioide vai agir exatamente aqui tentando limitar o sinal da dor.
Opioide age no neurônio de primeira ordem e de segunda ordem. Voce usa morfina e você fica capaz de pular esse muro o opioide vai te tirar da realidade e diminuir sua dor... você vai achar fácil pular muro. Efeito do opióide. 
Morfina em hospital dá problema, porque pode viciar paciente, fica gostando, fica tentando desenrolar... quantos mg você receitou pro paciente...? dependendo da dose pode matar.. 5g , bem antes de tomar, vai morrer , ... opioidee, vai agir no córtex cerebral,vai agir na liberação de endorfina, vai ficar sem dor, tudo que eu quero , né? Não vou sentir dor, é muito rápido, ... atté parece que eu já tomei opioide na minha vida. Isso são relatos... para tomar morfina, a dor não tem de ta passando com nenhum tipo de analgésico. A dor de um trauma, de um politraumatismo, as vezes você tem de entra na morfina. 
NGF, alguém lembra disso? Fator de crescimento do meio. Se no seu tecido lesionado, estiver ocorrendo a liberação de NGF, você estimula nociceptor. Por quÊ? Se aumentar liberação de NGF , isso pode ser sinal de que alguma fibra nervosa, não precisa ser um nociceptor, algum motoneuronio que esteja por aqui , ele foi lesionado. Lesionou neurônio, ele libera NGF. Preciso avisar ao nociceptor que existe um problema neste neurônio e aí o receptor vai começar a responder a presença do NGF. Lesionou fibra nervosa, começa liberar NGF, não é uma liberação assim muito importante imediada, porque você lesionou o axônio primeiro, Será que o axônio irá regenerar? Vai depender da sua idade para que a regeneração seja mais rápida ou que nem aconteça, então é uma liberação lenta. Mas os nociceptores respondem a presença do NGF. Respondem a presença do ATP, muito legal isso, eu acho , por quÊ? Quando a célula é lesionada, liberaa ATP . Nociceptor responde a presença do ATP. LPA, acido lipoico, ou seja, quando as células se rompem, as membranas são formadas por várias classes de fosfolipídeos, vai começar a aparecer acido lipoico próximo aos nociceptores que também vai ter um receptor específico para LPA, receptor específico para o ATP. Ter receptor específico para BK, BK é bradicinina. Tenho receptor específico para alterações de PH , alteração de concentração de íons hidrogÊnio, criptases, são enzimas protelíticas, então vamos dar exemplo, lá no pâncreas, na pancreatite, as enzimas, próprias enzimas pancreáticas que não estão sendo liberadas, elas começam a se autoativar. Lembram da BMF2? Tripsina, quimiotripsina, quando essas enzimas não conseguem ser liberadas, elas ficam no pâncreas, começam a sofrer um processo de ativação e o pâncreas começa a sofrer processo de autodigestão. Criptase é uma enzima proteolítica, então se aparecr uma concentração aumentada aqui de enzimas proteolíticas no líquido extracelular, eu tenho receptor para essas enzimas que irão sinalizar lesão no tecido. 
5 HT? SEROTONINA. .. serotonina aparecendo ali no líquido extracelular? Quando ocorre lesão que começa haver processo inflamatório. Eu começo a migrar. Migração de plaquetas, macrófagos, ai vai haver liberação de serotonina, a bradicinina também vai chegar no local da inflamação e quando o tecido se rompe , começa a haver ativação daquele processo enzimático, fosfolipídeos, vou mostrar isso ainda hoje. 
Fosfolipase A2, ácido araquidônico. E vai haver síntese de prostaglandinas, muito impprtante para o sinal da dor inflamatória, porque quando começa haver liberação de prostaglandinas, leucotrienos, macrófagos: inflamação. Tem de ter um nociceptor que respondaa a todas essas substancias e outras que a gente nem estudou ainda e outra que está naquele capítulo de 122 páginas que eu mandei para vocês estudarem. 
Matheus: se eu tenho um desses nociceptores sendo ativados, não adianta eu tomar um analgésico que irá bloquear outro se é aquele que está sendo ativado. 
