Aula 02 - Neoplasias de Colo de Utero

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GINECOLOGIA – AULA 02
Câncer de colo de útero
A possibilidade de câncer de colo de útero em mulheres acima de 65 anos que nunca tenha tido lesão precursora no transcurso da vida, com exames sempre normais (sem citologia alterada anteriormente), é quase nula. Por este motivo é que, atualmente, a partir dos 65 anos a mulher não precisa mais fazer a citologia preventiva. A partir dos 25 anos, em mulheres com ciclo menstrual, é feito o rastreio citológico anual.
Para o Ministério da saúde, a prevenção citológica deve ser feita entre 25 – 64 anos, desde que a paciente não tenha tido lesões precursoras nos exames anteriores. Entretanto, muitas meninas começam a atividade sexual muito cedo, então deve-se realizar o exame antes, nesses casos recomendam-se fazer o rastreio caso exames da rotina ginecológica deem alterado (Clamídia, HPV).
 As mulheres mais jovens, que menstruam, tem mais tendência de ter câncer de colo do útero, porque sofrem um processo metaplásico fisiológico toda vez que menstruam, devido a ação proliferativa do estrogênio e a ação secretora da progesterona, que levam a mudança da anatomia regional. Esse processo exterioriza a junção escamo-colunar e expõe o canal cervical. A exposição do canal cervical com a mudança de pH muda o processo metaplásico cervical.
Algumas mulheres fazem feridas no colo do útero, conhecida como ectrópio, que na maioria das vezes são fisiológicas e são decorrentes da exteriorização do epitélio glandular, das glândulas do canal cervical, que deixa a área exposta. Toda área exposta precisa se regenerar e isso ocorre através da metaplasia fisiológica. Entretanto, algumas mulheres, por alterações do pH ou pela presença de vírus, não seguem o caminho metaplásico fisiológico e entram em uma metaplasia atípica/anormal.
Nas mulheres menopausadas não há ação dos estrogênios no colo do útero, que modifica sua biologia e perde as camadas terminais, perdendo a característica mucoide, lubrificada e passando a ter a característica atrófica, seca. Com isso, acredita-se que aja um impedimento do aparecimento de câncer nas idades mais evoluídas, pelo fato de não ter processos metaplásicos no colo do útero.
O orifício cervical é o marcador da identificação da cérvice. Esse orifício, sobre visão microscópica do colo nos permite avaliar a junção escamo-colunar/glandular, que é o encontro do epitélio escamoso (que é o que está fora do canal) e do glandular (que é o que está dentro do canal), onde é a zona de transformação. A zona de transformação é uma zona metaplásica, onde se localizam cerca de 85% das lesões precursoras, que favorecem o aparecimento do câncer de colo de útero.
O aparecimento do câncer de colo de útero é 98% das vezes progressivo, vai fazer uma lesão precursora tipo 1, tipo 2, tipo 3, invade o estroma e evolui para o câncer propriamente dito. Cerca de 3% das mulheres podem fazer um câncer propriamente dito (A mulher faz a prevenção e não tem nada, no outro ano já tem um câncer. Para que isso aconteça é necessário que ela tenha cofatores, ela tem que ter predisposição). Toda mulher tem chance de ter câncer de colo de útero, devido a metaplasia fisiológica, que todas as mulheres sofrem. Logo, mesmo mulheres virgens, tem chance de desenvolverem, porque elas também sofrem esse processo. A metaplasia nada mais é que a transformação do epitélio escamoso para o epitélio colunar. 
É importante salientar que a visão macroscópica do colo não é suficiente para a análise citológica, porque muitas vezes um colo que parece “perfeito” pode estar com processo carcinogênico. Logo, é necessário um raspado citológico. Quando se detecta o orifício cervical você estará vendo macroscopicamente a área onde ocorre a maioria das lesões. Porém ao se analisar com um microscópio você vê exatamente a zona de transformação. Se tem uma lesão nesse epitélio, pode se dizer que nessa área há um potencial para carcinogênese. 
