Farmacocinética: Absorção e Barreiras Biológicas

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Thifane Oliveira 
Farmacocinética 
 É o estudo do movimento de uma 
substancia química em particular, um 
fármaco no interior de um organismo 
vivo. 
 
 Processos farmacocinético: 
 - Absorção; 
 - Distribuição; 
 - Biotransformação; 
 - Excreção; 
Para alcançar seu local de ação, a droga na 
maioria dos casos é obrigada a atravessar 
diversas barreiras biológicas: 
- Epitélio gastrointestinal; 
- Endotélio vascular; 
- Membranas plasmáticas; 
Quando essa travessia leva a droga até o 
sangue, temos a absorção; se transporta a 
droga até os tecidos do corpo, o fenômeno se 
chama distribuição; se o movimento da droga 
faz sentido oposto, isto é, dos tecidos e sangue 
para o ambiente, para fora do organismo, o 
processo constitui excreção. 
Determinada droga, por exemplo, que é ingerida 
e que deve agir no sistema nervoso central tem 
de transpor o epitélio gastrointestinal, cair no 
sangue e linfa, vencer a barreira 
hematoencefálica ou hemoliquórica, atingir o 
sistema circulatório cerebral, alcançar 
membranas das células cerebrais e, só então, 
iniciar a sua ação farmacológica especifica. 
 ABSORÇÃO 
A absorção tem por finalidade transferir a 
droga do lugar onde é administrada para fluidos 
circulantes, representados especialmente pelo 
sangue. 
Uma droga injetada no musculo, por exemplo, 
para ser absorvida, isto é, para atingir a 
corrente sanguínea, terá de difundir-se a partir 
do local da injeção e atravessar o endotélio dos 
vasos sanguíneos mais próximos. 
A velocidade e a eficiência da absorção vão 
depender de entre outros fatores da via de 
administração; 
- Quando você injeta um fármaco diretamente 
na corrente sanguínea (via intra-venosa e via 
intra-arterial), não gera absorção e por isso sua 
ação é mais rápida. 
A forma farmacêutica influencia na absorção 
do fármaco. Um exemplo é a forma liquida que 
já está diluída e não precisará se desintegrar 
para ser absorvida como acontece em capsulas 
e drágeas. Sendo assim, a forma liquida terá 
uma velocidade de absorção mais rápida. 
No estudo da absorção das drogas, os seguintes 
itens devem ser analisados: 
 MEMBRANA CELULAR 
É um envoltório composto por moléculas de 
fosfolipídios e de proteína, formando uma 
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bicamada com uma parte apolar (hidrofóbica) 
voltada para dentro e polar (hidrofílica) voltada 
para fora; 
A bicamada garante uma fluidez a membrana, 
permitindo que moléculas individuais se movam 
literalmente; 
A bicamada é relativamente impermeável as 
moléculas polares e aos íons, sendo, entretanto, 
permeáveis as moléculas das drogas não 
polares; 
Para um fármaco ser facilmente absorvido, ele 
precisa atravessar a barreira lipídica, ou seja, 
ser lipossolúvel e estar na sua forma molecular; 
Aquelas que não forem lipossolúveis precisarão 
de processos especiais para atravessar as 
membranas biológicas, como: 
 
Transporte passivo: não há interferência ativa 
das membranas nesses processos e nem gasto 
de ATP; 
- Difusão simples ou passiva: as moléculas de 
soluto se distribuem do meio que estiver mais 
concentrado para o meio que estiver menos 
concentrado. Para isso, essas moléculas devem 
ser apolares, lipossolúveis e possui molécula 
compatível com a membrana; 
Transporte ativo: o soluto para atravessar a 
membrana precisa se combinar com a proteína 
carreadora, formando com ela um complexo. 
Além disso, o transporte ativo se dirige contra 
um gradiente de concentração. 
- Difusão facilitada: necessitada de um 
transportador existente na membrana para 
atravessar essa barreira; 
 IONIZAÇÃO 
 As drogas, na sua maioria, são bases e ácidos 
fracos que se ionizam parcialmente. Em 
solução, apresentam uma parte ionizada e 
outra parte não ionizada. Essa dissociação é 
influenciada pelo pH do meio; 
A parte não ionizada (forma molecular) é 
menos polar e, portanto, mais lipossolúvel que a 
forma ionizada. 
Como as membranas absorventes do nosso 
corpo são predominantes lipídicas, a conclusão é 
imediata: a parte não ionizada, lipossolúvel, do 
ácido ou da base é mais facilmente absorvida. 
 
