Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
CYAN VS Gráfica VS Gráfica MAG VS Gráfica YEL VS Gráfica BLACK Livro inédito e abrangente, foi elaborado por mais de especialistas da área, tendo como objetivo sistematizar o conhecimento acumulado sobre o assunto. No âmbito da vigilância sanitária, cabe ao sistema regulatório avaliar os riscos associados à cadeia de produção, comercialização e consumo dos medicamentos, bem como desenvolver um conjunto de ações para proteger e promover a saúde da população. Nesse sentido, a obra fornece aos estudantes de farmácia e áreas afins, pesquisadores, profissionais do ramo farmacêutico e da área regulatória não apenas um compilado de normas, mas um apanhado conciso e valioso dos aspectos técnicos, científicos e regulatórios envolvidos. Didático e objetivo, o texto fornece referencial teórico, técnico e regulatório sobre as exigências para o registro sanitário de medicamentos no Brasil. Ações transversais da regulação de medicamentos, como inspeção em boas práticas de fabricação, propriedade intelectual, regulação econômica, publicidade e fiscalização, entre outros temas, também são abordadas na obra. A regulação de medicamentos no Brasil 60 DESTAQUES ALLEN, L.V.; POPOVICH, N.G.; ANSEL, H.C. ANSEL, H.C.; PRINCE, S.J. ANSEL, H.C.; STOKLOSA, M.J. AULTON, M.E. BARREIRO, E.J.; FRAGA, C.A.M. BAXTER, K. CORRER, C.J.; OTUKI, M.F. LARINI, L. LEE, A. MASTROIANI, P.C.; VARALLO, F.R. (Organizadores) NETZ, P.; GONZÁLES ORTEGA, G. PANDIT, N.K. RASCATI, K.L. SINKO, P.J. TOZER, T.N.; ROWLAND, M. YANG,Y.; WEST-STRUM, D. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos – 9.ed. Manual de cálculos farmacêuticos Cálculos farmacêuticos – 12.ed. Delineamento de formas farmacêuticas – 2.ed. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos – 2.ed. Interações medicamentosas de Stockley: referência rápida A prática farmacêutica na farmácia comunitária Fármacos e medicamentos Reações adversas a medicamentos – 2.ed. Farmacovigilância para promoção do uso correto de medicamentos Fundamentos de físico-química: uma abordagem conceitual para as ciências farmacêuticas Introdução às ciências farmacêuticas Introdução à farmacoeconomia Martin: físico-farmácia e ciências farmacêuticas – 5.ed. Introdução à farmacocinética e à farmacodinâmica: as bases quantitativas da terapia farmacológica Compreendendo a farmacoepidemiologia VIEIRA, F.P.; REDIGUIERI, C.F.; REDIGUIERI, C.F. A regulação de medicamentos no Brasil r R344 A regulação de medicamentos no Brasil / Organizadoras, Fernanda Pires Vieira, Camila Fracalossi Rediguieri, Carolina Fracalossi Rediguieri. – Porto Alegre : Artmed, 2013. 672 p. : il. ; 25 cm. ISBN 978-85-65852-64-7 1. Farmácia. 2. Medicamentos. 3. Regulação de medicamentos – Brasil. I. Vieira, Fernanda Pires. II. Rediguieri, Camila Fracalossi. III. Rediguieri, Carolina Fracalossi. CDU 615.1 Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus – CRB 10/2052 00-LIVRO_Vieira.indb ii00-LIVRO_Vieira.indb ii 26/03/2013 13:50:0426/03/2013 13:50:04 REGISTRO DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS Ana Cecília Bezerra Carvalho João Paulo Silvério Perfeito Lívia Santos Ramalho Robelma France de Oliveira Marques DEFINIÇÃO O medicamento fi toterápico, de acor- do com a legislação sanitária brasileira, é o produto industrializado, tecnicamente ela- borado a partir de matérias-primas ativas vegetais e que apresenta reprodutibilidade e constância de sua qualidade. Possui se- gurança e efi cácia comprovadas e pode ser utilizado com fi nalidade profi lática, curativa ou paliativa. Ressalta-se que não pode ser classifi cado como medicamento fi toterápi- co o produto que inclua substâncias ativas isoladas, sintéticas ou naturais, isoladas ou adicionadas ao derivado vegetal.1 O medica- mento fi toterápico pode ser simples, quando tem como ativo apenas uma planta medici- nal, e composto, quando elaborado a partir de mais de uma espécie. Além do medicamento fi toterápico, há, no Brasil, outros produtos obtidos de plantas medicinais na área farmacêutica, os quais são defi nidos de acordo com sua etapa tecnoló- gica de processamento. Aos produtos iniciais utilizados na produção de medicamentos fi - toterápicos atribui-se a denominação geral de matéria-prima vegetal. A matéria-prima vegetal compreende tanto a planta medici- nal, que é uma espécie vegetal cultivada ou não, utilizada com propósitos terapêuticos, no estado fresco ou seco, como a droga ve- getal, que corresponde à planta medicinal seca, triturada, estabilizada ou não.1 O deri- vado vegetal, por sua vez, é o produto obtido da matéria-prima vegetal fresca ou seca, por meio de processo extrativo ou prensagem, como ocorre nos casos dos óleos.1 ARCABOUÇO LEGISLATIVO Historicamente, o registro de medicamen- tos fi toterápicos teve cinco dispositivos 5 00-LIVRO_Vieira.indb 8300-LIVRO_Vieira.indb 83 26/03/2013 13:50:0926/03/2013 13:50:09 84 A regulação de medicamentos no Brasil regulatórios específi cos no Brasil: a Porta- ria no 22, de 30 de outubro de 1967,2 do extinto Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e da Farmácia (SNFMF); a Portaria no 6, de 31 de janeiro de 1995,3 da também extinta Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS); a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) no 17, de 24 de fevereiro de 2000;4 a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) no 48, de 16 de março de 2004 e a atual Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) no 14, de 31 de março de 2010,1 publicadas pela Anvisa.5-7 A partir da década de 1980, esforços co- meçaram a ser empreendidos no Brasil vi- sando a incentivar os estudos com as plantas medicinais e a promover o crescimento desse setor e sua introdução na atenção básica à saúde.8 No ano de 2006, duas importantes políticas foram estabelecidas para o setor de plantas medicinais e fi toterápicos no Brasil: a Portaria no 971, de 3 de março de 2006,9 a qual aprova a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares (PNPIC) no Sistema Único de Saúde (SUS), e o Decreto no 5.813, de 22 de junho de 2006,10 que aprova a Política Na- cional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PNPMF) e dá outras providências. Essas duas políticas apresentam, entre suas diretrizes, o incentivo à pesquisa e ao de- senvolvimento relacionado ao uso de plantas medicinais e fi toterápicos, objetivando sua disponibilização com qualidade, segurança e efi cácia à população, priorizando a biodiver- sidade do País e promovendo maior acesso a tratamentos seguros e efi cazes.9,10 Como forma de aperfeiçoar o marco regulatório inserido no contexto da cadeia produtiva de