Câncer de pulmão

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Histologia normal 
das vias aéreas inferiores 
Tipos celulares comuns 
 Porção condutora 
 A traqueia e os brônquios possuem basicamente a mesma 
composição histológica, sendo continuidade do epitélio 
respiratório das vias aéreas superiores. 
 Os bronquíolos terminais seguem um padrão parecido, 
entretanto apresentam progressiva diminuição da altura do 
epitélio, para permitir a transição para a porção respiratória. 
 Células ciliadas (epitélio colunar pseudoestratificado 
ciliado): responsáveis pela motilidade do aparelho 
mucociliar, vibrando de forma harmônica e na mesma 
direção 
 Células basais: são células-tronco que renovam o epitélio 
respiratório quando necessário 
 Células mucossecretoras: realizam a secreção de mucina 
para a luz das vias aéreas; estão presentes tanto no 
epitélio, sob forma de células caliciformes, quanto na 
camada submucosa, na forma de glândulas submucosas 
 Células de clara: são células secretoras de glicoproteínas 
 Células neuroendócrinas: estão relacionadas com 
terminações nervosas da mucosa respiratória, tendo 
tanto função sensitiva (hipóxia, temperatura, 
osmolaridade) como secretora (modulação da 
proliferação celular, da permeabilidade vascular e do 
tônus muscular) 
 Porção respiratória 
 Os bronquíolos respiratórios apresentam composição similar, 
embora NÃO encontremos as células mucossecretoras, e seu 
epitélio apresenta-se delgado a ponto de transitar entre formato 
cuboide e estratificado. 
 A região dos ductos alveolares, sacos alveolares e alvéolos 
apresenta um epitélio simples estratificado, especializado nas 
trocas gasosas, formando uma barreira muito delgada – a 
barreira hematoaérea. 
 
 Pneumócitos tipo I: constituem a maior parte do epitélio 
alveolar, sendo responsáveis pelas trocas gasosas 
 Pneumócitos tipo II: são especializadas na função de 
produzir surfactante, substância capaz de controlar a 
tensão superficial dos alvéolos e evitar seu colabamento 
 Macrófagos alveolares: são a primeira linha de defesa do 
compartimento alveolar, antes mesmo dos neutrófilos 
Introdução ao câncer pulmonar 
 O carcinoma broncopulmonar é o câncer diagnosticado com 
mais frequência e a maior causa de mortalidade por câncer 
mundialmente; isso se deve, em grande parte, ao tabagismo. 
 De acordo com o tipo celular afetado, podemos classificar o 
câncer de pulmão, sendo os principais tipos: 
 Carcinoma de pequenas células 
 Carcinoma de células escamosas 
 Carcinoma de grandes células 
 Adenocarcinoma 
Etiologia 
 Como nos diversos tipos de neoplasias, o câncer de pulmão 
resulta da interação de fatores ambientais com alterações 
genéticas múltiplas. 
 O tabagismo ativo ou recente é presente em 80% dos casos de 
câncer pulmonar; outras substâncias tóxicas incluem asbestos, 
radônio e radicais livres. 
 A ação dos carcinógenos no tabaco é atribuída a transversões 
guanina-timina, que são o suficiente para converter proto-
oncogenes em oncogenes (como os oncogenes RAS, MYC, HER-
2/NEU). 
 Mutações no TP53 (gene supressor de tumor) também são 
atribuídas à carcinógenos do tabaco, como o benzopireno, pela 
transversão G:C → T:A. 
 Indivíduos com história familiar de câncer pulmonar têm risco 
2,5 vezes maior do que a população geral. 
 Outro gene de importância é o gene CYP1A1 que codifica a 
proteína citocromo P-450. 
Câncer de pulmão 
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Sintomatologia 
 A maioria dos carcinomas gera pacientes assintomáticos, 
principalmente nas fases iniciais das alterações celulares. 
 Os sintomas mais comuns e com duração prolongada (vários 
meses) incluem: 
 Tosse (principalmente em tumores centrais, nos 
brônquios) com duração maior que 3 semanas 
 Perda de peso 
 Dor torácica por acometimento da pleura 
 Dispneia 
 Hemoptise associado a focos hemorrágicos no tecido 
neoplásico 
Carcinoma epidermoide 
 O carcinoma de células escamosas é o mais associado ao 
tabagismo e o mais comum em homens; a localização de maior 
frequência é nos grandes brônquios; possui crescimento lento e 
a disseminação hematogênica é tardia. 
 Os marcadores diagnósticos são p63 positivo e TTF-1 negativo. 
Genética 
 Forte associação com deleção no gene CDKN2A (9p) e gene 
TP53 (17p). 
 Perda de expressão do gene supressor de tumor RB 
(retinoblastoma). 
Lesões precursoras 
 Os carcinomas de células escamosas são precedidos por 
metaplasia escamosa ou uma displasia do epitélio brônquico, 
que são condições associadas a uma reação defensiva à fumaça 
do tabaco. 
 
Em seguida, inicia o carcinoma in situ, que pode durar vários 
anos e fica limitado acima da lâmina basal. 
 Finalmente, torna-se um carcinoma de células escamosas 
invasivo ao ultrapassar os limites da lâmina basal; a partir disso, 
o tumor pode crescer na luz brônquica e obstruir as vias aéreas, 
além de tornar o epitélio suscetível a infecções. 
Morfologia 
 Macroscopicamente, como em todos os tipos de tumores, o 
tecido neoplásico é branco-acizentado e endurecido; em 
tumores volumosos, ocorrem áreas focais de hemorragia e/ou 
necrose, apresentando pontilhados vermelhos ou amarelo-
esbranquiçados. 
 
