Fármacos gastrintestinais

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Lucas Gustavo Novaes Gonçalves 
Fármacos gastrintestinais 
 Antagonistas de receptor H2 
 
- Fisiologia para entender a ação do fármaco 
A secreção gástrica pelas células parietais 
da mucosa gástrica é estimulada pela ACh, 
histamina e gastrina. As ligações da ACh, histamina 
ou gastrina com seus receptores estimulam a 
bomba de prótons H+/K+ ATPase a secretar íons 
hidrogênio em troca de K+ para o lúmen do 
estômago. Em contraste, a ligação de 
prostaglandina E2 e somatostatina aos seus 
receptores diminui a produção de ácido gástrico. 
 
- Os fármacos são: 
 
Eles inibem de modo a secreção gástrica 
ácida noturna, a estimulada por alimento e a basal 
após uma única dose. A cimetidina é o protótipo 
dos antagonistas do receptor H2. Todavia sua 
utilidade é limitada pelos seus efeitos adversos e 
interações medicamentosas. 
 
- Ações 
Os antagonistas do receptor H2 da 
histamina atuam seletivamente nos receptores H2 
do estômago, dos vasos sanguíneos e de outros 
locais, mas não têm efeito nos receptores H1. Eles 
são antagonistas competitivos da histamina e são 
completamente reversíveis. 
Ainda que os antagonistas do receptor H2 
bloqueiem as ações da histamina em todos os 
receptores H2, o seu uso clínico principal é inibir a 
secreção ácida gástrica, sendo particularmente 
eficazes contra a secreção ácida noturna. 
Bloqueando competitivamente a ligação da 
histamina aos receptores H2, esses fármacos 
reduzem as concentrações intracelulares de AMPc 
e, assim, a secreção do ácido gástrico. 
 
- Usos terapêuticos. 
O uso desses fármacos diminuiu com o 
advento dos IBPs. 
Úlceras pépticas: Os quatro fármacos são 
igualmente eficazes em promover a cicatrização 
das úlceras gástricas e duodenais. Contudo, é 
comum haver recorrência depois da interrupção 
do tratamento com antagonistas H2. Os pacientes 
com úlceras induzidas por AINES devem ser 
tratados com IBP, pois esses fármacos curam e 
previnem úlceras futuras melhor do que os 
antagonistas H2. 
Úlceras de estresse agudo: Os anti-histamínicos H2 
são administrados normalmente por infusão IV 
para prevenir e lidar com úlceras de estresse 
agudo associadas com pacientes de alto risco nas 
unidades de tratamento intensivo. Entretanto, 
como pode ocorrer tolerância com estes fármacos, 
o uso dos IBP também vem avançando nesta 
indicação. 
Doença do refluxo gastresofágico: Doses baixas de 
antagonistas H2, parecem eficazes na prevenção e 
no tratamento da queimação (refluxo 
gastresofágico) somente em cerca de 50% dos 
pacientes. Os antagonistas de receptor H2 atuam 
bloqueando a secreção, por isso eles podem 
demorar até 45 minutos para aliviar os sintomas. 
Os antiácidos neutralizam de forma mais rápida e 
eficiente o ácido secretado presente no estômago, 
mas sua ação é só temporária. Por todas estas 
razões, atualmente, os IBP são preferidos no 
tratamento deste distúrbio. 
 
- Farmacocinética 
Cimetidina 
A cimetidina e os outros antagonistas H2 
são administrados por via oral e distribuídos 
amplamente pelo organismo (incluindo o leite e a 
placenta) e são excretados principalmente na 
urina. A cimetidina normalmente tem breve meia-
vida sérica, que aumenta na insuficiência renal. 
Aproximadamente 30% da dose de cimetidina é 
lentamente inativada pelo sistema oxigenase de 
função mista microssomal hepático e pode 
interferir na biotransformação de inúmeros outros 
fármacos. Os 70% restantes são excretados 
inalterados na urina. A dosagem de todos esses 
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fármacos deve ser diminuída em pacientes com 
insuficiência hepática ou renal. 
A cimetidina inibe o CIP450 e pode 
diminuir a biotransformação e potencializar a ação 
de vários fármacos (p. ex., varfarina, diazepam, 
fenitoína, quinidina, carbamazepina, teofilina e 
imipramina), algumas vezes resultando em graves 
efeitos adversos. 
 