plantas medicinais e fi toterápi- cos, a legislação sanitária brasileira que dis- põe sobre o registro de medicamentos fi to- terápicos foi recentemente atualizada, sendo publicada na forma da RDC no 14/2010,1 permitindo acompanhar o desenvolvimen- to científi co e tecnológico e possibilitando a ampliação do acesso da população a esses medicamentos. CONTROLE DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS A Organização Mundial da Saúde (OMS) es- tima que, mesmo com os avanços alcançados nos últimos 30 anos no que se refere a políti- cas públicas, uma grande parte da população ainda não tem acesso regular a serviços de saúde convencionais e medicamentos essen- ciais, principalmente em países considerados menos desenvolvidos.11 Uma alternativa à terapêutica convencional é o uso de plantas medicinais e seus derivados, prática que as agências governamentais internacionais têm envidado esforços a fi m de garantir que seja segura e efi caz.12 Devido ao elevado consumo de fi toterápi- cos pela população e à crença da maioria das pessoas de que esses produtos não apresentam risco à saúde e que podem ser utilizados para os mais variados males, é fundamental asse- gurar a ação terapêutica e a segurança desses medicamentos.13 Para assegurar a segurança e a efi cácia dos medicamentos fi toterápicos, é necessário garantir a qualidadena sua pro- dução por meio do monitoramento da sua constituição química e da ausência de con- taminantes. Segundo a OMS, é essencial que exista uma série de regulamentações a nível glo- bal, exigindo requisitos mínimos que pos- sam subsidiar a avaliação dos parâmetros de segurança e efi cácia de forma a assegurar a qualidade dos medicamentos fi toterápi- cos.14 00-LIVRO_Vieira.indb 8400-LIVRO_Vieira.indb 84 26/03/2013 13:50:0926/03/2013 13:50:09 Vieira, Rediguieri e Rediguieri (Orgs.) 85 No Brasil, o registro de fi toterápicos baseia-se em uma rígida norma sanitária, a RDC no 14/2010,1 a qual apresenta nível de exigên- cias semelhante ao dos medicamentos sinté- ticos no que tange à qualidade de produtos. Essa norma estabelece requisitos especí- fi cos, com base na garantia da qualidade, e exige a reprodutibilidade dos fi toterápicos produzidos, o que pode ser alcançado apenas se forem utilizados extratos padronizados e se for realizado rígido controle da qualidade. A RDC no 14/20101 traz alternativas ao contro- le da qualidade, como incorporação do con- trole biológico e modifi cações nas exigências para associações, como forma de facilitar a comprovação dos requisitos de identidade e qualidade exigidos para esses medicamentos. Uma exigência primordial para assegurar a qualidade dos medicamentos fi toterápicos é que as empresas fabricantes desses medica- mentos sigam as Boas Práticas de Fabricação e Controle, cujos requisitos estão especifi cados na Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) no 17, de 16 de abril de 2010.7 Processos distintos de produção condu- zem a fi toterápicos com diferentes composi- ções no que se refere à qualidade e à quanti- dade de princípios ativos e ou de marcadores, mesmo quando derivados da mesma planta. Para comprovar a qualidade do produto, é necessária a realização de diversos testes que confi rmem a identidade da espécie vegetal, o teor de marcador e a ausência, ou presença em limites aceitáveis, de contaminantes, en- tre outros parâmetros. O controle é feito em todas as etapas de produção, sendo avaliados desde a droga vegetal, passando pelo derivado vegetal, até o medicamento fi toterápico pro- priamente dito. Os marcadores são compostos ou clas- ses de compostos químicos, como alcaloides, fl avonoides, ácidos graxos, entre outros, pre- sentes na matéria-prima vegetal, preferencial- mente tendo correlação com o efeito terapêu- tico, o qual é utilizado como referência no controle da qualidade da matéria-prima ve- getal e do medicamento fi toterápico.1 Assim, como não é possível controlar os inúmeros constituintes ativos presentes em um produto de origem vegetal, assume-se para os ensaios de controle da qualidade que, se o marcador estiver presente na concentração apropriada, os demais constituintes de determinada espé- cie vegetal também estarão representados.15 Para a droga vegetal, deve ser avaliada a identidade botânica, sua integridade, carac- terísticas organolépticas, teor de umidade e presença de materiais indesejáveis, como cin- zas, contaminantes macro e microscópicos, in- cluindo fungos, bactérias, micotoxinas e me- tais pesados. Devem ser informados também o local de coleta da espécie vegetal e se foram uti- lizados métodos para eliminação de contami- nantes, acompanhado da pesquisa de possíveis resíduos. Por fi m, deve ser apresentada a análi- se qualitativa e quantitativa dos marcadores. O controle quantitativo de marcadores pode ser substituído por controle biológico da ativida- de terapêutica, ou seja, em vez de quantifi car quimicamente os marcadores do fi toterápico, controla-se, lote a lote o efeito terapêutico de- sejado para o medicamento.1 Os resultados dos testes de controle de qualidade anteriormente descritos para a droga vegetal precisam ser apresentados para a Anvisa, na submissão de registro, apenas quando a empresa fabricante do medicamen- to fi toterápico for também a produtora do derivado vegetal ou quando a droga vegetal for utilizada como ativo no medicamento fi toterápico. Nesses casos, como a própria empresa utiliza a droga vegetal como ponto de partida para a produção do medicamento, esta deve apresentar todos os resultados refe- rentes à avaliação da qualidade daquela. Para a avaliação do derivado vegetal, são solicitados, conforme a norma vigente, os 00-LIVRO_Vieira.indb 8500-LIVRO_Vieira.indb 85 26/03/2013 13:50:0926/03/2013 13:50:09 86 A regulação de medicamentos no Brasil testes físico-químicos do extrato, incluindo caracterização organoléptica, resíduo seco, pH, teor alcoólico e densidade (para extratos líquidos); umidade/perda por dessecação, so- lubilidade e densidade aparente (para extratos secos); densidade, índice de refração e rotação óptica (para óleos essenciais); índice de acidez, de éster e de iodo (para óleos fi xos). Além dis- so, deve ser apresentada a descrição dos méto- dos de extração e dos solventes empregados na obtenção do derivado vegetal, bem como se há resíduos desses solventes no extrato.1 Deve ser incluído ainda como documen- tação auxiliar à avaliação da qualidade do de- rivado vegetal um laudo do fornecedor. Este laudo deve conter a nomenclatura botânica completa, parte da planta utilizada, solventes, excipientes e/ou veículos utilizados na extração do derivado, relação aproximada droga