Professora: se você tomar analgésico que diminui abertura de canais de sódio , ai pode ser que se você bloqueia o surgimento do potenciais de ação. Anestésicos , muitas vezes você não sente dor porque bloqueia canais de sódio. Mas atenção , canais de sódio você tem onde? Se você bloquear canais de sódio do nervo que chega lá no seu diafragma, pois é, olha aí o perigo de anestesia e ai você tem uma parada respiratória, uma parada cardíaca, e aí você tem de dar uma dosesinha de anestésico que bloquei canais de sódio , não quero sentir,não quero sentir abrindo minha pele, tirando meu apêndice... bloqueando sinal da dor. 
Vamos agir diretamente bloqueando canais iônicos. E se for térmico? Também. Exatamente. Se a gente for pensar na cinética. Temperatura tá alta... lembra da época de vestibular de vocês... ? 
A medida que aumenta temperatura, aumenta velocidade das reações, então algo quente na pelle modifica a abertura de canais iônicos. E no frio também modifica , agindo na sinal da dor. 
De onde vem a sensaçõa de queimação ? porque você está atiivando fibras do tipo c e fibras do tipo c da justamente essa sensação de queimação. De dor e queimação mal localizada. Aqui mostrando frio, calor, hidrogênio, estimulo mecânico, tudo isso ativa receptores no nociceptor. Causa despolarização e pode gerar potencial de ação na fibra nociceptiva. 
Que canais são esses aqui? TRPM, TRPV? Já ouviram falar desses canais?
... Está lá nesse livrinho que eu mandei pra vocês. Receptores do tipo TRP são receptores de potencial transitório. Vou mostrar pra vocês ainda, TRPE, TRP8, TRPV1, não é uma coisa que fala muito, eu acredito.
Inflamou o tecido, sangrou, anóxia, começa a liberar o potássio, bradicinina, mastócitos vão migrando, libera histamina, serotonina; todas essas substâncias tem receptores específicos nos nociceptores. Então os nociceptores vão ficando mais excitados, começa a aparecer uma reação inflamatória, libera prostaglandinas, tudo isso vai ativando o que? Mais ainda os nociceptores.
Dor é igual a ativação dos nociceptores e componentes subjetivos; quando a dor chega lá no seu córtex somatossensorial. Então a dor é a ativação desses nociceptores e a transdução de sinais desses componentes subjetivos quando chega lá no córtex somatossensorial e tudo que faz parte desses componentes.
OBS: 1) Lesão no nociceptor → não vai sentir dor. Se tiver lesão no neurônio de segunda ordem, também pode impedir a dor. 2) Você pode ir se habituando a determinada dor, na via nociceptiva (questão de dessensibilização daquela via); e tem pessoas que treinam a sensibilidade a dor, mentalizam “Não to sentindo dor, não to sentindo dor”, isso é possível (treinar o córtex pra amenizar a dor)? Você pode diminuir a dor, porque nós temos opioides endógenos que fazem isso, sai lá do seu córtex somestésico, passa pelo tronco encefálico e chega até aqui (ela aponta e eu não sei pra onde foi).
A dor causa inflamação e causa o que? Hiperalgesia, isso é um sinal muito importante na clínica. Hiperalgesia, aumento da sensibilidade dolorosa, por quê? Estímulos de baixa intensidade passam a causar dor; minha mão está inflamada, os nociceptores estão hipersensibilizados, por quê? Porque inflamação libera serotonina, histamina, bradicinina, prostaglandinas, neurotrienos; então aquele tecido que antes estava inócuo, quando esta inflamado, eu aumento a minha sensibilidade a dor. A Alodinia é o aumento da sensibilidade dolorosa, só que aqueles estímulos que antes não estavam causando dor, começam a sensibilizar o local; a alodinia é o aumento gradual da sensibilidade a dor. Quando chega a um determinado ponto da inflamação, qualquer estímulo estará causando uma resposta exacerbada da dor. O aumento da sensibilidade dolorosa, a hiperalgesia, é muito bom para se indicar um processo inflamatório. 