Ranitidina 
Comparado com a cimetidina, a ranitidina 
tem ação mais longa e é entre 5 e 1 O vezes mais 
potente. A ranitidina tem efeitos adversos mínimos 
e não produz os efeitos antiandrogênicos ou 
estimulante de prolactina da cimetidina. Diferente 
da cimetidina, a ranitidina inibe o sistema 
oxigenase de função mista no fígado e, assim, não 
afeta a concentração de outros fármacos. 
 Famotidina 
A famotidina é similar à ranitidina na sua 
ação farmacológica, mas é entre 20 e 50 vezes mais 
potente do que a cimetidina e 3 a 20 vezes mais 
potente do que a ranitidina. 
Nizatidina 
A nizatidina é similar à ranitidina na sua 
ação farmacológica e potência. Em contraste com 
a cimetidina, ranitidina e famotidina, que são 
biotransformadas no fígado, a nizatidina é 
eliminada principalmente pelos rins. Como ocorre 
pouca biotransformação de primeira passagem 
com a nizatidina, sua biodisponibilidade é próxima 
dos 100% 
 
- Efeitos adversos 
Os efeitos adversos da cimetidina, em 
geral, são leves e associados com redução da 
produção de ácido gástrico, sua principal atividade 
farmacológica. 
Os efeitos adversos só ocorrem em um 
pequeno número de pacientes e, em geral, não é 
necessário suspender o fármaco. Os efeitos 
adversos mais comuns são cefaleia, tonturas, 
diarreia e dor muscular. Efeitos no SNC (confusão 
e alucinações) ocorrem mais em pacientes idosos 
ou após administração IV. A cimetidina também 
tem efeitos endócrinos, pois atua como um 
antiandrogênio não esteroidal. Os efeitos incluem 
ginecomastia e galactorreia (liberação ou ejeção 
contínua de leite). 
Fármacos como o cetoconazol, que 
dependem de um meio ácido para absorção 
gástrica, podem não ser absorvidos 
adequadamente se ingeridos com um desses 
antagonistas de receptor H2. 
 
 Antiácidos 
 
Os antiácidos são bases fracas que reagem 
com o ácido gástrico formando água e um sal, para 
diminuir a acidez gástrica. Como a pepsina é inativa 
em pH acima de 4, os antiácidos também reduzem 
a atividade da pepsina. 
 
- Os fármacos são: 
 
 
 - Química dos antiácidos 
Os antiácidos variam amplamente em 
composição química, capacidade de neutralizar o 
ácido, conteúdo de sódio, palatabilidade e preço. 
A capacidade neutralizadora de ácido de 
um antiácido depende da sua capacidade de 
neutralizar o ácido clorídrico gástrico e de se o 
estômago está repleto ou vazio (o alimento retarda 
o esvaziamento do estômago, permitindo mais 
tempo para o antiácido reagir). 
Os antiácidos comumente usados são sais 
de alumínio e magnésio, como hidróxido de 
alumínio ou hidróxido de magnésio isolados ou em 
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associação. O carbonato de cálcio reage com o 
ácido clorídrico para formar C02 e CaCl2 e é uma 
preparação comumente usada. 
A absorção sistêmica do bicarbonato de 
sódio pode provocar alcalose metabólica 
temporária, por isso esse antiácido não é 
recomendado para uso por longo período. 
 
- Usos terapêuticos 
Os antiácidos contendo alumínio e 
magnésio são usados para o alívio sintomático da 
úlcera péptica e da azia, eles também podem 
promover a cicatrização de úlceras duodenais. 
Contudo, eles são usados como última escolha 
contra úlceras gástricas agudas porque a evidência 
de eficácia é menos convincente. 
 
- Efeitos adversos 
O hidróxido de alumínio tende a causar 
constipação, ao passo que o hidróxido de 
magnésio tende a produzir diarreia. 
Medicamentos que associam esses fármacos 
ajudam na normalização da função intestinal, ou 
seja, se um causa diarreia e o outro constipação, 
um anula a ação adversa do outro. 
A ligação de fosfato aos antiácidos que 
contêm alumínio pode causar hipofosfatemia. 
Além do potencial de causar alcalose 
sistêmica, o bicarbonato de sódio libera C02, 
provocando eructação e flatulência. A absorção 
dos cátions dos antiácidos (Mg2 +, Al3 +, Ca2 +), em 
geral, não é problema em pacientes com função 
renal normal. Entretanto, podem ocorrer efeitos 
adversos em pacientes com comprometimentorenal, causado pelo acúmulo de magnésio, cálcio, 
sódio e outros eletrólitos. O conteúdo de sódio nos 
antiácidos pode ser uma consideração importante 
em pacientes com hipertensão ou insuficiência 
cardíaca congestiva. 
 
 IBPs: inibidores da bomba de 
prótons H+/K+ATPase 
 
O omeprazol é o primeiro de uma classe de 
fármacos que se liga ao sistema enzimático 
H+/K+ATPase (bomba de prótons) das células 
parietais e suprime a secreção de íons hidrogênio 
no lúmen gástrico. A bomba de prótons ligada à 
membrana é a etapa final da secreção de ácido 
gástrico. 
 
