Resposta Inata à Infecção

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Imunologia 23/10 ATD3
Resposta inata: 
Infecção e resistência: 
- Infecção: implantação/ crescimento/ 
multiplicação do MO no tecido do hospedeiro 
levando a dano celular. 
• Para que ocorra a infecção, é mandatório 
que qualquer MO se implante na célula do 
hospedeiro. 
i. Implantação: ligação do MO à membrana 
celular. 
ii. Crescimento/ adaptação: o MO tem que ter 
seu metabolismo preparado para adquirir os 
nutrientes daquele meio que ele se encontra 
(produção de enzimas e outras substâncias) 
para que consiga se estabelecer no meio 
inserido. 
iii. Multiplicação: replicação do MO intensa. 
Pode levar a uma lesão tecidual direta no 
tecido ou até a própria presença do MO pode 
acionar o SI e a resposta do hospedeiro leva 
ao dano tecidual. 
Mecanismos contrários à infecção do 
hospedeiro: 
- Resposta inata: rápida, eficiente, porém 
inespecífica. O MO precisa ultrapassar as 
barreiras naturais do hospedeiro: 
• Epiderme e mucosas: MO ultrapassa essas 
barreiras por descontinuidades do epitélio 
que as revestem. 
• Elementos fagocíticos (macrófagos e 
células dendríticas): são células que ficam 
de prontidão para atacar elementos 
estranhos na tentativa de eliminá-los, e 
acho não consigam, recruta imediatamente 
neutrófilos. 
SI do hospedeiro frente ao MO: 
- Indivíduo normal: foco infeccioso aumenta o 
número de bactérias, gera um platô de 
controle do hospedeiro sobre o MO, e por fim 
consegue conter e o nº de MO volta ao zero. 
- Ausência da resposta adaptativa: replicação 
microbiana, com determinado controle, pela 
resposta inata inicialmente, e como não existe 
a resposta adaptativa, o nº de MO entra em 
aumento. 
- Ausência da resposta inata: indivíduo 
apresenta uma ascendência logarítica do MO, 
já que o indivíduo não possui uma resposta 
rápida, imediata. 
Fagocitose: adesão. 
- Adesão do MO à membrana do fagócito, seja 
mecrófago, seja neutrófilo. São necessários 
receptores da célula 
fagocítica específicos 
para elementos da 
membrana do MO. 
- Receptores da resposta 
inata X resposta 
adaptativa: 
• PAMPs: elementos 
que só tem no MO (padrões moleculares 
associados ao patógeno). Isso que faz o 
diferencial entre os MO e a célula humana. 
- Esses elementos devem ter receptores nas 
células fagocíticas: receptores de 
reconhecimento de padrões (neutrófilos, 
macrófagos, células dendríticas e células 
NK). 
- 103 receptores nos PAMPs. 
- 107 receptores na resposta adaptativa. 
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Adesão
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• DAMPs: elementos que não temos nas 
nossas células, porém eles não estão 
relacionados ao MO, mas sim às células 
humanas danificadas. São elementos 
expostos por células danificadas (moléculas 
associadas ao dano). 
‣ A resposta inata tem uma seletividade aos 
MO, enquanto a resposta adaptativa tem 
uma especificidade aos epítopos. 
- Resposta inata: seletividade aos PAMPs, 
portanto, ela não interage com nossas 
células humanas. 
- Relação da célula NK e o macrófago: 
• Célula NK possui um 
receptor para um 
PAMP, entra em 
contato com o PAMP, 
e libera citocinas que 
estimulam o 
macrófago. 
Receptores de reconhecimento padrão: 
se ligam aos PAMPs. 
Receptores de membrana: 
- Receptor de manose (lectina tipo C): D-
manose, L-fucose, Nacetilglicosamina. 
• Toda célula fagocítica tem receptor de 
manose (macrófagos, células dendríticas e 
neutrófilos). 
- Receptores dectinas: presentes nas células 
dendríticas em infecção fúngica, estimulando 
um processo inflamatório. 
• Se liga somente ao beta-glicano, presente 
nos fungos. 
- Receptores de varredura: se liga a 
lipoproteínas oxidadas (LDL do colesterol, por 
ex). 
• Não induzem processo inflamatório, só 
possuem capacidade fagocítica. 
• Se liga à LPS, ácido lipoteicóico, beta-
glicano, diaciglicerídeos. 
- N-formimetionina receptor: é uma 
aminoácido. 