Então mediadores químicos da dor: Serotonina, liberadas por mastócitos, plaquetas, porque quando há lesão de vaso, sempre há agregação plaquetária e essas plaquetas liberam serotonina e a serotonina estimulam os nociceptores, através de receptores ionotrópicos e metabotrópicos; Se teve um processo inflamatório os mastócitos estão chegando lá, então os mastócitos estão liberando serotonina e liberam também histaminas, histaminas têm receptores lá nos nociceptores, H1 e H2 são receptores metabotópicos, que vai levar a despolarização dos nociceptores. 
OBS: Fármacos anti histaminicos dão muito sono, quase que imediato. Isso porque a histamina é um dos neurotransmissores que ativam o sistema de vigília.
[Professora comentando de quando teve zika]
...professora contando historinha que estava cheia de pintas...coceira, prurido também são levadas por fibras tipo C, sãofibra para coceira. Coceira é coceira, dor é dor, embora alguns autores digam que a coceira é preliminar para dor. Então, serotonina, dopamina, bradicinina vão sensibilizando os nociceptores...relembrando, problema de fígado pode dar muitas coisas, podendo interferir até na sensibilização dos nociceptores, por que para sintetizar bradicinina, parte-se do cininogênio que é sintetizado no fígado, então bradicinina vai se ligar a receptores acoplados a proteína G (o que interessa a professora é que nos saibamos que bradicinina se acopla a proteína G), logo, esse sinal vai ser algo que irá demorar por que vai ativar um via de sinalização através de segundos mensageiros. 
Lesionou membrana, fosfolipídeos irão ser degradados pela fosfolipase A2, formando ácido araquidônico, lipoxigenases e cicloxigênases, só que a gente tem cicloxigênases ligadas a processos fisiológicos (COX1) ou prostaglandinas ativando COX2, a qual se relaciona a lesão tecidual que é a via da COX2. Aí COX1 é fisiológica e COX2 é patológica, que está relacionada a processo inflamatório (calor e rubor). 
 ALUNO: Essas prostaglandinas ainda são os mediadores (?)
PROFESSORA: Algumas são mediadores da dor, prostaglandinas são derivadas da ativação da COX2, essas que estão relacionadas à inflamação, está aqui, COX 2, TXA (TRABOXANO), são mediadores inflamatórios (dor, calor, rubor). Prostaglandinas irão aparecer por que lesão da célula ira ativar fosfolipase A2, produzindo ácido araquidônico, e assim, ativando as vias das cicloxigênases.
Substância P, alguém lembra? É um cotransmissor para dor liberado pelo nociceptor, então substancia P e bradicinina irão agir no nociceptor, mas também irão agir estimulando ou relacionado a sinal de rubor, por exemplo vc encosta no furúnculo e a temperatura ali na pele está mais alta que na região vizinha. 
Isso é o resumo dos mecanismos dador que a gente viu lá no início, glutamato para receptores AMPA e NMDA, então quando cálcio entra na célula ativa óxido nítrico sintetase que transforma arginina em óxido nítrico que vai la no terminal pré-sináptico e vai estimular a liberação de mais glutamato, através da despolarização, do fechamento do canais de potássio e da estimulação de liberação da substancia P, que age em receptor NK, NK1, neurocininas, despolariza a célula e também leva à ativação do genes FO(?). Presta atenção que eu falei comparando assim, qual é a magnitude da despolarização? Quando é substancia P, quando é ativação de receptor AMPA e NMDA? A amplitude da resposta é maior quando glutamato e liga a receptores AMPA, muito rápido por que tem magnésio bloqueando o AMPA, glutamato ligou com AMPA, glutamato entrou na célula, então a despolarização é muito rápida. Glutamato ligou com NMDA, então a despolarização é mais lenta, no entanto ela dura mais tempo. Agora liberei substancia P que é cotransmissor, ativou receptores neurocicninas, então tem uma depolarização muito pequena, logo, ela sozinha vai ser muito difícil de ela causar o limiar de deflagração para ocasionar potencias de ação, mas seu papel mesmo é contribuir para essa despolarização e não ser o agente principal da despolarização.
ALUNO pergunta
PROFESSORA: Glutamato pode agir em receptores do tipo metabotrópicos, que agem através de proteína G.