- O fármacos são: 
 
Omeprazol e lansoprazol estão disponíveis em 
medicamentos de venda livre para o tratamento de 
curta duração da azia. 
 
- Ação 
 Esses fármacos são pró-fármacos com um 
revestimento entérico ácido resistente para 
protegê-los da degradação prematura pelo ácido 
gástrico. O revestimento é removido no meio 
alcalino do duodeno, e o pró-fármaco, uma base 
fraca, é absorvido e transportado aos canalículos 
da célula parietal. Ali ele é convertido na forma 
ativa, que reage com o resíduo cisteína da 
H+/K+ATPase, formando então uma ligação 
covalente e estável. São necessárias cerca de 18 
horas para que a enzima seja ressintetizada. 
Em doses-padrão, todos os IBPs inibem as 
duas secreções gástricas, a basal e a estimulada 
em mais de 90%. 
Obs.: existe um produto oral contendo omeprazol 
associado com bicarbonato de sódio para absorção 
mais rápida disponível para ser prescrito. 
 
- Uso terapêutico 
 A superioridade dos IBPs sobre os 
antagonistas H2 na supressão da produção de 
ácido e na cicatrização das úlceras pépticas os 
tornaram os fármacos preferidos no: 
a. Tratamento e prevenção de úlceras de estresse; 
b. Tratamento de esofagites erosivas e úlcera 
duodenal ativa; 
c. Tratamento de longa duração de condições 
hiperssecretoras patológicas (p. ex., a síndrome de 
Zollinger-Ellison, em que o tumor produtor de 
gastrina causa a hipersecreção de ácido clorídrico); 
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Os IBPs estão aprovados também para o 
tratamento da azia e levam vantagem sobre os 
antagonistas H2. 
Estudos clínicos mostraram que os IBPs 
diminuem o risco de sangramento da úlcera 
causado pelo ácido acetilsalicílico e outros AINES. 
Finalmente, eles também são usados com 
sucesso com antibacterianos, para erradicar H. 
pylori. 
Para obter o efeito máximo, os IBPs devem 
ser ingeridos 30 minutos antes do desjejum ou da 
principal (maior) refeição do dia. Se for necessário 
também um antagonista de receptor H2, ele deve 
ser ingerido bem depois do IBP para obter o melhor 
efeito, porque os antagonistas H2 reduzem a 
atividade da bomba de prótons e os IBPs precisam 
da bomba ativa para serem eficazes. Pacientes com 
azia, nos quais o IBP uma vez ao dia só é 
parcialmente eficaz, podem melhorar o controle 
dos sintomas adotando regime de duas doses 
diárias ou manter o IBP pela manhã e 
acrescentando o antagonista H2 à tarde. 
 
- Farmacocinética 
 Todos esses fármacos são eficazes por via 
oral. (Nota: alguns também estão disponíveis em 
forma injetável IV.) Os metabólitos desses 
fármacos são excretados na urina e nas fezes. 
 
- Efeitos adversos 
 Os IBPs, em geral, são bem tolerados, mas 
há preocupações com relação à segurança de longo 
prazo devido ao aumento do risco de fraturas da 
bacia, punho e coluna vertebral. O risco maior está 
associado aos pacientes que tomam o IBPs por um 
ano ou mais. 
Os IBPs, particularmente o omeprazol, 
diminuem a eficácia do clopidogrel devido à 
inibição da CIP2C19. É questionável se existe uma 
relação causa-e-efeito entre estes dois fármacos. 
Entretanto, o FDA recomenda contra o uso 
simultâneo destes dois fármacos devido a um 
possível aumento do risco de eventos 
cardiovasculares. 
O omeprazol inibe a biotransformação de 
varfarina, fenitoína, diazepam e ciclosporina por 
meio da inibição competitiva das enzimas CIP450. 
O tratamento prolongado com fármacos 
que suprimem o ácido gástrico, como os IBPs e os 
antagonistas H2, pode diminuir a disponibilidade 
de cianocobalamina (vitamina B1 2), pois o ácido 
é necessário para a sua absorção em um complexo 
com o fator intrínseco. 
Outro problema com a elevação 
prolongada do pH gástrico é o potencial de 
absorção incompleta dos produtos com carbonato 
de cálcio. Uma opção eficaz é o uso de citrato de 
cálcio como fonte de cálcio para os pacientes que 
usam medicação supressiva do ácido prolongada, 
pois a absorção dos sais citrato não é afetada pelo 
pH gástrico. 
 Há registro do aumento de incidência de 
diarreia e colite por Clostridium difficile em 
comunidades de pacientes recebendo IBPs. Os 
pacientes devem ser aconselhados a interromper o 
tratamento com IBP se apresentarem diarreia por 
diversos dias e a contatar seu médico para 
acompanhamento.