vege- tal/derivado vegetal, descrição do método para eliminação de contaminantes, quando utiliza- do, bem como a pesquisa de eventuais altera- ções que ocorram no derivado vegetal.1 No que se refere à avaliação da qualida- de do medicamento fi toterápico fabricado, o controle varia de acordo com a forma far- macêutica, mas deve-se sempre realizar uma análise qualitativa e quantitativa dos marca- dores por meio de cromatografi a líquida de alta efi ciência (CLAE), cromatografi a gasosa (CG), espectrometria de massas (EM) ou ou- tra técnica. Além disso, deve ser avaliada a integridade e a estabilidade do produto fi nal, além do controle dos níveis de contaminação microbiana.1 Para associações de espécies vegetais em que a determinação quantitativa de um mar- cador por espécie não é possível, pode(m) ser apresentado(s) o(s) perfi l(s) cromatográfi co(s) da associação desde que contemple(m) a pre- sença de pelo menos um marcador específi co para cada espécie na associação, complemen- tado pela determinação quantitativa do maior número possível de marcadores específi cos para cada espécie. Em caso de impossibilida- de técnica de proceder a determinação quan- titativa de um marcador para cada espécie da associação, deve-se justifi car tecnicamente essa impossibilidade à Anvisa.1 Todas as metodologias utilizadas no con- trole da qualidade devem ser referenciadas com a indicação da fonte bibliográfi ca ou de desenvolvimento adotada ou aquela utilizada como base para o desenvolvimento de uma nova metodologia. VALIDAÇÃO A validação de um método analítico (ver Ca- pítulo 24 – Validação de métodos analíticos) pode ser defi nida como um processo baseado na documentação, na obtenção e na análise de dados, por meio dos quais é possível estabele- cer e executar procedimentos de análise, bem como identifi car e controlar os fatores de varia- ção, objetivando assegurar a qualidade de um produto, demonstrando que este é cientifi ca- mente confi ável para as condições experimen- tais defi nidas (ver Capítulo 24 – Validação de métodos analíticos).16 Um de seus objetivos é assegurar a reprodutibilidade dos resultados. O rigor na avaliação dos resultados e no estabelecimento dos limites de confi ança é condicionado pela complexidade do método, precisão e sensibilidade dos instrumentos, composição e homogeneidade amostrais, além de outras exigências analíticas incidentes. A validação dos métodos analíticos é regula- mentada pela Resolução Específi ca (RE) no 899, de 29 de maio de 2003,17 a qual deter- mina que a validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda àsexigências das aplicações analíticas, assegurando a confi abilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar precisão, exa- tidão, linearidade, sensibilidade, especifi cida- de e reprodutibilidade adequadas à análise.17 00-LIVRO_Vieira.indb 8600-LIVRO_Vieira.indb 86 26/03/2013 13:50:0926/03/2013 13:50:09 Vieira, Rediguieri e Rediguieri (Orgs.) 87 Todas as metodologias analíticas referen- tes à qualidade do medicamento fi toterápico e destinadas ao registro sanitário desse pro- duto devem ser ofi cialmente reconhecidas no País, seja por meio do uso de metodologias descritas em farmacopeias reconhecidas pela Anvisa, seja pela utilização de metodolo- gia validada, conforme o disposto na RE no 899/200317 ou em suas atualizações. A necessidade de realização de estudos de validação dos métodos analíticos para a ava- liação dos medicamentos fi toterápicos está contemplada na RDC no 14/2010,1 e, jun- tamente com as boas práticas de fabricação e controle, contribuem para assegurar a sua qualidade. A RDC no 14/20101 estabelece que as metodologias farmacopeicas não precisam ser validadas. São consideradas metodolo- gias farmacopeicas aquelas descritas na Far- macopeia Brasileira ou nas últimas edições das farmacopeias ofi cializadas no País, que são atualmente: Farmacopeia Alemã, Farma- copeia Americana, Farmacopeia Argentina, Farmacopeia Britânica, Farmacopeia Euro- peia, Farmacopeia Francesa, Farmacopeia In- ternacional (OMS), Farmacopeia Japonesa, Farmacopeia Mexicana, Farmacopeia Portu- guesa, conforme estabelecido na Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) no 37, de 6 de julho de 2009,18 que trata da admissibilidade das farmacopeias estrangeiras. A Farmacopeia Brasileira19 passou por um processo de revisão cujos responsáveis foram grupos de especialistas em áreas específi cas de conhecimento, membros dos comitês técni- cos temáticos, resultando, em 2010, na pu- blicação da 5ª edição, a qual revoga as quatro edições anteriores. Para isso, todas as mono- grafi as passaram por consulta pública para avaliação e contribuições da população, in- cluindo as monografi as de plantas medicinais e seus derivados.20,21 A RE no 899/200317 também determina que metodologias constantes em farmaco- peias reconhecidas não precisam ser valida- das. Entretanto, essa determinação é válida apenas se o derivado utilizado no produto fi nal tiver sido extraído da planta com o mes- mo solvente usado na metodologia farmaco- peica e se não possuir adição de excipientes. A alteração na obtenção do extrato ou a adição de algum excipiente levam a uma composi- ção diferente do extrato e são consideradas uma mudança na composição do produto acabado, sendo necessária a validação da me- todologia analítica, conforme item 1.12.2 da RE no 899/2003.17 Os parâmetros a serem validados nessa situação dependem princi- palmente da alteração realizada no processo de produção, mas, de forma geral, são linea- ridade, especifi cidade, exatidão e precisão.17 Como a maioria dos extratos contém algum excipiente adicionado à sua composição, tais como lactose e maltodextrina, e como nem sempre o laudo do fornecedor contempla essa informação, é recomendável que uma revali- dação da metodologia analítica seja realizada para esses casos. É necessário que a monografi a refi ra-se à apresentação/etapa do produto para o qual são apresentados os testes, ou seja, uma mo- nografi a de planta medicinal pode ser empre- gada nos testes referentes à droga vegetal, mas não no produto fi nal. Para o produto fi nal, podem ser utilizadas apenas monografi as que descrevam o produto conforme solicitado no registro, sendo, em alguns casos, permitido o uso da monografi a de um derivado de droga vegetal acompanhada de covalidação da me- todologia com relação à análise do produto acabado ou, pelo menos, da validação da eta- pa de extração do ativo. Caso seja utilizada uma metodologia ana- lítica não descrita nos compêndios ofi ciais, deve-se realizar a validação desta com o ob- jetivo de demonstrar que o método é apro- priado para a fi nalidade pretendida, qual seja, determinação qualitativa, quantitativa ou se- miquantitativa dos marcadores. 