Quando o epitélio glandular se exteriora para a fora do canal cervical, há uma ectopia popularmente conhecida como ectrópio. Quando ocorre a exteriorização do epitélio glandular a mulher aumenta em 18 vezes a possibilidade de contaminação pelo vírus do HIV, hepatite, pela ascensão da clamídia nas trompas, a possibilidade de doença inflamatória pélvica, a possibilidade de infertilidade futura. Logo, essa é uma situação clínica que precisa ser resolvida e que tem que se buscar a causa dessa exteriorização.
A principal causa da exteriorização do epitélio glandular é o uso da pílula do dia seguinte. O uso de anticonceptivos de longa data e uma alimentação com excesso de hormônios (paciente que come muito frango, inhame, macaxeira) também podem ser algumas causas. Quando o epitélio glandular se exterioriza e sofre o processo metaplásico ele vai retomar suas características, porém deixa uma sinalização de memória, que são identificadas no exame especular: vê orifícios glandulares longe do orifício cervical, ilhotas de epitélio glandular. Isso tudo resulta em poros com sinais de reepitelização. Um dos achados mais comuns são os cistos de Naboth, que são áreas de reepitelização.
Pode-se encontrar buracos, que são áreas de orifício glandulares abertos, que não foram recobertas ainda, ou seja, locais em que o epitélio escamoso ainda não voltou para o seu local. Toda essa fisiologia pode favorecer o mecanismo carcinogenético porque deixa a cérvice desprotegida 
COLETA
A coleta da citologia tem que ser ectocervical e endocervical. Quando vai colher a citologia, tem que lembrar que não estamos fazendo diagnóstico bacteriológico, mas sim citológico, logo tem-se que ter um raspado citológico bom. Para se ter um raspado citológico bom é necessário que a mulher não tenha infecção. O comprometimento infeccioso compromete a coleta da citologia, porque as células mudam sua celularidade por causa do processo inflamatório. Logo, uma Tricomoníase, uma Candidíase, uma Clamidiase podem atrapalhar a coleta do material citológico, então deve-se tratar essas patologias antes de colher o material.
As vaginoses bacterianas apresentam as clue cells, que se assemelham ao colo de útero de uma mulher menopausada, que não tem ação do estrogênio, tem uma celularidade diferente pela ausência de ciclos menstruais, porque as células perdem suas características biológicas, elas perdem processo metaplásico. Para se avaliar um colo desse, é necessário dar hormônio para a mulher, para que ela menstrue e se possa entender o processo. Por isso, depois que a mulher envelhece não há mais necessidade de se rastrear, porque nesse caso teremos que estrogenizar para avaliar. Nesse caso, os cofatores carcinogenéticos vão se direcionar para outros órgãos, como na mama.
O epitélio escamoso (ectocérvice) normal é formado por três camadas:
1. Superficial;
2. Intermediária; e
3. Basal.
Ele só existe nas mulheres com atividade menstrual, ação normal (a mulher que está usando estrógeno também é incluída aqui, porque está simulando a ação normal). Papa Nicolau na década de 40 percebeu que a alteração que resultaria em um processo oncológico/carcinogenético se iniciava na célula basal, no qual ele percebeu que havia uma diferença entre a relação núcleo e citoplasma das células da camada basal, da intermediaria e da basal e que citologicamente, sob a visão do núcleo no microscópio, era possível identificar em que nível celular estas células estavam. Então, Papa Nicolau percebeu que havia uma modificação da celularidade das camadas cervicais da cérvice uterina, que é um epitélio escamoso, ou seja, uma diferença na relação núcleo-citoplasma entre as três camadas do epitélio escamoso.
Ele observou que quando essa relação núcleo citoplasma está alterada em seus três níveis, o paciente tem lesão de alto grau. Essas lesões, quando ultrapassam a membrana basal deixam de ser de alto grau e passam a ser micro invasões por câncer propriamente dito. Logo, isso que favoreceu o diagnóstico precoce do câncer de colo de útero.
Na década de 70, outro pesquisador, Richardt, mudou a nomenclatura inicial de Papa Nicolau, de displasia para neoplasia(NIC). Entretanto ele não especificava se a neoplasia era maligna ou benigna e sabe-se que nem todas com a lesão evoluíam para câncer. Ainda se adota essa nomenclatura, porém apenas em nível histológico e não mais em nível citológico. Na década de 90, mudou-se a classificação citológica para: lesão de baixo grau (que compreende a estrutura de NIC I) e lesão de alto grau (que compreende NIC II e III). 
As terminologias das lesões precursoras são diferentes quando vistas pelo raspado citológico e quando vista pelo estudo anatomopatológico. Para citologia utiliza-se alto grau e baixo grau e para o estudo anatomopatológico/histológico considera-se NIC (Neoplasia intraepitelial cervical) I, II e III. O mesmo raciocínio para as lesões precursoras para as lesões da vagina (NIVA), da vulva (NIV), do ânus (NIA) e do pênis (NIP).
É imprescindível identificar os cofatores e entender que toda mulher tem um percentual para progressão, regressão e de persistência, de acordo com a lesão. Isso mostra que nem todas as vezes é preciso remover as lesões e útero da paciente. Uma mulher com NIC I, pode progredir para NIC III em 10% e para câncer em 1%, tem persistência de 30% e regressão de 60%. Uma mulher com NIC II tem chance de progredir para NIC III em 20% e para câncer 5%, com persistência de 40% e regressão de 40%. Uma mulher com NIC III tem progressão para câncer em > 12% e Regressão em 33%. Mulheres menores de 25 anos deve-se avaliar isoladamente as lesões antes de decidir se deve ser realizado um processo intervencionista.
Obs: a mulher menopausada tem a camada basal, porém não tem a camada intermediária e a superficial. 
“A mulher que temos que preocupar com o câncer de colo de útero é todas aquelas que o tenham”.
CARCINOGÊNESE CERVICAL
Cofatores
· Ambientais
· Paridade (fatores hormonais, traumáticos e imunológicos);
· Uso de Anticoncepcional Oral (cofator direto);
· Fumo (diminuição das células de Langerhans);
· Confecção com HIV;
· DST, como Clamídia, HSV-2 mais modificação do processo metaplásico.
· Dieta: alimentação inadequada, ingesta proteica não necessária, não consumo de betacaroteno.
· Relacionados ao hospedeiro
· Imunologia vaginal (não há exame para medir isso, você percebe de acordo com a infecção e resposta ao tratamento).
· Relacionados ao HPV (de alto grau, de baixo grau)
INFECÇÃO PELO HPV 
O vírus tem tropismo pelo núcleo celular e é a imunologia vaginal que vai definir se ele vai ficar no núcleo, se integrar ao DNA, ou não, reduzindo o tempo de progressão para o câncer, facilitando seu desenvolvimento. Quando ele integra o DNA viral ele muda toda a história da carcinogênese. É um vírus que se 100% entrar em contato, 20% vão desenvolver a doença, transitando nessas apresentações:
1. Infecção clínica (condiloma) – Lesões típicas;
2. Infecção subclínica – Lesões atípicas (na mulher se vê isso pela Colposcopia);
3. Ausência de lesões – só é rastreado pela biologia molecular, estudo do DNA viral.
Trata-se as lesões endoteliais das infecções clinicas e subclínicas, não é tratamento viral, por isso que não é tratado a ausência de lesões. Não se pede biologia molecular, porque caso dê positivo não tem o que se fazer porque é um caso em que se tem ausência de lesões. A biologia molecular é boa para identificar o tipo de vírus. 
Infecção por HPV é o principal fator etiológico para o desenvolvimento de diversos tipos de lesões benignas e malignas. Quando o vírus entra em contato, ele quer a célula basal, desprezando a superficial e a intermediária, porque ele quer células que sofram o processo de maturação. Logo, o vírus integra o DNA das células basais, faz o processo de imortalização, acontece várias mutações e transformações e o vírus vai evoluindo até o dia que ele causar uma invasão estromal (Integração – Imortalização – Acúmulo de mutações – Transformação – Invasão). Entretanto, dentre as pessoas que desenvolveram a doença, a sua maioria, o vírus não integra no DNA, ele fica no citoplasma e ele ficando no citoplasma ele acompanha o processo de replicação celular e clinicamente gera os codilomas. Por isso que sempre que se vê um condiloma a primeira ideia de que se tem é que uma lesão de baixo grau. 
Da infecção ao câncer
Em suma, quando a mulher tem a infecção pelo vírus em sua cérvice, vagina, vulva, região perianal, esse vírus é facilitador da evolução do processo carcinogênico por causa da replicação viral. Não tendo o vírus a evolução pode acontecer do mesmo jeito, mas ela vai precisar de mais tempo, porque não tem a metaplasia viral. O que mais interessa na evolução natural do vírus é identificar os cofatores presentes na mulher, a fim de melhorar a imunologia vaginal. Então quando o vírus entra em contato ele segue toda a trajetória descrita, na célula basal. 
Laudo citológico – infecção HPV
Coilocitose: Quando encontra um coilócito, que é uma cavitação perinuclear que o patologista vê, pode-se dizer que a mulher tem uma infecção pelo HPV diferentemente de quando encontra uma multinucleação/binucleação, uma paraceratose ou uma discariose. Só se pode considerar a presença de HPV quando se tem os coilócitos. Então, quando o patologista coloca “Sugere a presença de HPV” pela presença das outras alterações e sem coilócitos está errado, porque tem que ter a presença dessas cavitações perinucleares para se considerar a presença de HPV.
Multinucleação / binucleação: todo microrganismo que passa pelo epitélio pode fazer multinucleação ou binucleação como resposta imunológica da célula, então não tem como saber se a alteração foi causada pelo HPV. Sabe-se que passou alguma coisa, mas não dá para saber o que.
Paraceratose: retenção dos núcleos nas camadas mais superficiais.
Discariose
Teste de Schiller: forma de rastreio em que caso se veja alguma alteração, indica a área que vai ser biopsada. 
INDICAÇÕES PARA A COLPOSCOPIA
Todas as mulheres deveriam ir para a colposcopia na consulta ginecológica normal. Entretanto, isso não é possível. Logo, a sociedade criou algumas situações nos quais deve se solicitar a avaliação pelo Colposcópio. 
Exame citológico alterado
· Sugestivo de malignidade (nódulo?);
· Sugestivo de lesão de alto grau;
· Sugestivo de lesão de baixo grau;
· Alterações de caráter indeterminado (anormalidades celulares em que o patologista não conseguiu definir).
COLPOSCOPIA
A Colposcopia é um exame topográfico em que se analisa o colo através do aparelho Colposcópio. Sob uma visão aumentada é possível identificar qual é a “melhor área da lesão”, onde está mais alterado.
Existem cinco sinais na colposcopia: o mosaico, o epitélio, os vasos, a formação dos vasos, a visualização ou não do canal cervical. Esses achados, quando para mais ou para menos, vão sugerir anormalidades.
Sob o laudo Colposcópio, tem como dizer se a lesão é grau maior ou menor, para isso utiliza-se o ácido acético, que coagula a proteína e desenha a lesão, depois vai com o Lugol, se naquela área a coloração da proteína já aconteceu, provavelmente o glicogênio não vai estar aumentado, então faz o teste de Schiller, que vai dar positivo.
A Colposcopia se destina a isso, observar e definir o que não se vê por visão desarmada e com o auxílio do ácido acético e Lugol, é possível definir as lesões. Quando se olha a olho nu você vê o orifício central, mas não vê a junção escamo-colunar, pois ela é possível de ser vista só com o colposcópio. Logo, pela Colposcopia você pode analisar a transição do epitélio glandular para o epitélio escamoso e o processo metaplásico. Além disso, a área esbranquiçada do ácido acético e o Schiller positivo auxiliam na biópsia.
Nota: 
A Colposcopia permite a visualização do colo uterino através do colposcópio. Antes de aplicar qualquer produto é feita uma inspeção da região, no qual já é possível visualizar algumas anormalidades. Após, há a aplicação de ácido acético a 5% e lugol. O acético coagula as proteínas citoplasmáticas do epitélio alterado. Portanto, quanto mais proteínas, mais esbranquiçada fica a lesão. A aplicação do Lugol é para a avaliação do teste de Schiller, que tem por finalidadeidentificar áreas específicas do epitélio escamoso desprovidas de glicogênio, que se tornam de uma cor amarelada. Em contraposição, o restante do epitélio escamoso, rico em glicogênio, apresenta coloração escura. O teste de Schiller é positivo quando o iodo é negativo. Para se diferenciar se está diante de uma metaplasia ou do Schiler positivo, olhe o canal cervical, porque a cor que estiver fora, tem que ser semelhante a cor do canal cervical. Se as cores não se assemelham e cursam com mostardada, estaremos diante de uma alteração celular (isso é importante para biópsias desnecessárias).
Em suma, a Colposcopia vai auxiliar a visualizar as áreas do útero e escolher o melhor lugar para se retirar o fragmento para a biópsia. Nenhuma conduta é tomada no colo do útero sem o resultado anatomopatológico, tem que ter uma biopsia. 
CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA
· Carcinoma epidermóide (muito comum);
· Adenocarcinoma (muito comum);
· Adenocarcinoma endometrioide;
· Adenocarcinoma de células claras;
· Carcinoma cístico adenoide;
· Carcinoma adenoescamoso;
· Carcinoma indiferenciado.
O papel do ginecologista é diagnosticar lesão de alto e baixo grau e lesão precursora, pois a partir do câncer propriamente dito e da diferenciação histológica, o paciente vai seguir com um oncologista. 	
LESÃO DE BAIXO GRAU	
A conduta em mulheres grávidas e adolescentes é específica para cada caso. Nas lesões de baixo grau tende-se a ter uma conduta não ser intervencionista, é intervencionista quando os codilomas são grandes. 	
Conduta 
· Expectante	
· Destrutiva: ácido tricloracético (ATA) 85%	
· Excisional	
· Nunca conduta intervencionista de retirar o colo do útero
Seguimento
· Citologias repetidas a cada 6 meses	
· Citologia + colposcopia a cada 12 meses	
· Após 2 citologias (com o intervalo de 6 meses) consecutivas negativas: “screening citológico anual”
LESÃO DE ALTO GRAU
Conduta 	
· Tratamento: sempre excisional	
· Excisional: preconizado (retira uma peça e a peça removida é mandada para o estudo histológico).
· Histerectomia: inaceitável como abordagem primária, tem que fazer um estudo daquele colo primeiro.	
· As gravidas com lesões de alto grau também são exceções, devido a hemorragias e trabalho de parto prematuro, então tem que se analisar cada caso. 
· CAF (Cirurgia de alta frequência – escolhe-se uma alça de acordo com tipo de colo e o tamanho da lesão, é contraindicada na JEC não visível, na gravidez) e Conização a frio. Toda paciente submetida à CAF deverá ser seguida semestralmente para verificar se houve recidiva. Depois de 2 anos sendo acompanhada e sem alterações essa paciente recebe “alta” e vai ser acompanhada normalmente no ambulatório de ginecologia.
PROGNÓSTICO DO CÂNCER DE COLO DE ÚTERO 	
 	 Sobrevida aos 5 anos
•	 Estádio Ia – 95-100%	
•	Estádio Ib – 70-80%	
•	Estádio II – 50-70%	
•	 Estádio III – 20-40%	
•	Estádio IV – 5-30%
Prevenção 
 	Exame citopatológico	
 Intervalo Taxa de redução	
1 ano 			93%
2 anos 			93%
3 anos 			92%
5 anos 			60-65%
- Ou seja, tanto faz fazer o exame a cada ano ou trianual	
 	DNA para HPV	
 	Vacina para HPV
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