Introdução à farmacologia respiratória

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Introdução à farmacologia respiratória: 
Relevância clínica: 
 Via de administração; 
 Farmacocinética respiratória; 
 Tratamento local (asma, rinite, etc.); 
 Opção sistêmica (proximal/distal) – existem 
particularidades do sistema respiratório que permitem a 
absorção e a chegada de fármacos a corrente 
sanguínea; 
 Impacto de doenças / alterações (DPOC – obstrução de 
vias limita a chegada de fármacos); 
 Formulações / dispositivos específicos; 
 Treinamento e mau-uso. 
Barreiras na via respiratória: 
 Histologia heterogênea e impacto farmacocinético; 
 A composição dos “tubos” é muito variada, quando se 
pensa em frações mais inferiores e frações mais 
superiores; 
 Traqueia e brônquios são muito mais ricos em glândulas; 
 Bronquíolos, ductos alveolares e alvéolos ricos em 
musculatura lisa (passíveis de sofrerem 
broncoconstrição ou broncodilatação do que áreas 
superiores); 
 Em questão de camadas celulares há menor quantidade 
em frações inferiores, onde um fármaco encontraria 
menor barreira para atravessar. 
 
 
- Via de administração: 
 Dissolução e transporte celular (“absorção”); 
 Formas de ação rápida (aerossol, micronizado); 
 Área de superfície absortiva; 
 Rede endotelial vasta. 
Farmacocinética respiratória: 
 
 As partículas de fármacos podem ser depositadas em 3 
locais: 1) boca e garganta – é deglutido, chega ao TGI e 
uma parte pode ser absorvida (metabolismo de primeira 
passagem, com pouco efeito sistêmico); 2) vias superiores 
(condutores), com muita presença de muco onde o 
fármaco pode ficar aprisionado, porém uma parcela desse 
fármaco pode se dissolver no muco, podendo até sofrer 
metabolismo. Se ele ficar aprisionado vai ocorrer clearance 
mucociliar, onde o fármaco pode chegar novamente a 
traqueia e boca e ser absorvido; 3) vias inferiores (espaço 
alveolar), onde o fármaco pode ser absorvida e entra nas 
células epiteliais por transportadores, metabolismo e 
ligação tecidual, podendo levar a entrada na perfusão 
sistêmica. Se o fármaco entrar no espaço alveolar e em 
contato com o fluido alveolar e não se dissolver pode 
passar pelo clearance macrofágico; 
 O primeiro processo após a inalação é a deposição de 
partículas ou gotículas de medicamento. Uma fração da 
dose é depositada no dispositivo, enquanto a fração 
restante de partículas ou gotículas é entregue ao sistema 
respiratório. À medida que as partículas viajam pela 
Efeito sistêmico 
geometria das vias aéreas, ocorre deposição na região 
boca-garganta, nas vias aéreas condutoras e / ou no 
espaço alveolar. A fração total depositada no pulmão é 
tipicamente referida como “dose pulmonar”, enquanto os 
padrões de deposição pulmonar são frequentemente 
descritos como sendo centrais (vias aéreas maiores) ou 
periféricos (vias aéreas menores + espaço alveolar). Os 
padrões de dose pulmonar e de deposição pulmonar 
dependem do tamanho aerodinâmico das partículas, fluxo 
inalatório, características do dispositivo e fatores 
relacionados à doença, mas geralmente são independentes 
das características físico-químicas da própria droga. 
Partículas ou gotículas que não atingem o pulmão e se 
depositam na região da boca-garganta são 
subsequentemente engolidas, enquanto as partículas que 
chegam ao pulmão, mas não conseguem se depositar, são 
exaladas. 
Partículas - onde é melhor depositar? 
 
 
 O tamanho da partícula é um critério decisivo para 
saber onde vai ser a deposição do fármaco; 
 De acordo com o fármaco a deposição pode ser melhor 
em um local específico (não é uma regra); 
 Boca e garganta não é desejado depositar; 
 De acordo com o gráfico, partículas menores de 5 
micrômetros prioriza-se a deposição no alvéolos; 
 Quanto menor a partícula, maior é o alcance dela nas 
vias inferiores; 
 Há deposição muito baixa nos alvéolos de partículas 
menores de 1 micrometro, onde elas tendem a serem 
exaladas. 
Farmacocinética respiratória: 
1. Deposição de partículas: 
 Depende da forma farmacêutica e fármaco; 
 O aumento da concentração do fármaco no alvéolo 
depende dos fatores a seguir; 
 Quanto menor o tamanho de partículas (aerodinâmica), 
maior é a chegada no alvéolo; 
 Quanto maior o fluxo de inalação (capacidade 
respiratória), maior é a chegada no alvéolo; 
 Quanto menor a velocidade de inalação, maior é a 
chegada no alvéolo; 
 Quando se usa um dispositivo inalatório o ideal é que se 
tenha uma velocidade constante de inalação. Caso a 
pessoa faça a inalação de uma só vez, a velocidade de 
chegada das partículas pode ser tão grande que ela 
automaticamente se impacta na parede da traqueia e 
fica retira nela. Quando se faz uma inalação lenta, com 
fluxo constante, ocorre dispersão mais adequada das 
partículas na via respiratória; 
 