00-LIVRO_Vieira.indb 8700-LIVRO_Vieira.indb 87 26/03/2013 13:50:0926/03/2013 13:50:09 88 A regulação de medicamentos no Brasil Para a validação do parâmetro exatidão, o método de adição de padrão de referência a uma solução diluída do produto acabado é recomendado, permitindo que seja conside- rado o efeito de matriz complexa dos fi tote- rápicos. A RE no 899/200317 estabelece também que em toda validação de metodologia ana- lítica devem-se utilizar substâncias de referên- cia ofi cializadas pela Farmacopeia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias de referên- cia, substâncias isoladas da espécie vegetal ou obtidas de fornecedores qualifi cados podem ser utilizadas como substâncias químicas de refência (SQR). Essas substâncias podem ser usadas como padrões de trabalho desde que a identidade e o teor sejam devidamente com- provados por meio de laudo de análise, in- cluindo resultados da análise química, físico- -química e espectroscópica.17 Para fi toterápicos, além de SQRs, tam- bém podem ser utilizados os extratos padrões ofi cializados, como os disponibilizados pela Farmacopeia Americana (USP), desde que acompanhados de laudos de análise e do per- fi l cromatográfi co do fornecedor. Não havendo disponibilidade do padrão de referência, é possível qualifi car um lote de derivado vegetal por meio de SQR e do perfi l cromatográfi co e usar esse derivado qualifi cado como padrão de trabalho. Para tanto, devem-se determinar o teor e a identidade do marcador em relação à SQR e apresentar os dados da qua- lifi cação, o número de lote da SQR e do extrato qualifi cado, bem como seu prazo de validade. COMPROVAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS Para o registro de medicamentos fi toterápi- cos, é necessária a comprovação da sua se- gurança e efi cácia, que, conforme a RDC no 14/2010,1 pode ser atendida por meio de uma das quatro alternativas: 1. Pontuação em literatura técnico-científica; 2. Evidências a partir de ensaios toxicológicos e farmacológicos pré-clínicos e clínicos; 3. Levantamentos etnofarmacológicos ou de uti- lização; ou 4. Presença na lista de medicamentos fitoterápi- cos de registro simplificado.1,22-25 A pontuação em literatura técnico-cientí- fi ca deve ser obtida pela apresentação de es- tudos que totalizem, no mínimo, seis pontos por meio das obras referenciadas na Lista de referências bibliográfi cas para avaliação de segurança e efi cácia de medicamentos fi tote- rápicos, publicada como Instrução Normati- va (IN) no 5, de 31 de março de 2010,26 ou suas atualizações. Os pontos são conferidos de acordo com o nível da evidência clínica de efi cácia e segurança e conforme a seguinte escala: três pontos a cada inclusão em obra relacionada no grupo A; dois pontos a cada inclusão em obra relacionada no grupo B; um ponto a cada inclusão em obra relacionada no grupo C; meio ponto a cada inclusão em publicação técnico-científi ca indexada, brasi- leira e/ou internacional, que contenha infor- mações relacionadas à segurança de uso e às indicações terapêuticas propostas. No grupo A, estão as obras que apresentam o melhor nível de evidência dos dados clínicos e toxico- lógicos; no grupo B, estão aquelas que, mes- mo com qualidade científi ca amplamente re- conhecida, apresentam dados mais limitados sobre efi cácia clínica e segurança, geralmente baseados em uma revisão mais restrita dos dados disponíveis; no grupo C, estão aque- las obras que reúnem um menor número de evidências sobre segurança e efi cácia em re- lação às do grupo A.26 São consideradas para pontuação as edições das obras indicadas na norma ou suas versões atualizadas.26 A comprovação de efi cácia, ou seja, asoma de seis pontos, deve ser atingida para 00-LIVRO_Vieira.indb 8800-LIVRO_Vieira.indb 88 26/03/2013 13:50:0926/03/2013 13:50:09 Vieira, Rediguieri e Rediguieri (Orgs.) 89 cada indicação terapêutica solicitada, sendo que, se a comprovação de segurança e efi cácia for realizada apenas com referências da Lista de referências bibliográfi cas para avaliação de segurança e efi cácia de medicamentos fi tote- rápicos, pelo menos uma referência deve com- preender informações de estudos em seres hu- manos. Caso a pontuação seja efetuada apenas com publicação técnico-científi ca indexada, no mínimo 50% da pontuação obtida deve originar-se de informações de estudos em se- res humanos. E ainda, quando uma referência apenas remeter à informação de outra já pon- tuada, é considerada apenas a pontuação da referência já citada e pontuada.1 É importante salientar que, para que a pon- tuação seja obtida, os estudos contidos nas obras selecionadas devem referir-se ao de- rivado vegetal, e não a um componente de origem natural isolado; que este derivado es- teja padronizado ou que ao menos indique a relação droga vegetal/derivado; e ainda, que o derivado empregado na produção do me- dicamento a ser registrado indique obtido a partir do mesmo solvente indicado na refe- rência utilizada. Assim, os estudos selecionados devem referir-se ao derivado específi co que se pre- tende registrar e apresentar as mesmas indica- ções solicitadas para o produto em dosagens semelhantes às testadas no estudo.1 A comprovação de segurança e efi cácia também pode ser realizada por meio da apre- sentação de estudos pré-clínicos e clínicos, como ocorre com os medicamentos novos re- gistrados junto à Anvisa (ver Cap. 2 – Regis- tro de medicamentos novos). Para os medica- mentos fi toterápicos, há um guia específi co a ser seguido, o Guia para a realização de es- tudos de toxicidade pré-clínica de fi toterápicos, que consta na Resolução Específi ca (RE) no 90, de 16 de março de 2004.24 Esse guia es- tabelece os critérios mínimos aceitáveis para a condução de ensaios toxicológicos agudo, subcrônico e crônico, os quais devem ser rea- lizados com amostra padronizada do deriva- do vegetal ou do medicamento fi toterápico, além da exigência de realização dos testes de sensibilização dérmica, irritação cutânea e ir- ritação ocular para medicamentos de uso tó- pico e do estudo especial de genotoxicidade, que deve ser realizado quando houver indica- ção de uso contínuo ou prolongado do medi- camento em humanos.24 Os testes defi nidos nessa RE precisam ser complementados pelo Guia de estudos não clínicos de medicamentos da Anvisa, no que couber, que é um docu- mento adotado pela Anvisa para padronizar os estudos não clínicos de qualquer medica- mento a ser registrado.27 Para os estudos clínicos, devem ser seguidas as determinações do Conselho Nacional de Saúde (CNS), estabelecidas por meio das Re- soluções no 196, de 10 de outubro de 199622 e Resolução no 251, de 7 de agosto de 1997,23 e da Anvisa, Resolução da Diretoria Colegia- da (RDC) no 39, de 5 de junho de 2008.28 As boas práticas clínicas determinadas nessas normas devem ser aplicadas em todos os estágios de experimentações clínicas a fi m de assegurar que os requisitos de qualidade e de ética sejam contemplados. O Guia para realização de pesquisa clínica, publicado pela Anvisa, determina que, antes da realização de cada pesquisa, as propostas de estudos sejam aprovadas pela Anvisa com a emissão do co- municado especial (CE). Esse documento é necessário para a execução de protocolo de pesquisa no Brasil. Essa norma aplica-se a to- das as pesquisas clínicas com medicamentos, fases I, II e III, que possam subsidiar registros e alterações pós-registro de medicamentos. 00-LIVRO_Vieira.indb 8900-LIVRO_Vieira.indb 89 26/03/2013 13:50:0926/03/2013 13:50:09 90 A regulação de medicamentos no Brasil Salienta-se, ainda, que é necessária a autori- zação do comitê de ética em pesquisa local antes da solicitação da anuência do protocolo pela Anvisa e do início da pesquisa, de modo a resguardar a população submetida ao estu- do.22,23,28 Outra forma possível de comprovação de segurança e efi cácia é com a comprovação da tradição de uso por meio de estudo etnofar- macológico ou etno orientado de utilização e documentações técnico-científi cas, reconhe- cendo a efi cácia e a segurança do produto que tenha uso comprovado por um período igual ou superior a 20 anos. A abordagem etnofarmacológica consiste em combinar informações adquiridas junto a usuários da fl ora medicinal (comunidades e especialistas tradicionais), com estudos quí- micos e farmacológicos. O método etnofar- macológico permite a formulação de hipó- teses quanto às atividades farmacológicas e às substâncias ativas responsáveis pelas ações terapêuticas relatadas.29 O reconhecimento do uso tradicional como parte da comprovação de efi cácia e segurança de produtos naturais é previsto em algumas legislações internacionais, como a do Cana- dá, a do México e a da Comunidade Euro- peia, e recomendado pela OMS. Além disso, é uma das diretrizes da PNPMF.9 Nesse caso, é essencial considerar o tem- po de uso proposto para o medicamento, que deve ser episódico ou curto, e realizar uma busca detalhada por substâncias químicas potencialmente tóxicas ao usuário. Deve-se também apresentar comprovação de que o produto não é potencialmente tóxico, sen- do, para isso, solicitados dados de toxicologia pré-clínica do derivado vegetal. Para utilizar uma informação tradicional na comprovação de segurança e efi cácia de um medicamento fi toterápico, é imprescin- dível que informações sobre dosagem, via de administração recomendada e método de preparação sejam semelhantes à tradicional- mente utilizada. Os estudos etnofarmacoló- gicos estão lastreados no uso da planta me- dicinal, principalmente na forma de infusos e decoctos. Para que um produto possa ser avaliado considerando esse aspecto, este deve seguir o mais proximamente possível a forma de uso tradicional, pois seu perfi l químico pode ser bastante diferente do utilizado tra- dicionalmente, dependendo da forma e do tipo de extração empregada para obtenção do derivado.29 Existe ainda uma lista de medicamentos fi to- terápicos de registro simplifi cado, publicada como Instrução Normativa (IN) no 5, de 11 de dezembro de 2008,25 que contempla 36 espécies vegetais para as quais é dispensada a comprovação de efi cácia e segurança para o medicamento fi toterápico correspondente, considerando que dados de estudos com essas espécies são amplamente difundidos. Se o solicitante do registro seguir todos os parâmetros especifi cados nessa lista, que são parte da planta, forma de uso, quanti- dade de marcador, indicações, via de admi- nistração, dose diária e restrições de uso, ou suas atualizações, fi ca dispensado de com- provação de efi cácia e segurança no processo de registro.25 Para qualquer uma das formas possíveis de se comprovar efi cácia e segurança de medica- mentos fi toterápicos, deve-se considerar a sua composição. Assim, para um medicamento composto por uma associação de derivados vegetais, os estudos que serão apresentados, sejam eles realizados com o próprio medica- mento a ser registrado, sejam com dados pu- blicados em livros ou periódicos, devem ser 00-LIVRO_Vieira.indb 9000-LIVRO_Vieira.indb 90 26/03/2013 13:50:0926/03/2013 13:50:09 Vieira, Rediguieri e Rediguieri (Orgs.) 91 conduzidos com a associação, e não com as espécies vegetais isoladamente. Com a RDC no 14/2010,1 possibilitou-se novamente o registro de drogas vegetais como ativos, e não apenas do derivado vegetal, na formulação de medicamentos fi toterápicos. Contudo, nesses casos, é obrigatório que a comprovação de segurança e efi cácia seja feita por meio de dados de estudos pré-clínicos e clínicos, fases I a III, para a forma farmacêuti- ca específi ca que se pretende registrar. BULASA regulamentação das bulas de medicamen- tos fi toterápicos segue o disposto na Resolu- ção da Diretoria Colegiada (RDC) no 47, de 8 de setembro de 2009,30 a qual estabelece regras para elaboração, harmonização, atuali- zação, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para pacientes e profi ssio- nais de saúde. Concomitantemente à preocupação com o conteúdo das bulas de medicamentos e sua padronização, que levou à recente publica- ção da RDC no 47/2009,30 houve também a preocupação com as diferentes formas de uti- lização, as indicações farmacêuticas permiti- das, as diferentes posologias e as restrições de uso de um mesmo derivado de droga vegetal presente nos medicamentos fi toterápicos re- gistrados. Nesse sentido, foram padronizadas, por meio da adoção de bulas-padrão, as infor- mações disponíveis e comprovadas cientifi ca- mente sobre 18 plantas medicinais que dão origem a medicamentos fi toterápicos. Essas plantas são apresentadas no Quadro 5.1. Os fabricantes de medicamentos obtidos a partir dessas espécies vegetais devem adotar, em seus produtos, o texto da bula-padrão dis- ponibilizado no bulário eletrônico da Anvisa. Os textos padronizados podem ser modifi ca- dos apenas em dois casos: quando da republi- cação da norma, que pode ocorrer por inicia- tiva da Anvisa ou por solicitação de qualquer interessado, ou quando forem apresentados estudos clínicos específi cos para o produto, conforme determina a RDC no 47/2009,30 e que apontem desfechos relativos a informa- ções não previstas na bula-padrão. Os medicamentos fi toterápicos que ainda não tiverem suas bulas padronizadas devem seguir