• Toda bactéria se inicia com esse 
aminoácido. 
• Presente principalmente nos neutrófilos. 
• Sua principal ação é a quimiotaxia. É 
através desse receptor que os neutrófilos 
são recrutados ao foco infeccioso, por 
alterações intracelulares do neutrófilo, que 
sofre diapedese para o foco infeccioso. 
- Receptor para LPS: CD14 (solúvel). 
• Das bactérias gram negativas. 
• Macrófagos, neutrófilos e células NK 
apresentam esses receptores. 
Receptores citoplasmáticos (intracelular): 
- RIG: tem como PAMP principal o RNA viral. 
- NOD2: la à intensa porducao de citocinas 
(IL-1) formando o inflamossoma. 
• Piroptose: morte tardia. 
- Além desses receptores, os macrófagos, 
neutrófilos células dendríticas apresentam 
uma família de receptores semelhantes à 
TOLL (TLR): 
• Por volta de 11 receptores diferentes de 
TOLL. 
• Na membrana das células fagocíticas: 
principalmente macrófagos. Se ligam à 
grupos de PAMPs. 
- Receptor TLR1: se liga à lipopeptídeos, 
trglicerídeos bacterianos. 
- Receptor TLR2: se liga à 
peptídeoglicanos (presente em todas 
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bactérias), glicoproteínas ácido 
lipoteicóico, hemaglutinas virais. 
- Receptor TLR3. 
- Receptor TLR4: é o mais importante, 
pois ele se liga à uma grande quantidade 
de PAMPs (LPS, ácido teicóico, manose de 
fungos, fosfolípedes de helmintos, 
proteínas do envelope viral e proteína do 
choque tóxico). 
- Receptor TLR5: se liga apenas ao PAMP 
flagenlina (presente em MO flagelados). 
- Receptor TLR6. 
• No retículo endoplasmático: direcionados 
principalmente, à produtos virais. 
- TLR3 (RNA dupla fita), TLR7 (RNA de fita 
simples), TLR8 (RNA de fita simples) e 
TLR9 (produtos bacterianos não 
destilados e genoma viral). 
- Atividade fagocítica e induzem também uma 
atividade inflamatória, por ação enzimática 
em “cascata”, através das TIR (indutoras da 
tirosina). 
• Toda vez que se liga um PAMP à esses 
receptores, proteínas quinases são 
recrutadas para dentro do núcleo da célula 
e estimulam a produção dos fatores de 
transcrição para formação de proteínas 
importantes no processo inflamatório. 
• Produtos finais da fagocitose: 
✓ Citocinas pró-inflamatórias: TNF, IL-1, 
IL-2. 
✓ Substâncias quimiotáticas: produzidas 
por macrófagos para neutrófilos (IL-8) e 
outros macrófagos (MCP-1, RANTES). 
✓ Moléculas de adesão do endotélio: para 
diapedese de neutrófilos (E-selectina). 
✓ Moléculas co-estimuladoras: CD80, CD86 
ou B7 e B7-1, co-estimulação do 
macrófago, passa a expressar o B7. 
✓ Citocinas antivirais: IFN beta e gama. 
 
- Macrófago: 
- Neutrófilo: 
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- Opsonina do complemento: 
• Importantes nas bactérias encapsuladas 
que precisam ser fagocitadas. 
• CR1: é o receptor do C3b (opsoninas). 
• CD3 religa a iC3b. 
• bactérias encapsuladas precisam de 
opsoninas. 
- Receptores fagocíticos: reconhecimento dos 
MO. 
• Fagócito com vários receptores. 
• Os MO (PAMPs) que se ligam aos receptores 
da membrana da célula fagocitica. 
- N-formimetionina receptor: sendo o 
produto final dessa ligação, a migração 
dos neutrófilos (diapedese) para os 
tecidos. 
• Atividade de quimiotaxia. 
- Receptor de manose: se liga aos açúcares 
presentes na bactéria levando à atividade 
fagocítica e induz toda a atividade pró 
inflamatória e microbicida da célula 
fagocítica. 
- Receptor semelhante a TOL: se ligando 
ao LPS da bactéria. 
• Estimula o processo inflamatório e 
aumenta a capacidade microbicida do 
fagócito. 
Fagocitose: emissão de pseudópodos. 
- Grande quantidade de membrana plasmática, 
com gasto de ATP (energia). 
- A produção de ATP se faz principalmente pelo 
NADPH, pela via das pentoses. 
- Quando ocorre a emissão de pseudópodos, é 
possível englobar a bactéria dentro de uma 
vesícula fagocítica, dando início à morte 
microbiana. 
Fagocitose: morte, digestão e 
clasmocitose. 
- Morte —> vacúolo fagocítico: ambiente 
inóspito ao MO, por ter pH e produção de 
substâncias microbicidas. 
• Atividade fagocítica em aerobiose.➡ 2O2 NDPH oxidase 2O2¯+ NDPH + + H+. 
- Superóxido: altamente microbicida e 
citocida. 
➡ 2O2 superóxido dismutase H2O2 + O2 . 
- Superóxido dismutase: transforma o 
superóxido em peróxido de hidrogênio. 
➡ H2O2 mieloperoxidase HOCL + H20. 
- Transforma o peróxido de hidrogênio em 
hipoclorito, altamente microbicida. 
- Digestão —> enzimas hidrolases. 
- Clasmocitose —> e apresentação do antígeno 
na membrana. 
• Comum no neutrófilo, que pode se tornar 
uma APC. 
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• Alguns pedaços degradados são expressos na 
membrana vai MHC classe II. 
- Fagolisossomo: formação do óxido nítrico 
(fundamental no processo inflamatório e 
diretamente relacionado à morte microbiana). 
• TLR e INF gama induz o macrófago a 
produzir óxido nítrico. 
• No vacúolo do fagolisossomo se liga ao 
preóxido de hidrogênio, formando o 
peroxinitrito, que é altamente microbicida. 
- Citocinas liberadas pelo macrófago após 
ligação ao PAMPs: 
• IL-1: ativa o endotélio vascular, ativa os 
linfócitos, destruição tecidual local, 
aumenta o acesso das células efetoras. 
- Febre e produção de IL-6. 
• IL-8: fator quimuiotático para os leucócitos 
(principalmente neutrófilos), aumenta o 
acesso das células efetoras, ativa ligação 
pelas interinas beta-2, ativação dos PMNs 
(com TNF-alfa). 
• TNF-alfa: ativa o endotélio vascular e 
aumenta a permeabilidade vascular, o que 
leva ao aumento da entrada de IgG, 
complemento e células, a à drenagem 
aumentada de líquido aos linfonodos. 
- Febre, mobilização de metabólicos e 
choque. 
• IL-6: ativação dos linfócitos e aumento da 
produção de anticorpos. 
- Febre e induz a produção de proteínas da 
fase aguda. 
• IL-12: ativa as células NK, induz a 
diferenciação das células T CD4 em células 
TH1. 
- Relacionada à resposta adaptativa. 
- IL-1, IL-6 e TNF-alfa: são pirógenos 
endógenos, que estimulam a febre. 
❖ No fígado: a IL-6, induz a produção de 
proteínas da fase aguda (proteína C 
reativa, proteína ligadora de manose). 
- Elas “substituem” o anticorpo na ativação 
do complemento e de opsonina. 
- PCR: capaz de ativar a via clássica do SC 
sem a presença do anticorpo, por ser 
muito semelhante à C1 (é uma exceção à 
regra). 
❖ No endotélio da medula óssea: 
mobilização dos neutrófilos e fagocitose. 
❖ No hipotálamo: temperatura corporal 
aumentada. 
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Formação do vacúolo fagocítico: 
morte e digestão. 
Mediadores 
antimicrobianos:
Produtos específicos:
Ácidos 
pH entre 3,5 e 4, 
bacteriostático ou 
bactericida. 
Derivados tóxicos do 
oxigênio
Superóxido, peróxido de 
hidorgênio, radical de 
oxigênio, radical hidroxila, 
hipoalito, óxido nítrico. 
Peptídeos e proteínas
Defensivas, proteínas 
catiônica (catepsinas e 
elastase). 
Enzimas 
Mieloperoxidase, geração 
de derivados tóxicos de 
oxigênio. 
Lisozima: dissolve as 
paredes celulares de 
algumas bactérias gram+. 
Hidrólises ácidas: digestão 
subsequente das bactérias. 
Competidores 
Lactoferrina (liga-se ao 
ferro, que é a substancia 
mais importante da 
bactéria), proteína de 
ligação à vitamina B12. 
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❖ Na gordura e músculo: mobilização de 
proteínas e de energia para gerar 
temperatura corporal aumentada. 
❖ Nas células dendríticas: o TNF-alfa 
estimula a migração aos linfonodos e a 
maturação (início da resposta imune 
adaptativa). 
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