APOPTOSE E NECROSE

Prévia do material em texto

APOPTOSE E NECROSE 
 
1) O que é apoptose? Cite duas situações onde ocorre esse tipo de morte. 
 2) O que é necrose? Cite dois estímulos que podem desencadeá-la. 
 3) Quais são as principais alterações celulares que ocorrem na necrose? 
 4) Quais são as principais alterações celulares que ocorrem na apoptose? 
5) Quais são as duas vias do processo de apoptose? 
6) O que são caspases? 
 7) O que é a família da Bcl-2 e qual é o seu papel? 
8) As vias da apoptose podem servir como alvo terapêutico? exemplifique. 
 
• Homeostase de um organismo multicelular: proliferação, diferenciação, morte 
celular. 
• Hipertrofia do miocárdio, com espessamento da parede ventricular (lado esquerdo) e 
necrose causada por um infarto agudo do miocárdio (lado direito). 
• Isquemia: redução do fluxo sanguíneo. Causa morte do tecido celular. 
• Hipertrofia: crescimento do tamanho. 
• Se a célula não se adaptar, tem uma lesão celular que é irreversível (o dano induzido 
excede a capacidade de adaptação da célula, resultando em alterações bioquímicas e 
celulares que culminam na morte celular (depende do tipo, intensidade e duração)). 
• Causas de lesão celular: Hipóxia, agentes físicos, agentes químicos, agentes 
infecciosos, reações imunológicas, desequilíbrios nutricionais. 
• Na apoptose tem cascatas bioquímicas, não tem quebra de membrana. 
• Mecanismos gerais: dano na mitocôndria (produção de ATP) pode ter ou não a 
diminuição do ATP, acontecendo uma serie de comprometimentos celulares. Dano a 
membrana plasmática, temos perda de componentes celulares, e na membrana 
lisossomal, acontece a digestão enzimática dos componentes celulares. Dano do DNA 
tem a ativação das proteínas proapoptóticas, podendo ter morte celular. 
• Mitocôndria danificada, não tem fosforilação oxidativo, para a produção de ATP 
prejudicando a bomba de cálcio e a bomba de sódio, vai deixar de ser funcional. 
• Muito sódio na célula, ela fica mais concentrada gerando a osmose (entrada de h2o 
na célula). 
• Diminuição de produção de ATP tem uma lesão irreversível, causando necrose e 
rompimento da membrana, que libera a creatina quinase. 
 
O papel da mitocôndria na morte celular: 
• Redução de fatores nutricionais no DNA, ↑ proteínas pró-apototicas, ↓ proteínas 
antiapoptóticas, liberação de proteínas mitocondriais, APOPTOSE. 
• Redução do fornecimento de O2 tóxicos radiação, dano ou disfunção mitocondrial, ↓ 
geração de ATP, ↑ produção de ERO, múltiplas anormalidades celulares, NECROSE. 
 
NECROSE 
 
➢ É sempre uma morte patológica, porque tem uma ação inflamatória. 
➢ As 2 causas mais comuns são: hipóxia (↓oxigênio) e isquemia (↓ fluxo 
sanguíneo). 
➢ Principais características: 
- Danos nas membranas celulares; 
- Aumento do cálcio citosólico; 
- Depleção de ATP; 
- Digestão enzimática dos conteúdos intracelulares que causa uma reação 
inflamatória. 
 
 
Distrofia muscular de Duchenne: 
• Mutação no gene da distrofina, situado no cromossomo X; 
• Doença progressiva e incapacitante; 
• O sarcolema é instável devido à falta da distrofina e das proteínas a ela associadas. Com o 
uso normal do músculo, acredita-se que o sarcolema sofra pequenas rupturas → aumento 
da entrada de cálcio na fibra muscular → liberação de proteases→ necrose → substituição 
por fibrose e tecido adiposo. 
 
APOPTOSE 
➢ Forma de morte celular programada envolvida na remoção de células indesejadas, 
geneticamente danificadas ou senescentes, sendo fundamental para a manutenção da 
homeostase dos tecidos; 
➢ Trata-se de um processo conservado durante a evolução e altamente controlado, cuja 
desregulação interrompe o delicado balanço entre proliferação celular e morte, 
levando ao desenvolvimento de patologias; 
➢ CAUSAS DA APOPTOSE: 
 Fisiológicas: 
 - Durante a embriogênese; 
 - Involução de tecidos dependentes de hormônio; 
 - Homeostase; 
 - Eliminação de linfócitos T auto-reativos; 
Patológicas: 
 - Danos ao DNA; 
 - Erros no dobramento de proteínas; 
 - Infecções virais e tumores (ativação de linfócitos T citotóxicos). 
➢ PRINCIPAIS ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS: 
- Membrana permanece intacta; 
- Condensação da cromatina e fragmentação do DNA; 
- Formação de corpos apoptóticos → fagocitose → não envolve inflamação. 
➢ VIAS DE INDUÇÃO APOPTOSE: 
- Cascata de eventos moleculares que são dependentes de ATP; 
- Duas vias: intrínseca e extrínseca; 
- Processo mediado principalmente pelas caspases. 
 
 
 
 
 CASPASES 
• São uma família de proteases; 
• Possuem uma cisteína no sitio ativo (“c”) e clivam os seus substratos após 
resíduos de ácido aspártico (“aspase”). 
• Iniciadoras: 
Via intrínseca: caspase 9; 
Via extrínseca: caspases 8 e/ou 10; 
→ As caspases iniciadoras ativam as caspases executoras. 
• Executoras: 
3 (principalmente) e 7 
→ Degradam as laminas nucleares e proteínas do citoesqueleto. 
 
FAMÍLIA BCL-2 
• Regulam a permeabilidade da membrana mitocondrial externa; 
• São classificadas de acordo com a função e a presença de um ou mais domínios 
de homologia a proteína BCL-2 (domínios BH). 
 
 
• O balanço entre as moléculas pró e antiapoptóticas regula a permeabilização 
da membrana mitocondrial. 
• Na via intrínseca da apoptose: ativação de proteínas próapoptóticas→ 
formação do poro por Bax/Bak → liberação do citocromo C e outras proteínas 
pró-apoptóticas. 
 
VIA INTRÍNSECA 
• Estímulo estressores são detectados pelas proteínas sensoras da família Bcl-2 (pró-
apoptóticas); 
• Bax e Bak se oligomerizam (agregam) e formam o poro mitocondrial; 
↑ Pró-apoptóticas 
↓ Antiapoptóticas 
• Danos ao DNA: ativação de p53 (proteína guardiã do genoma) = aumenta a transcrição 
dos membros pró-apoptóticos. 
 
VIA EXTRÍNSECA 
• É iniciada pela interação do ligante de morte com seu receptor; 
• Os receptores de morte (membros da família do TNF – fator de necrose tumoral) 
apresentam um domínio citoplasmático de morte; 
• Principais ligantes: Fas e TNF; 
• Ligação do ligante → trimerização do receptor → ligação com proteínas adaptadoras 
→ ativação da caspase 8. 
 
SINALIZAÇÃO PARA A FAGOCITOSE 
• O fosfolipídeo fosfatidilserina instalado na face interna da célula. 
 
FALHAS NO PROCESSO DE CONTROLE DA APOPTOSE 
- Sindactilia; 
- Lúpus eritematoso; 
- Câncer; 
- Doenças neurodegenerativas.