 Carga de partícula (polaridade) – fator que depende do 
fármaco. Toda a camada da via respiratória tem carga 
negativa, em especial pela presença de proteínas. 
Fármacos com carga positiva têm maior chance de 
interagir com o muco e o líquido alveolar e isso pode 
facilitar a deposição em locais que tem mais muco ou 
líquido alveolar. Já fármacos com carga negativa tendem 
a ser repelidos e podem ser empurrados para porções 
mais distais da via respiratória. 
2. Dissolução do fármaco (muco, surfactante): 
 Depende da forma farmacêutica e fármaco; 
 Local de deposição (muco espesso e polar) – a dissolução 
no muco é muito mais difícil que surfactante e líquido 
alveolar, por ser mais espesso e polar; 
 Desintegração e tamanho de partículas; 
 Solubilidade do fármaco (carga, peso molecular) – 
lipossolúvel ou hidrossolúvel; 
 Forma farmacêutica (sólido/líquido). 
3. Clearance do fármaco (mucociliar ou macrofágico): 
 Depende da forma farmacêutica e fármaco; 
 Biodisponibilidade local; 
 Mesmo depois da dissolução ser retirado da via 
respiratória; 
 Um fármaco que seja usado em partículas maiores vai 
ser mais passível de sofrer clearance, já que fica mais 
tempo disponível para depuração; 
 
 Se a partícula for depositada nas vias superiores. Elas 
tem presença de cílios e camada significativa de muco 
(positiva), onde há necessidade de atravessar múltiplas 
células. Fluxo constante de batimento ciliar e movimento 
do muco, onde uma porção do fármaco se dissolve e é 
absorvida; a outra porção que não é absorvida sofre 
clearance; 
 Em vias mais inferiores há presença de camada de 
surfactante mais delgada, assim como o epitélio alveolar, 
fazendo com que a partícula que chegue seja absorvida 
mais rápida. Mesmo que não exista muco pode ocorrer 
clearance macrofágico (lento – depende de transporte 
de macrófagos e fagocitose); 
 M. tuberculosis – alguns fármacos podem ser usados 
por via respiratória esperando que os macrófagos 
fagocitem o fármaco para ação no local que a 
micobactéria fique. 
4. Absorção pelo tecido pulmonar: 
 Atravessar a barreira epitelial; 
 Depende do fármaco; 
 Atravessar por difusão ou por mecanismos de 
transporte; 
 Alvéolos = difusão passiva; 
 Epitélios superiores = transportadores moleculares; 
 Superfície absorvita; 
 Vascularização – quanto maior a vascularização, maior é 
a passagem, onde o gradiente de concentração sempre 
é mantido. 
 
5. “Retenção” pulmonar e metabolismo: 
 Depende do fármaco; 
 Interação com alvos e componentes celulares; 
 Retenção lisossomal (aprisionamento) – fármacos básicos 
tendem a ficar aprisionados em lisossomos; 
 Farmacodinâmica (interação do fármacos com os alvos 
celulares) – fármacos que tem interação maior com o 
seu alvo vão ter maior propensão a ficar retidos na via 
respiratória, caso o alvo esteja na via respiratória; 
 Fluxo sanguíneo relevante, onde locais que tem maior 
fluxo tende a ter maior clearance absortivo - retirada do 
fármaco da via respiratória para a via sanguínea 
(depuração da via respiratória para a via sistêmica); 
 Gases tóxicos usadosem guerras tendem a ser agentes 
parassimpatomiméticos (inibição da acetilcolinesterase), 
mas como chegam pela via respiratória e tendem a se 
ligar de forma irreversível a a AChE eles acabam tendo 
uma retenção pulmonar (se ligam a alvos no pulmão e ali 
ficam). Isso impacta na duração de efeito e na retenção 
respiratória; 
 Metabolismo (muito significativa no pulmão) – atividade 
enzimática intrínseca (5-20x menor que a hepática); 
 Enzimas da CYP450 – substâncias que são 
administradas por via oral podem ter metabolismo pelo 
pulmão (álcool); fármacos podem ser administrados pela 
via respiratória e passar por metabolização já no pulmão 
(corticoesteroides, fluranos, etc.). 
Metabolismo pulmonar: 
 Vantagem ou desvantagem? – Quando se pensa em uso 
sistêmico é ruim, já que limita a chegada do fármaco a 
via sistêmica. Porém, quando se pensa para uso local, 
vantajoso, já que limita que o fármaco chegue na via 
sistêmica. 
 Bombas de efluxo – reduzem a quantidade que o 
fármaco vai ser absorvido, não alcançando o sangue 
(glicoproteínas P); 
 Efeito de “primeira passagem pulmonar” – serve de 
barreira para ação de um fármaco somente no local; 
 Menor impacto sistêmico (seletividade respiratória). 
 