 
Ao chegar no estomago o pH diminui por causa 
do suco gástrico que é muito ácido e a 
concentração de H+ aumenta. 
Consequentemente, a reação de equilíbrio se 
desloca para a esquerda, produzindo maior 
concentração de forma molecular (forma não 
ionizada) para que a reação entre em equilíbrio 
e o fármaco seja absorvido melhor; 
Portanto, um fármaco ácido será mais bem 
absorvido no estomago do que no intestino, pois 
no estomago o meio possui H+, o que facilita a 
reação de deslocação que produz a forma 
molecular (não ionizada) e absorve o 
medicamento; 
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Da mesma forma, um fármaco básico será 
mais bem absorvido no intestino; 
 Ph 
 
Droga ácida em meio de pH ácido, a sua ionização 
é diminuída, consequentemente, sua absorção 
aumenta. Droga ácida em meio pH alcalino tem 
sua ionização aumentada e sua absorção 
diminuída; 
 
Droga básica em meio ácido tem sua ionização 
aumentada e sua absorção diminuída. Como a 
parte não ionizada em geral, é lipossolúvel e, 
portanto, absorvível, podemos inferir a 
importância dos fatores que condicionam a 
ionização da droga, interferindo na sua 
absorção, distribuição e excreção; 
 
 Nível normal do pH nos compartimentos 
orgânicos: 
- Sangue: 7,2 – 7,6; 
- Cólon: 7,0 – 7,5; 
- Saco conjuntival: 7,3 – 8,0; 
- Duodeno: 4,8 – 8,2; 
- Jejuno e íleo: 7,5 – 8,9; 
- Leite maternal: 6.5 – 6,7; 
- Boca: 6,2 – 7,2; 
- Estomago: 1,0 – 3,0; 
- Suor: 4,3 – 4,7; 
- Uretra: 5,0 – 7,0; 
- Vagina: 3,4 – 4,2; 
 
 BIODISPONIBILIDADE 
 
É a concentração, quantidade ou porcentagem 
do fármaco que chega até o local do sítio de ação 
dele. É a quantidade da droga disponível a ser 
utilizada pelo organismo; 
A biodisponibilidade da droga também indica a 
velocidade com que a droga atinge o sangue; 
Pode ser influenciada pelos seguintes fatores: 
 Características da droga: 
- Inativação antes da absorção 
gastrointestinal por conta do PH; 
- Absorção incompleta; 
- Biotransformação na parede intestinal 
ou no fígado (efeito do “primeiro passo” 
ou “primeira passagem” metabólica) 
 
 Forma farmacêutica: 
- Estado físico da droga; 
- Excipientes ou veículos da droga; 
 
 Interação com outras substancias no 
trato gastrointestinal: 
- Alimentos; 
- Drogas; 
 
 Características do paciente: 
- pH gastrointestinal; 
- Motilidade gastrointestinal; 
- Perfusão; 
- Flora; 
- Estrutura; 
- Estados de má-absorção; 
- Função hepática; 
- Fenótipo genético; 
Dosagem terapêutica: é quando as primeiras 
doses do medicamento não são suficientes 
para entrar na faixa terapêutica. Sendo assim, 
o medicamento fará efeito a partir da segunda 
ou terceira dose; 
Dosagem terapêutica com dose de ataque: é 
quando a primeira dose do medicamento, já é 
suficiente para alcançar a faixa terapêutica e 
fazer seu efeito. Geralmente, é utilizado quando 
se necessita de uma terapia de efeito imediato; 
Dosagem tóxica: é quando as primeiras doses do 
medicamento já alcançam a janela terapêutica, 
mas as doses subsequentes, já são toxicas e 
fazem mal ao paciente; 
Dosagem subterapeutica: é quando o 
medicamento não alcança a faixa terapêutica e 
não faz o seu efeito, independentemente da 
quantidade de dose; 
Portanto, para um fármaco ser eficaz, ele deve 
ter uma dosagem terapêutica ou uma dosagem 
terapêutica com dose de ataque. A 
diferenciação entre essas dosagens dependerá 
da escolha da melhor terapia que o médico fizer 
para determinado paciente; 
- Se o paciente precisa de um medicamento 
que tenha efeito rápido, então será necessário 
administrar uma dose de ataque para ele. 
 