a RDC no 47/2009 em forma e con- teúdo. ROTULAGEM A regulamentação da rotulagem de fi toterá- picos segue o disposto na Resolução da Di- retoria Colegiada (RDC) no 71, de 22 de dezembro de 2009,31 a qual estabelece regras para a rotulagem de medicamentos. Essa nor- ma revogou, em parte, a Resolução da Di- retoria Colegiada (RDC) no 333, de 19 de novembro de 2003,32 que ainda está vigente quanto à regulamentação de nomes comer- ciais de medicamentos juntamente com o Quadro 5.1 Plantas medicinais para as quais foram padroni- zadas informações científicas na forma de bulas padronizadas Aesculus hippocastanum Allium sativum Calendula officinalis Cimicifuga racemosa Cynara scolymus Echinacea purpurea Ginkgo biloba Glycine max Hypericum perforatum Maytenus ilicifolia Passiflora incarnata Paullinia cupana Peumus boldus Piper methysticum Rhamnus purshiana Senna alexandrina Serenoa repens Valeriana officinalis 00-LIVRO_Vieira.indb 9100-LIVRO_Vieira.indb 91 26/03/2013 13:50:0926/03/2013 13:50:09 92 A regulação de medicamentos no Brasil disposto na Lei no 6.360, de 23 de setembro de 197633 e no Decreto no 79.094, de 5 de janeiro de 1977.34 Essa resolução não é espe- cífi ca para fi toterápicos, mas contempla itens que versam apenas sobre o assunto. Especifi - camente em relação aos nomes adotados para fi toterápicos, a RDC no 333/200332 explicita a possibilidade de adotar o nome popular ou o sinônimo utilizado na literatura técnica. Na falta destes, pode ser adotada uma parte da nomenclatura botânica associada ao nome da empresa. A norma também determina que, nas embalagens, após o nome comercial, deve constar a nomenclatura botânica da espécie vegetal que deu origem ao medicamento fi - toterápico.31-34 Deve-se observar também o nome esco- lhido para o medicamento fi toterápico, de modo a não induzir o consumidor a erro ao solicitar um nome semelhante a ou- tro existente no mercado, segundo a Lei no 6.360/197633 e a RDC no 333/2003.32 É ne- cessário que haja uma distinção em pelo me- nos três letras em relação ao nome de outro produto já registrado junto à Anvisa.32,33 Outro aspecto importante é a proibição de designações, nomes geográfi cos, símbolos, fi guras, desenhos e quaisquer indicações na rotulagem dos produtos que possibilitem in- terpretação falsa, erro ou confusão quanto à origem, à procedência, à natureza, à compo- sição e à qualidade ou que atribuam ao pro- duto fi nalidades e características diferentes das que realmente possua. Entre as novidades introduzidas com a RDC no 71/200931 estão a obrigatoriedade de apresentação do nome do medicamento em sistema Braille em suas embalagens se- cundárias, possibilitando mais acessibilidade e segurança no uso dos medicamentos por portadores de defi ciência visual. Outra mu- dança é a proibição da utilização exclusiva de relevo negativo ou positivo, sem cor ou com cor, que não mantenha nítido e perma- nente o contraste com a cor do suporte para a impressão das informações de número do lote, data de fabricação e data de validade.31 Além disso, os rótulos devem trazer ain- da alertas sobre cuidados de conservação após o preparo do medicamento ou tem- po de validade reduzido após a abertura da embalagem. A inclusão de mecanismos de identifi cação e segurança que possibilitem o rastreamento do produto desde a fabricação até o momento de dispensação também está prevista na norma. RESTRIÇÃO DE VENDA A restrição de venda de medicamentos fi - toterápicos é defi nida em duas resoluções: Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) no 138, de 29 de maio de 2003,35 republicada em 6 de janeiro de 2004, e IN no 5/2008,25 de 11 de dezembro de 2008. Para os medi- camentos que são registrados com base na Lista de medicamentos fi toterápicos de registro simplifi cado, a descrição do tipo de restrição de venda é apresentada na IN no 5/2008,25 ou em suas atualizações. Já para os medica- mentos fi toterápicos que não são registrados por meio dessa lista de registro simplifi ca- do, devem-se seguir as determinações da RDC no 138/2004,35 a qual dispõe sobre o enquadramento na categoria de venda de medicamentos, ou em suas atualizações. Caso seja solicitado o registro para um me- dicamento fi toterápico cuja espécie vegetal esteja presente na IN no 5/2008,25 mas com outra forma de comprovação de segurança e efi cácia, ou seja, que possuam indicações terapêuticas diferentes das previstas no re- gistro simplifi cado; o mesmo deve seguir o disposto na RDC no 138/2004,35 podendo fi car diferente da restrição determinada na IN no 5/2008.25 Os grupos e as indicações terapêuticas que estiverem descritos na RDC no 138/200435 têm sua classifi cação de venda como isentos de prescrição médica. Todos os medicamen- 00-LIVRO_Vieira.indb 9200-LIVRO_Vieira.indb 92 26/03/2013 13:50:0926/03/2013 13:50:09 Vieira, Rediguieri e Rediguieri (Orgs.) 93 tos cujos grupos terapêuticos e as indicações terapêuticas não estão descritos na RDC no 138/200435 são de venda sob prescrição mé- dica. As associações medicamentosas, ou duas ou mais apresentações em uma mesma emba- lagem para uso concomitante ou sequencial, cujo grupo terapêutico e indicação terapêuti- ca de pelo menos um de seus princípios ativos não estiverem especifi cados na norma são de venda sob prescrição médica, assim como os medicamentos novos.35 EXIGÊNCIAS PARA O PÓS-REGISTRO Renovação Conforme determina a Lei no 6.360/1976,33 todas as empresas detentoras de registro no último semestre do quinquênio de validade do registro devem solicitar a renovação do registro anteriormente concedido, já que, se- gundo essa norma, o registro sanitário é uma autorização de comercialização do produto pelo período defi nido de cinco anos. As determinações para renovação de registro de medicamentos fi toterápicos ainda cons- tam na RDC no 14/2010,1 sendo necessário, essencialmente, demonstrar que o produto mantém as características de segurança, efi - cácia e qualidade. Tendo como base a necessidade de mo- nitoração pós-comercialização dos medica- mentos, é na renovação de registro que o fa- bricante de medicamentos fi toterápicos deve comprovar a existência de um sistema de farmacovigilância na empresa, o qual é res- ponsável por identifi car falhas terapêuticas e efeitos colaterais indesejáveisrelacionados à utilização do medicamento. Para tanto, de- vem ser seguidas as exigências do Guia para boas práticas de inspeção em farmacovigilân- cia, conforme Instrução Normativa (IN) no 14, de 27 de outubro de 2009.36 Adicional- mente, conforme determina a legislação vi- gente, a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) no 4, de 10 de fevereiro de 2009,37 devem ser apresentados relatórios de farma- covigilância padronizados de acordo com o Periodic Safety Update Report (PSUR), modelo da International Conference on Hamonisation (ICH) adotado internacio- nalmente. A comercialização do medicamento fi toterápico deve ser comprovada no mo- mento da renovação do registro, pelo envio Anvisa de cópias de notas fi scais, em nú- mero máximo de três por forma farmacêu- tica. Caso a empresa detentora do registro tenha interesse em renovar o registro de apresentações comerciais do medicamen- to não comercializadas no último período de validade de registro, deve declarar esse fato indicando as apresentações para as quais tenha interesse em manter o registro, e comprovar que ao menos uma apresen- tação daquela forma farmacêutica tenha sido efetivamente comercializada. Para os medicamentos fi toterápicos registrados por laboratórios ofi ciais, que são laboratórios públicos produtores de medicamentos para atender às necessidades dos programas do SUS; para os medicamentos fi toterápicos que não foram produzidos e, consequente- mente, comercializados, no último período de registro, deve-se apresentar justifi cativa da não comercialização no momento da so- licitação de renovação de registro.1 Para os medicamentos fi toterápicos impor- tados, o dossiê de renovação de registro deve conter, além de toda a documentação ante- riormente mencionada, laudos de controle de qualidade físico-química, química, micro- biológica e biológica, de acordo com a forma farmacêutica, realizados pelo importador, no Brasil, de três lotes do medicamento importa- dos nos últimos três anos.1 00-LIVRO_Vieira.indb 9300-LIVRO_Vieira.indb 93 26/03/2013 13:50:0926/03/2013 13:50:09 94 A regulação de medicamentos no Brasil Pós-registro Qualquer modifi cação nas características de um medicamento fi toterápico registrado, como al- terações, inclusões, notifi cações e cancelamen- tos, deve ser aprovada pela Anvisa antes de sua implementação por parte do fabricante. Assim, de acordo com a determinação da RDC no 14/2010,1 as empresas detentoras de registro de medicamentos fi toterápicos devem seguir o Guia para realização de alte- rações, inclusões, notifi cações e cancelamentos pós-registro de fi toterápicos, conforme Resolu- ção Específi ca (RE) no 91, de 16 de março de 2004.38 Além de classifi car as modifi cações para os medicamentos fi toterápicos passíveis de execução, a RE no 91/200438 estabelece a do- cumentação e os ensaios a serem realizados em cada caso. Dessa forma, cada alteração, inclusão, notifi cação e cancelamento deve ser apresentada separadamente e com documen- tação pertinente. Como estabelecido pela RDC no 14/20101 e também previsto na Resolução Específi ca (RE) no 1, de 29 de julho de 2005,39 é nesse momento que as empresas detentoras de regis- tros devem apresentar, conforme cronograma apresentado no momento do registro, dados complementares aos estudos de estabilidade de longa duração do medicamento fi toterápico quando estes não forem enviados concluídos no momento de submissão do registro. Isso ocorre devido ao fato de as normas preverem a possibilidade do envio dos estudos de estabili- dade acelerado concluído e o de longa duração em andamento no momento da solicitação de registro do produto. Assim, ao medicamento é dado um prazo de validade provisório, que deve ser confi rmado mediante apresentação da conclusão do estudo de estabilidade de longa duração do produto. O não cumprimento do item acarreta instauração de processo admi- nistrativo para apuração de infração sanitária, conforme previsto no próprio texto do regu- lamento.1,39 REFERÊNCIAS 1. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC no 14, de 31 de março de 2010. Dispõe sobre o registro de medi- camentos fi toterápicos. Diário Ofi cial da União. 5 abr 2010;Seção 1:85-7. 2. Brasil. Serviço de Fiscalização de Medicina e Far- mácia. Portaria no 22, de 30 de outubro de 1967. Estabelece normas para o emprego de preparações fi toterápicas. Diário Ofi cial da União. 16 nov 1967;Seção 1:45-6. 3. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria no 6, de 31 de janeiro de 1995. Institui e normatiza o regulamento e produtos fi to- terápicos junto à Secretaria de Vigilância Sanitária. Diário Ofi cial da União. 1 fev 1995;Seção 1:1378-9. 4. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC no 17, de 24 de fevereiro de 2000. Dispõe sobre o registro de me- dicamentos fi toterápicos. Diário Ofi cial da União. 25 fev 2000;Seção 1:25-6. 5. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC no 48, de 16 de março de 2004. Dispõe sobre o registro de medi- camentos fi toterápicos. Diário Ofi cial da União. 18 mar 2004;Seção 1:39-41. 6. Netto EM, Shuqair NSMSAQ, Balbino EE, Carva- lho ACB. Comentários sobre o registro de fi toterá- picos. Revista Fitos. 2006;1(3):9-17. 7. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC no 17, de 16 de abril de 2010. Dispoe sobre as boas práticas de fabricação de medicamentos. Diário Ofi cial da União. 19 abr 2010;Seção 1:94-110. 8. Brandão MGL. Plantas medicinais e fi toterápicos: aspectos gerais e métodos de validação. Belo Hori- zonte: O Lutador; 2009. 9. Brasil. Ministério da Saúde. Portaria no 971, de 3 de maio de 2006. Aprova a política nacional de práticas integrativas e complementares (PNPIC) no Sistema Único de Saúde. Diário Ofi cial da União. 4 maio 2006;Seção 1:20-5. 10. Brasil. Decreto no 5.813, de 22 de junho de 2006. Aprova a política nacional de plantas medicinais e 00-LIVRO_Vieira.indb 9400-LIVRO_Vieira.indb 94 26/03/2013 13:50:1026/03/2013 13:50:10 Vieira, Rediguieri e Rediguieri (Orgs.) 95 fi toterápicos e dá outras providências. Diário Ofi - cial da União. 23 jun 2006;Seção 1:2-4. 11. Organización Mundial de la Salud. Informe sobre la salud en el mundo 2008: la atención primaria de salud, más necesaria que nunca. Geneva: OMS; 2008. 12. Organización Mundial de la Salud. Estrategia de la OMS sobre medicina tradicional 2002-2005. Ge- neva: OMS; 2002. 13. Oliveira RS, Colaço W, Coulaud-Cunha S, Casti- lho SR. Revisão sistemática em fi toterapia: padro- nização internacional de qualidade. Rev Bras Far- macogn. 2007;17(2):271-4. 14. World Health Organization. WHO guidelines for assessing quality of herbal medicines with referen- ce to contaminants and residues. Geneva: WHO; 2007. 15. David JPL, Nascimento JAP, David JM. Produtos fi toterápicos: uma perspectiva de negócio para a indústria, um campo pouco explorado pelos farma- cêuticos. Infarma. 2004;16(9-10):71-6. 16. Aragão CFS. Controle de qualidade de medicamen- tos: parte I - análise de fi toterápicos e sua validação [Internet]. Piracicaba: Esalq; 2006 [capturado em 11 out 2010]. Disponível em: http://www.esalq. usp.br/siesalq/pm/cqm.pdf. 17. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE n° 899, de 29 de maio de 2003. Determina a publicação do guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos anexo. Diário Ofi cial da União. 2 jun 2003;Seção 1:56-59. 18. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução n° 37, de 6 de julho de 2009. Trata da admissibilidade das farmacopéias estrangeiras. Diário Ofi cial da União. 8 jul 2009; Seção 1:40. 19. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Farmaco- péia brasileira [Internet]. Brasília: Agência Nacional de Vigilância Sanitária; 2011 [atualizadaem 5 ago 2011; capturado em 30 nov 2011]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/farmacopeiabrasileira/in- dex.htm. 20. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consulta Pública no 24, de 13 de maio de 2009. Fica aberto, a contar da data de publicação desta consulta pública, o prazo de 30 (trinta) dias, para que sejam apresentadas su- gestões aos textos das monografi as de plantas me- dicinais e derivados que foram objeto do projeto de revisão de monografi as da Farmacopéia Brasi- leira. Diário Ofi cial da União. 15 mai 2009;Seção 1:71. 21. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consulta Pública no 38, de 22 de junho de 2009. Fica aberto, a contar da data de publicação desta consulta pública, o prazo de 30 (trinta) dias, para que sejam apresentadas sugestões aos textos das monografi as de plantas medicinais e derivados que foram objeto do projeto de revisão de monografi as da Farmacopéia brasileira. Diário Ofi cial da União. 3 jun 2009;Seção 1:105. 22. Brasil. Ministério da Saúde. Conselho Nacional de Saúde. Resolução no 196, de 10 de outubro de 1996. Aprova as diretrizes e normas regulamenta- doras de pesquisas envolvendo seres humanos. Diá- rio Ofi cial da União. 16 out 1996;Seção 1:21082-5. 23. Brasil. Ministéro da Saúde. Conselho Nacional de Saúde. Resolução no 251, de 7 de agosto de 1997. Aprova normas de pesquisa envolvendo seres hu- manos para a área temática de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnós- ticos. Diário Ofi cial da União. 23 set 1997;Seção 1:21117-9. 24. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE no 90, de 16 de março de 2004. Determina a publicação do guia para e realização de estudos de toxicidade pré-clí- nica de fi toterápicos, em anexo. Diário Ofi cial da União. 18 mar 2004;Seção 1:34-5. 25. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Instrução Normativa no 5, de 11 de dezembro de 2008. Determina a publicação da Lista de medicamentos fi toterápicos de regis- tro simplifi cado. Diário Ofi cial da União. 12 dez 2008;Seção 1:56-8. 26. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Instrução Normativa no 5, de 31 de março de 2010. Fica estabelecida a lista de re- ferências bibliográfi cas para avaliação de segurança e efi cácia de medicamentos fi toterápicos, conforme anexo da presente instrução normativa. Diário Ofi - cial da União. 5 abr 2010;Seção 1:91. 27. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução no 39, de 5 de junho de 2008. Aprova o regulamento para a realização de pesquisa clínica e dá outras providências. Diário Ofi cial da União. 6 jun 2008; Seção 1:52-6. 28. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Conso- lidado de normas da COFID (Versão III). Brasília: ANVISA; 2010. 2010d. 29. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC no 47, de 8 de setembro de 2009. Estabelece regras para elabora- ção, harmonização, atualização, publicação e dispo- nibilização de bulas de medicamentos para pacien- 00-LIVRO_Vieira.indb 9500-LIVRO_Vieira.indb 95 26/03/2013 13:50:1026/03/2013 13:50:10 http://www.esalq/ http://usp.br/siesalq/pm/cqm.pdf http://www.anvisa.gov.br/farmacopeiabrasileira/in- 96 A regulação de medicamentos no Brasil tes e para profi ssionais de saúde. Diário Ofi cial da União. 9 set 2009;Seção 1:31-6. 30. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC n° 71, de 22 de dezembro de 2009. Estabelece regras para a rotu- lagem de medicamentos. Diário Ofi cial da União. 23 dez 2009;Seção 1:75-80. 31. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução - RDC no 333, de 19 de novembro de 2003. Dispõe sobre rotulagem de medicamentos e outras providências. Diário Ofi - cial da União. 21 nov 2003;Seção 1:94-107. 32. Brasil. Lei no 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilância sanitária a que fi cam sujei- tos os medicamentos, as drogas, os insumos farma- cêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos e dá outras providências. Diário Ofi cial da União. 24 set 1976;Seção 1:12647. 33. Brasil. Decreto no 79.094, de 5 de janeiro de 1977. Regulamenta a Lei no 6.360, de 23 de setembro de 1976, que submete a sistema de vigilância sanitária os medicamentos, insumos farmacêuticos, drogas, correlatos, cosméticos, produtos de higiene, sa- neamento e outros. Diário Ofi cial da União. 7 jan 1977;Seção 1(Supl):11. 34. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC no 138, de 29 de maio de 2003. Dispõe sobre o enquadramento na categoria de venda de medicamentos. Diário Ofi cial da União. 2 jun 2003;Seção 1:32. 35. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Instrução Normativa no 14, de 27 de outubro de 2009. Aprova os guias de farmacovigilância para a execução da RDC no 4, de 10.02.2009. Diário Ofi cial da União. 28 out 2009;Seção 1:45. 36. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC no 4, de 10 de fevereiro de 2009. Dispõe sobre as normas de farmacovigilância para os detentores de registro de medicamentos de uso humano. Diário Ofi cial da União. 11 fev 2009;Seção 1:42-3. 37. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE no 91, de 16 de março de 2004. Determina a publicação da guia para realização de alterações, inclusões, notifi cações e cancelamentos pós registro de fi toterápicos, anexo. Diário Ofi cial da União. 18 mar 2004;Seção 1:35-7. 38. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE no 1, de 29 de julho de 2005. Autoriza ad referendum, a publica- ção do guia para a realização de estudos de estabi- lidade, em anexo. Diário Ofi cial da União. 1 ago 2005;Seção 1:119. 00-LIVRO_Vieira.indb 9600-LIVRO_Vieira.indb 96 26/03/2013 13:50:1026/03/2013 13:50:10 Capítulo 5 Registro de medicamentos fitoterápicos Definição Arcabouço legislativo Controle da qualidade de medicamentos fitoterápicos Validação Comprovação de segurança e eficácia de medicamentos fitoterápicos Bulas Rotulagem Restrição de venda Exigências para o pós-registro Renovação Pós-registro Referências
Compartilhar