 Microscopicamente, o carcinoma de células escamosas é 
caracterizado pela presença de queratinização celular, que 
assumem a forma de pérolas córneas ou células individuais com 
citoplasma denso e eosinófilo (célula disceratótica), e pontes 
intercelulares. 
 
 Eventualmente, a neoplasia atinge um estágio sintomático, 
quando a massa tumoral começa a obstruir a luz do brônquio 
principal, produzindo atelectasia (colabamento dos lóbulos). 
 As lesões bem desenvolvidas podem ser observadas sob 
radiografia e tomografia. 
 
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Adenocarcinoma 
 O adenocarcinoma é a neoplasia pulmonar mais prevalente, 
acometendo preferencialmente mulheres, e com associação 
menos evidente com o tabagismo. 
 Esse tipo de neoplasia acomete predominantemente na 
periferia dos pulmões, chegando a envolver a pleura visceral; a 
maioria dos adenocarcinomas atinge as vias aéreas periféricas, a 
partir de células de clara ou pneumócitos do tipo II. 
 Os adenocarcinomas possuem crescimento lento, formando 
massas menores que os outros tipos; ainda assim, a metástase 
ocorre de forma ampla, com disseminações hematogênica e 
linfonodal precoces. 
 Os marcadores diagnósticos são p63 negativo e TTF-1 positivo. 
 Pode ser dividido em três classificações de acordo com a 
proporção de acometimento: 
 Adenocarcinoma in situ (não invasivo) 
 Adenocarcinoma minimamente invasivo (tumor <3cm 
e componente invasivo <5mm) 
 Adenocarcinoma invasivo 
 De outro modo, os adenocarcinomas são classificados pelo 
formato do tecido neoformado: 
 Acinar 
 Papilífero 
 Mucinoso 
 Lepídico 
 Micropapilífero 
 Sólido 
Genética 
 Mutações que causam ganho de função oncogênicas nos 
receptores do fator de crescimento (EGFR, ALK, ROS1, MET e 
RET, KRAS) 
Lesões precursoras 
 A principal lesão precursora é a hiperplasia adenomatosa 
atípica, uma pequena lesão caracterizada por pneumócitos 
displásicos infiltrando os septos alveolares, formando uma leve 
fibrose. 
 
Morfologia 
 O nome adenocarcinoma provém da morfologia histológica do 
tecido neoplásico: as células cancerosas se arranjam de maneira 
similar a glândulas, normalmente como uma camada única de 
epitélio cilíndrico sobre o tecido alveolar. 
Carcinoma de pequenas células 
 O carcinoma de pequenas células é mais predominante em 
homens, e tem forte correlação com o tabagismo; a localização 
é normalmente central, nos brônquios e no hilo pulmonar. 
 Esse é o carcinoma broncopulmonar mais agressivo e com pior 
prognóstico (7% de sobrevida em cinco anos), com crescimento 
rápido e metástase acelerada, de modo que ao diagnóstico já 
existem metástases nos linfonodos e na medula óssea. 
 Os marcadores diagnósticos são p63 positivo e TTF-1 positivo. 
Genética 
 Perda de função dos genes TP53 e Rb pordeleções no 
cromossomo 3p. 
 Amplificação dos genes da família MYC (proto-oncogenes). 
Lesões precursoras 
 Não existem fases pré-invasivas conhecidas, exceto por um 
período de hiperplasia das células neuroendócrinas. 
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Morfologia 
 O grupo celular afetado são as células neuroendócrinas. 
 Microscopicamente, é composto por células pequenas com 
citoplasma escasso e cromatina nuclear finamente granular 
(padrão sal e pimenta); as células são redondas, ovais ou 
fusiforme. As células neoplásicas são denominadas células de 
Kulchitsky (ou oat cell, pelo formato parecido com grão de aveia). 
 
Podem-se observar áreas necróticas no meio da neoplasia. 
 
Síndromes paraneoplásicas 
 As síndromes paraneoplásicas são manifestações secundárias à 
neoplasia, relacionadas à secreção de substâncias no sangue 
pelas células tumorais. 
 No câncer de pulmão, são frequentemente associadas aos 
pacientes com carcinoma de células pequenas. 
 Dentre as principais substâncias produzidas nas síndromes 
paraneoplásicas do carcinoma de células pequenas: 
 Hormônio antidiurético (ADH), induzindo 
hiponatremia (síndrome da secreção inapropriada de 
hormônio antidiurético, SIADH) 
 Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), induzindo 
síndrome de Cushing (hipercortisolismo) 
 Anticorpos contra canais de cálcio pré-sinápticos, 
inibindo a liberação de acetilcolina e induzindo a 
síndrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS) 
 Outra forma de síndrome paraneoplásicas surge a partir de um 
tumor de Pancost, quando a localização do tumor é no ápice 
pulmonar direito; nesse caso, ocorre: 
 Síndrome de Horner: compressão do gânglio estrelado 
(simpático), resultando em sintomas unilaterais que 
incluem pupila direita contraída (miose), pálpebra 
superior direita caída (ptose parcial) e transpiração 
diminuída (anidrose) 
 
 Síndrome da veia cava superior: compressão da VCS 
pelo tumor ocasiona estase sanguínea com dilatação 
das veias cervicais e torácicas, edema facial e dos 
membros superiores, cefaleia e confusão mental 
 
Estadiamento TNM 
 O estadiamento do câncer de pulmão, como qualquer outro, 
tem como base três fatores: 
 Tumor (T): extensão do tumor e invasão tecidual 
 Linfonodos (N): metástase para linfonodos regionais 
 Metástase (M): presença de metástases a distância 
 Os maiores locais de disseminação metastática incluem o 
mediastino, linfonodos regionais do hilo e da pleura (>50%), 
glândulas adrenais (>50%), fígado (30-50%), cérebro (20%) e 
ossos (20%). 
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