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 DISTRIBUIÇÃO 
 
Depois de administrada e absorvida, a droga é 
distribuída, isto é, transportadapelo sangue e 
outros fluidos aos tecidos do corpo. Apesar de 
ser um todo funcional, o organismo divide-se 
em diferentes compartimentos, bem 
delimitados pelas membranas biológicas; 
 
Os princípios e propriedades de que depende a 
absorção são também aplicáveis à distribuição. 
Aliás, a absorção, a distribuição, as 
biotransformações e a excreção das drogas são 
etapas inseparáveis, frequentemente 
simultâneas da farmacocinética; 
 
Inicia-se a análise da distribuição a partir do 
momento em que a droga chega ao sangue, e 
então são estudados a concentração plasmática 
da droga, a permeabilidade do endotélio capilar, 
a ligação da droga às proteínas plasmáticas, a 
biodisponibilidade e o volume de distribuição da 
droga; 
 
A perfusão sanguínea está muito ligada a 
distribuição do fármaco, pois quanto maior a 
quantidade de sangue que está circulando 
naquele local, maior será a distribuição do 
fármaco; 
 
O débito cardíaco também influencia na 
distribuição, pois ele aumenta a perfusão 
sanguínea; 
 
 
 
 
 LIGAÇÃO DOS FÁRMACO AS PROTEÍNAS 
 
No sangue, quase todas as drogas se 
subdividem em duas partes: uma livre, 
dissolvida no plasma e outra que se liga as 
proteínas plasmáticas; 
 
Somente a fração livre do fármaco é 
distribuída, ou seja, somente o fármaco livre 
(sem estar ligada a uma proteína) é que 
consegue passar pelas células endoteliais e 
chegar no seu local de ação; 
 
A parte ligada as proteínas constitui fração de 
reserva das drogas e só se torna 
farmacologicamente disponível no momento 
em que se converte em porção livre. Forma-se 
no sangue, um equilíbrio entre a parte ligada e a 
parte livre da droga. A medida em que a parte 
livre é utilizada pelo organismo, a parte ligada vai 
se desligando para substituir aquela parte livre 
que é distribuída, acumulada, metabolizada e 
excretada. 
 
 Portanto, a afinidade do fármaco pelas 
proteínas do sangue também irá 
influenciar na distribuição, no 
metabolismo e no tempo de ação que vai 
ter todo esse processo. 
 
- Ou seja, fármaco que tem alta 
afinidade com as proteínas plasmáticas, 
tem uma baixa distribuição, menor 
metabolismo e maior tempo de ação; 
 
 A quantidade de um fármaco que se liga 
as proteínas vai depender de três 
fatores: 
- Concentração do fármaco livre; 
- Afinidade do fármaco pelos locais de 
ligação; 
- Concentração das proteínas; 
 
 
Tipos de fármacos e ligação de proteínas 
plasmáticas 
 
Fármacos de classe I: a dose é menor do que o 
número de locais de ligações, ou seja, maior 
quantidade de fármaco ligado as proteínas e, 
portanto, menor distribuição; 
 
Fármacos de classe II: a dose é maior do que 
o número de locais de ligação, ou seja, maior 
concentração de fármaco livre e, portanto, 
maior distribuição; 
 
Administração de fármacos da classe I e II: a 
administração simultânea de dois fármacos que 
possuem afinidade pela mesma proteína, 
resultará numa competição por proteínas, 
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resultando numa maior quantidade de fármaco 
livre e, portanto, maior quantidade de fármaco 
passara pelas células endoteliais e maior 
concentração dela chegará ao sitio de ação; 
 
Sendo assim, não se pode administrar dois 
fármacos que competem pelo mesmo sitio de 
ação, pois isso resultará num excesso de 
fármaco livre, excesso de distribuição e 
toxicidade aos tecidos. 
 
Recapitulando.... Existem três fatores que 
influenciam diretamente na distribuição do 
fármaco, são eles: 
 - Perfusão sanguínea; 
 - Capacidade de ligação as proteínas; 
 - Lipossolubilidade do fármaco; 
 
Os fármacos também podem competir por 
proteínas diferentes. Normalmente, as drogas 
acidas irão se ligar a albumina e as drogas 
básicas irão se ligar a aI-glicoproteína ácida; 
 
Se um fármaco ácido for administrado 
simultaneamente com um fármaco básico, 
dificilmente eles irão competir por um mesmo 
local de ação e, dificilmente, eles irão deslocar 
um ao outro; 
 
No entanto, dois fármacos ácidos ou dois 
fármacos básicos se administrados 
simultaneamente e se ligarem ao mesmo locus 
da proteína, terão chance de deslocar um ao 
outro e produzir efeitos adversos por 
mecanismos de competição por ligação a 
proteína; 
 
 TECIDOS QUE SOFREM AÇÃO FARMACOLOGICA 
 
 Tecidos susceptíveis: tecidos que 
possuem um ligante para aquele 
fármaco; 
 Tecidos ativos: tecidos que metabolizam 
o fármaco, como o fígado; 
 Tecidos indiferentes: tecidos que 
recebem o fármaco, mas não o 
metaboliza e nem sofrem ação 
farmacológica. Apenas armazena o 
fármaco; 
 Tecidos emunctórios: tecidos que 
excretam e eliminam totalmente o 
fármaco da corrente sanguínea, como o 
rim; 
 
 VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
 
O volume real de distribuição é o volume que 
o tecido recebe de fármaco; 
 
Já o volume aparente é a relação entre a 
concentração de fármaco nos tecidos e a 
concentração de fármaco na corrente 
sanguínea; 
 
Se a droga é muito lipossolúvel, ela vai 
conseguir atravessar facilmente as 
membranas plasmáticas fosfolipidicas e se 
concentrar muito nos tecidos. 
Consequentemente, ela terá grande volume 
aparente; 
 
Já a droga ligada ou hidrossolúvel, por terem 
mais dificuldade de atravessar as 
membranas plasmáticas a terem maior 
dificuldade de desligarem das proteínas, elas 
têm um baixo volume aparente de 
distribuição. 
 
Variação do volume aparente: 
 
 Dependentes da droga: 
- Lipossolubilidade; 
- Polaridade e ionização; 
- Ligação a proteínas; 
 
 Dependentes do paciente: 
- Idade; 
- Peso, altura; 
- Hemodinâmica (ICC= menor 
perfusão); 
- Concentração de proteínas 
plasmáticas; 
- Estados patológicos; 
- Genética; 
 
 
Reservatórios de fármacos: os fármacos 
ficam nos tecidos e podem encontrar 
reservatórios como é o caso das quinacrinas 
que se armazém no fígado, a tiopental na 
gordura e a tetraciclina no osso; 
 
 DISTRIBUIÇÃO A SITIOS ESPECIAIS 
 
O fármaco pode ser distribuído por vários 
locais, no entanto, existem barreiras 
anatômicas, como: 
 
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 Barreira hematoencefálica: o 
cérebro e a medula espinhal são 
protegidos da exposição a diversidade 
de substancias por meio de junções 
muito justas entre as células 
capilares endoteliais e devido aos 
processos gliais, as quais dificultam a 
passagem de fármacos; 
 
Portanto, para penetrarem no 
sistema nervoso central os 
fármacos precisam ter as seguintes 
características: 
 
- Drogas apolares (forma 
molecular); 
- Lipossolúveis; 
 - Tamanho molecular reduzido (álcool); 
 - Elevado coeficiente de partição óleo/água; 
 
Barreira placentária: os vasos sanguíneos do 
feto são revestidos por uma única camada de 
células e por isso, a maioria dos fármacos 
atravessam essa barreira. No entanto, o 
plasma fetal é ligeiramente mais ácido que o 
materno e, por isso, os fármacos básicos se 
ionizam mais facilmente, gerando um risco de 
aprisionamento desses fármacos dentro do 
organismo do feto e maior chance de reações 
adversas; 
 
 ARMAZENAMENTO DAS DROGAS 
 
Alguns fármacos conseguem se ligar a alguns 
tipos de tecidos graças a associação do fármaco 
a elementos teciduais; 
 
Os tecidos mais comumente envolvidos nesse 
armazenamento são o adiposo e ósseo e 
resultam num prolongamento de efeito dos 
fármacos; 
 
Flúor, chumbo e tetraciclinas se armazenam no 
tecido ósseo durante a fase de mineralização, 
quanto anestésicos gerias e inseticidas 
possuem maior afinidade pelo tecido adiposo; 
 
 BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
Essa etapa também é chamada de 
metabolismo de fármacos e compreende os 
mecanismos enzimáticos complexos que tem 
como objetivo inativar compostos endógenos 
ativos como hormônios, enzimas e 
neurotransmissores e eliminar substancias ao 
organismo chamada de xenobioticos; 
 
O principal local de biotransformação é o fígado, 
no entanto, os fármacos também podem ser 
metabolizados pelos pulmões, rins, adrenais, 
entre outros órgãos; 
 
O principal objetivo da biotranformação é 
transformar fármacoslipossolúveis em 
fármacos hidrossolúveis para facilitar a 
excreção. No entanto, a biotransformação 
também pode ativar ou potencializar alguns 
fármacos. E, também, converter o fármaco 
original em um metabólito farmacologicamente 
inativo, menos ativo ou, as vezes, mais ativo que 
a molécula normal; 
 
As reações químicas que ocorre na 
biotransformção, são de: 
 
 - Oxidação; 
 - Redução; 
 - Conjugação; 
 - Hidrolise; 
 
 
 DESFECHOS DA BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
Os desfechos do processo de metabolismo 
podem ser de três tipos: 
 
1) Término da ação de uma substancia; 
- Detoxificar; 
- Inativar compostos; 
 
2) Facilitar a excreção; 
- Formar produtos mais polares; 
- Formar produtos menos lipossolúveis; 
 
3) Ativar; 
- Ativar drogas originalmente ativas; 
- Alterar perfil farmacocinético; 
- Formar metabólitos ativos; 
 
Na maioria das vezes o metabólito 
biotransformado será inativado, 
transformando a droga em menos lipossolúvel 
e aumentando sua taxa de excreção; 
 
Na maioria das vezes: 
 
- A droga inativada chamada de pró-fármaco 
será ativada; 
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- Uma droga tóxica sofrerá processo de 
detoxicação; 
- Uma droga não tóxica se transformará em 
tóxica; 
- Uma droga ativa se transformará em igual ou 
menos ativa; 
 
Por tanto, o metabolismo das drogas 
apresenta quatro modalidades seguintes: 
 
As drogas, na sua maioria, e seus metabólitos, 
são inativados ou transformados em produtos 
menos ativos; 
 
Metabólito ativo de droga inativa: muitas drogas 
são parcialmente transformados em um ou 
mais metabólitos ativos; 
 
Ativação de droga inativa: algumas drogas, 
chamadas de pró-drogas ou pró-fármacos, 
são inativas e necessitam ser metabolizadas 
para se tornarem ativas; 
 
Ausência de metabolismo: certas drogas, como 
penicilinas e anestésicos gerais inalatórios, são 
excretadas em forma inalterada, sem sofrer 
metabolismo, devido as suas prioridades 
físico-químicas peculiares. 
 
Citromo P450 
 
Complexo enzimático presente no fígado 
responsável pela metabolização, e sua função 
é transformar seus substratos em moléculas 
mais polares e hidrossolúveis (dificultando o 
retorno para a corrente sanguínea) e, 
portanto, mais facilmente excretáveis; 
 
Existem drogas que realizam a indução 
enzimática, aumentando a atividade desse 
complexo, e outras que podem inibir a atividade 
do mesmo. 
 
 MEIA VIDA PLASMÁTICA 
 
• Tempo necessário para que a quantidade 
originada da dose seja reduzida à metade; 
 
•. Está totalmente associada ao metabolismo 
dos fármacos. 
 
 
 EXCREÇÃO 
 
A via renal corresponde a principal via de 
excreção dos fármacos, isso se dá porque ela 
é a responsável pelos processos de infiltração 
glomerular, reabsorção tubular e secreção 
ativa, processos esses responsáveis pela 
formação da urina e então excreção de 
metabólitos do nosso corpo; 
 
As substancias lipofílicas (apolares) não são 
eliminadas suficientemente pelo rim. São 
metabolizadas em sua maioria, em produtos 
mais polares, que são, então, excretadas pela 
urina; 
 
Depuração (clearence) 
 
 Corresponde ao sangue limpo da 
droga; 
 
 Quando não se tem mais resíduos 
da droga no sangue, em um 
determinado período de tempo; 
 
 É extremamente relevante para 
estabelecer a dose da droga em 
tratamento a longo prazo;