DAG e IP3 também aumentam a liberação de cálcio do retículo endosplasmático. Os dois principais receptores são ianotrópicos, AMPA e NMDA, mas também podem agir em receptores glutamatérgicos. Vamos comparar agora, se eu liberara prostaglandinas, histamina e serotonina, começou a reação, lesionou o tecido, histamina e serotonina, quando começa a acontecer produção de prostaglandinas isso quer dizer que a reação inflamatória está aumentando quanto mais prostaglandinas o tecido vai produzindo ais o tempo o sinal da dor permanece, por exemplo, uma gengiva inflamada. (Professora falado sobre seus dentes e que a aula não acaba nunca) 
Vou falar do portão da dor, que é fundamental. 
Posso regular a dor?
Posso, posso regular o sinal, no nociceptor eu posse regular a dor num neurônio de segunda ordem, liberando opioides, todo livro vai falar isso, a teoria do portão da dor, é teoria, mas já está comprovada. Posso mentalizar “não estou sentindo dor”, o córtex somestésico vai ser desativado, ativo tronco encefálico, medula e inibo o neurônio de segunda ordem. 
Analgesia, ausência de dor. Pode modular, mas será que pode fechar completamente o sinal da dor? Se sim, vai diminuir os pacientes nos consultórios e aumentar os pacientes no IML...
Nociceptor está trazendo o sinal da dor, ele manda uma colateral para o interneurônio lá na medula, tronco encefálico, estimulando o interneurônio inibitório, que libera opioides, manda o sinal da dor, mas manda uma colateral que vai diminuindo esse sinal de dor. A colateral chega aqui, dor; mas essa chega aqui e alivia o sinal da dor, a própria fibra nociceptiva já vai fazendo isso, diminui o sinal da dor. Esse interneurônio modula o sinal da dor. Bati a perna, massageei, o sinal é diminuído, porque as fibras mecanoceptivas são mielínicas a (beta), então o sinal passa mais rápido e chega no mesmo neurônio de segunda ordem. A fibra nociceptiva diz que é dor, você passa a mão e a fibra mecanoceptiva diz que é tato; aí o sinal da dor diminui no cérebro. O sinal do tato vai chegar lá no teto também. Isso tem a ver com uma somação temporal. Vai diferenciar porque, você tem um neurônio de segunda ordem aí depois já tem outro neurônio lá no tálamo e no córtex, aí as vias vão se dividir, tato vai lá no córtex somestésico e dor vai no outro.
Lá no cérebro, trato somestésico primário, hipotálamo têm neurônios que fazem sinapse no tronco encefálico e esses neurônios estão representados aqui, neurônios no núcleo da rafe e neurônios na formação tegmentar lateral. Esses do núcleo da rafe liberam serotonina e esses outros liberam noradrenalina, elas agem nos neurônios de segunda ordem e interneuronios, para tentar aliviar o sinal da dor, vamos entender como:
Núcleos da rafe, aí chegou nos neurônios de segunda ordem na medula e lá no tronco encefálico, serotonina inibe o neurônio de segunda ordem, o que acontece com o sinal da dor? Diminui, mas vejam que esta via serotoninérgica inibe o interneurônio que é inibitório, causando liberação. Tem a serotonina que inibe o neurônio de segunda ordem e a serotonina que inibe a liberação de opioide. Vai depender da somação para dizer se vai passar o sinal da dor... se você olhar essa via por aqui, você vai dizer serotonina inibe o sinal da dor num neurônio de segunda ordem, essa via é mais direta, se você observar aqui essa via serotoninérgica, que tem que passar pelo interneurônio inibitório para depois o interneurônio inibitório agir no neurônio de segunda ordem, vai ter mais sinapses, logo vai ter um tempo maior de retardo sináptico, tudo vai depender da somação temporal e espacial para saber se o sinal da dor passa ou é atenuado. 
Noradrenalina inibe o sinal da dor. Com adrenalina na veia, ganha-se energia, ganha coragem e força, e diminui a dor, no sistema endógeno é a noradrenalina, que depois de liberada age no interneurônio que libera o opioide e ele diminui o sinal da dor no neurônio de segunda ordem.