 
Alvos sistêmicos por via inalatória: 
 Condições proximais – próximas a via respiratória 
(hipertensão pulmonar); 
 Condições distais (enxaqueca, próstata, GH, TH); 
 Substâncias ativas por v.o. (enzimas, pH); 
 Maior superfície absortiva (100 m2); 
 Maior biodisponibilidade (1° passagem hepática) – não 
tem primeira passagem hepática e se tiver pulmonar é 
de 5 a 20x menor que a hepática (degrada menos o 
fármaco e garantir uma biodisponibilidade maior); 
 Limitantes: presença de muco, macrófagos e bombas de 
efluxo; 
 Difícil obter altas concentrações plasmáticas (150 mg vs 
gramas). 
 Alterações patológicas: 
 Modificação na farmacocinética respiratória; 
 Alterações histológicas (tabagismo, câncer) – alteração 
no tipo, quantidade de células; 
 Hipersecreção (intoxicação colinérgica, asma, fibrose 
cística); 
 Obstrução brônquica (DPOC, bronquite, fibrose); 
 Edema (hipertensão pulmonar, ICC). 
Formas farmacêuticas: 
Via inalatória: 
 Mucosa nasal até alvéolos (variável); 
 Ação local em doenças respiratórias (baixas doses); 
 Partículas líquidas (“névoa”) ou sólidas (aerossol); 
 Superfície de absorção ampla (efeito sistêmico). 
 
Dispositivos inalatórios: 
A) Aerossóis (Pressurized Metered-Dose Inhaler): 
 Suspensão pulverizada (sólidos/líquidos) – suspensão em 
um meio gasoso; 
 Bom alcance alveolar (30-60% da dose); 
 Dose pré-estabelecida e baixa contaminação (o fármaco 
fica restrito no frasco do aparelho e não entra em 
contato direto com a porção que vai à boca); 
 Não requer capacidade respiratória grande (pacientes 
que tem amplitude respiratória pequena conseguem 
utilizar); 
 Atrovent e berotec; 
 Suspensão em propelente (irritação) – pode gerar 
irritação, principalmente em uso crônico; 
 Exige coordenação mão/pulmão (50-80% perda) – 
precisa ser treinado o momento certo em apertar a 
bombinha e respirar, onde primeiro aperta e logo depois 
faz a inspiração. 
 
 Câmaras expansoras (“espaçadores); 
 Seleção de partículas (alcance alveolar); 
 Otimiza a sincronia mão/pulmão; 
 
B. Nebulizadores: 
 Suspensão líquida convertida em névoa; 
 Liberação constante (homogênea?); 
 Dissolução facilitada (umidade); 
 Menor irritação mucosa (fármaco chega em meio 
nebuloso); 
 Nebulização com solução fisiológica para umidificar a via 
respiratória, aliviar rinite alérgica durante tempo seco; 
 Uso pediátrico (< 3 anos); 
 Atrovent; 
 Limpeza, manutenção e custo; 
 Alcance depende do tempo e inspiração – depende do 
tempo, onde nos momentos iniciais há maior deposito na 
via superior, onde só após que essa via seja umidificada 
ocorre a deposição em vias inferiores e a intensidade da 
inspiração; 
 Erro de dose (diluição, tempo); 
 Exposição de pele e olhos (acompanhante). 
C. Inaladores de pó seco (Dry Powder Inhaler): 
 Pó micronizado (1-3 micrômetros) – disco roxo (multidose 
onde tem uma fita contendo várias doses dos fármacos, 
onde conforme aperta o dispositivo a fita anda); 
 Fácil de usar (a partir de 5 anos); 
 Contato prolongado com mucosa (efeito local?); 
 Estabilidade da fórmula (sem conservante) – um 
fármaco em pó é estável por muito mais tempo do que 
um em uma forma líquida (reduz irritações); 
 Depende de inspiração vigorosa (30-60 L/min); 
 Não pode ser lavado (individual). 
 
 
 
 
 
 
 
Problemas comuns no uso de dispositivos: 
 
 
Em resumo: 
 
 
 
 
 
 
 
Principais fármacos utilizados por via inalatória: